Sindroame ovariene

Dr. Mãdãlina MuşatCatedra de EndocrinologieUMF ”Carol Davila” Bucureşti

Diferentierea sexuala normala

Identitatea sexului este rezultanta urmatoarelor determinante:– Sexul genetic (cromozomul Y contine genele esentiale

dezvoltarii testiculului)

– Sexul gonadal – Sexualizarea organelor genitale interne– Sexualizarea organelor genitale externe– Sexualizarea pubertara– Sexualizarea neuro-comportamentala– Rolul socialului ca raspuns la aceste manifestari de

dezvoltare a sexului

Sexualizarea pubertara

Adrenarha : secretia de androgeni adrenali precede

cu aprox. 2 ani saltul de crestere pubertar

Scaderea “reprimarii” gonadostatului

Cresterea activitatii generatorului de pulsuri

hipotalamic si amplificarea gradata a interactiunilor

GnRH - gonadotropi si gonadotropi - steroizi

ovarieni = “gonadarha”

Steroizii gonadali: dezvoltarea sexuala secundara,

saltul de crestere pubertar, fertilitatea

Modificarile pubertare la fete

Primul semn vizibil (70%) = mugurele mamar telarha

Aparitia pilozitatii pubiene = pubarha (primul semn la 30% din fete)

Saltul de crestere pubertar

Menarha = prima menstruatie

Unul dintre primele evenimente pubertare la fete = cresterea ovarelor (ecografic)

Anomaliile pubertatiiAnomaliile pubertatii

PUBERTATEA PRECOCEAparitia caracterelor sexuale secundare inainte de 8 ani (fete) sau 9 ani (baieti)

Pubertate precoce adevarata (dependenta de GnRH)

Cauze:• idiopatica 90% la fete; 50% la baieti• neurogena: tumori ale SNC, infectii, hidrocefalie, neurofibromatoza• organica: hipotiroidismul primar• expunere timpurie la steroizi sexuali: HAC dupa trat cu GC sau postrezectie

a unei tumori secretante de steroizi sexuali

Tratament: 1. Superagonisti de GnRH: nafarelin, buserelin, leuprolid depot: 7.5 mg I.m./luna2. Medroxiprogesteron acetat3. Ciproteron acetat

Pseudopubertate precoce (indep. de GnRH) izosexualaCauze: • surse extrahipofizare de gonadotropi (tumori secr. de hCG la baieti)• Secretie gonadala de steroizi sexuali: Tumori ale celulelor granuloase;

Chisturi foliculare (Sdr. Mc Cune Albright)Tumori ale cel. Leydig Testotoxicoza

• Patologie adrenala: HAC def. 21α hidroxilaza, 11ß hidroxilaza, 3ßHSD adenom/ carcinom SR feminizant/virilizant

sdr. CushingTratament: inhibitori de steroidogeneza/aromataza

PUBERTATEA PRECOCE

Pseudopubertate precoce (indep. de GnRH) heterosexuala Cauze : la fete: forme virilizante HAC

tumori secr de androgeni/ adm exogena de androgeni

la baieti: tumori secr. de estrogeniadm. exogena de estrogeni

PUBERTATEA TARDIVA

Absenta caracterelor sexuale secundare la baieti la 14 ani la fete la 13 ani; sau absenta menarhei la 16 ani

Cauze: • Anomalii cromozomiale: sdr. Turner/ Klinefelter• Dobandite: castrare chirurgicala, traumatica sau chimica

Infectii • Hipogonadism hipogonadotrop idiopatic• Hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie (sdr. Kallman)• Panhipopituitarism• Intarzierea constitutionala a cresterii si pubertatii• Sdr. Rezistentei la androgeni• Absenta congenitala a uterului • Anorexie/ malnutritie/ Efort fizic intens

Clasificarea clinica a amenoreei primare

Statura mica, fara dezvoltare pubertara

Statura normala, fara sau cu dezvoltare

pubertara minima

Statura normala si dezvoltare pubertara

Virilizare +/- anomalii genitale

Statura mica, fara dezvoltare pubertara

Disgenezii gonadale- Sindrom Turner (45,XO)*

- Mozaicisme (46,XX/45,XO)

- Anomalii ale cromozomului X

- Disgenezia gonadala pura

Hipopituitarism: disfunctie hipotalamo-hipofizara- Idiopatica

- Chirurgie

- Iradiere

- Tumori

- Traumatisme

Sindromul Turner

45,XO

Varsta: 14 ani

I = 134cm

Infantilism sexual

Amenoree primara

Stigmate somatice

Statura normala, fara sau cu dezvoltare pubertara minima

Hipogoandism hipogonadotrop

- sd. Kallmann : HH + anosmie

- Leziuni organice (tumori)

- Pubertate intarziata idiopatica

Malnutritie, Boli sistemice, Exercitiu

fizic intens

Hipogonadism hipogonadotrop

Varsta: 18 ani

I = 173 cm

Vs osoasa = 13 ani

Adrenarha la 13 ani

E2= nd

Statura normala si dezvoltare pubertara

Cu pilozitate axilopubiana: agenezia

mulleriana (sdr.Rokitanski)

Fara pilozitate axilopubiana: testiculul

feminizant

Sindromul rezistentei la androgeni

Virilizare +/- anomalii genitale

Forme partiale de testicul feminizant

Defecte ale biosintezei testosteronului sau

ale conversiei testosteronului in

dihidrotestosteron

Hiperplazie adrenala congenitala netratata

Anovulatia/Amenoree

Anamneza si examen fizic

Dezvoltare asincrona Caractere sexuale Caractere sexuale (sani>pilozitate pubiana) secundare imature secundare mature

Rezistenta la androgeni FSH, PRL Obstructie tract genital inferior

sau agenezie mulleriana

FSH ↑ FSH normal sau ↓ PRL ↑ TSH, T4

Cariotip Testarea functiei hipofizare Rx selar TSH normal TSH

↑

Normal Anormal Normale Anormale RMN sau TC

Disgenezie 45X sau 46XY Intarziere Hipoty

gonadala 46XX constitutionalaInsufic. ovariana Deficit izolat Gn

prematura Malnutritie Hipopituitarism

Boli cronice Tumori SNC

HIRSUTISMUL

Cauzele excesului de androgeni la femeia de varsta

reproductiva Ovariene:

- Sindromul ovarelor polichistice- Hipertecoza (varianta severa de SOP)- Tumori ovariene

Adrenale:- Hiperplazie adrenala nonclasica- Sindromul Cushing- Tumori adrenale- Rezistenta la glucocorticoizi

Conditii specifice de sarcina:- Luteom de sarcina- Deficit de aromataza la fat

Altele:- Hiperprolactinemia- Medicatii (danazol, testosteron, agenti anabolizanti)- Hirsutism idiopatic ( T seric normal la o femeie cu cicluri ovulatorii)

Evolutia criteriilor diagnostice ale SOP

Criteriu bligatoriu pt dg.Criteriu neobligatoriu pt dg.

Forme clinice de prezentare a SOP

Goldzieher JW,Fertil Steril, 1963

Tratamentul SOP• Obiective:

1. Prevenirea hiperplaziei endometriale prin asigurarea unor menstre ciclice, regulate

2. Tratamentul hiperandrogenismului3. Tratamentul insulinorezistentei4. Inducerea ovulatiei

Mijloace: 1. Contraceptive orale estro-progestative cu progestative non-androgenice2. Antiandrogeni: Cyproteron acetat/drospirenona

SpironolactonaFlutamidFinasterid

3. Tratament cosmetic4. Amelioratori de insulinorezistenta: Metformin, glitazone5. Inductori de ovulatie: Clomifen Citrat, gonadotropine

Contraindicatiile terapiei contraceptive estro-progestative

Absolute• < 6 saptamani postpartum daca alapteaza • fumatoare > 35 ani (≥ 15 tigari pe zi) • HTA (sistolic ≥ 160mm Hg or diastolic ≥ 100mm Hg) • Trombembolism venos prezent sau in antecedente • Boala cardiaca ichemica acuta• Istoric de AVC • Boala cardiaca valvulara complicata• Sdr. Migrenos cu simptome neurologice de focar • Cancer de san (current) • Diabet zaharat complicat cu neuropatie/nefropatie/retinopatie • Ciroza hepatica severa• Tumora hepatica (adenom sau hepatom)

Relative • fumatoare > 35 ani (< 15 tigari pe zi)

• HTA controlata terapeutic • HTA (sistolica 140–159mm Hg, diastolic 90–99mm Hg) • Sdr. Migrenos aparut dupa varsta de 35 • Afectiune biliara simptomatica • Ciroza hepatica usoara • Istoric de colestaza dupa contraceptive orale• Utilizarea de medicamente care interfera cu metabolismul contraceptivelor orale EP

TERAPII IN SOP

Infertilitate Hirsut./alopecie Amenoree/HE ObezitateStil de viata

Chirurgia obezitatii

Metformin

Thiazolidindione

Chirurgia ovariana

Analogi GnRH

Contraceptive orale

Dexametazona

Progesteron

Statine

Letrozole

Clomifen

Gonadotropine

IUD

Chirurgie uterina

Eflornithine HCl crema

Spironolactona

AR Antagonists (Flutamide)

5-alpha reductase inhibitor

Epilare laser/mecanica

Infertilitatea

Definitia infertilitatii

Infertilitatea se defineste ca fiind imposibilitatea de a procrea dupa 1 an de viata sexuala normala, fara utilizarea de contraceptie.

Se bazeaza pe studiul a 5574 femei din Anglia si SUA care au procreat intre 1946 si 1956. 50 % au procreat in primele 3

luni, 72% in 6 luni si 85% in 12 luni.

Cauze de infertilitate

Infertilitatea de cuplu:

– Disfunctie ovulatorie 15%

– Patologie tubara si pelvica 35%

– Probleme masculine 35%

– Infertilitate inexplicabila 10%

– Probleme neobisnuite 5%

Cauze de infertilitate

Infertilitatea feminina:

– Disfunctie ovulatorie 40%

– Patologie tubara si pelvica 40%

– Infertilitate inexplicabila 10%

– Probleme neobisnuite 10%

Evaluarea cuplului infertil

Factorul masculin – spermogramaFunctia ovulatorie – biopsie de endometru

sau dozarea Progesteron plasmaticFactorul cervical – Testul postcoital Factorul uterin – histerosalpingografie si/sau

histeroscopie; ultrasonografie pelvisFactorul tubar – histerosalpingografie si

laparoscopieEndometrioza sau alta patologie pelvica –

laparoscopie

Cauzele anovulatiei

Anovulatia hipotalamica

Hiperprolactinemia

Hiperandrogenismul

Insuficienta ovariana prematura

Boli cronice (insuficienta renala, hepatica

cronica, SIDA)

Anovulatia de origine hipotalamicaAnovulatia hipotalamica functionala:

- Stress (psihogen, fizic)- Diete- Exercitii fizice excesive- Boli cronice ( hepatice, renale, SIDA)

Conditii medicale psihiatrice:- Anorexia nervoza- Medicatii: antagonistii dopaminei (haloperidol), opiacee, antiHTA (metildopa)

Hipotiroidism

Patologii definite anatomic sau genetic ale unitatii hipotalamico-hipofizare:

-Tumori hipofizare/ hipotalamice- Sd. de izolare hipofizara- Apoplexia pituitara- Boli infiltrative- Empty sella sindrom- Deficitul izolat de gonadotropi- Traumatisme/ iradieri/ infectii craniene

Menopauza

Calitatea vietii femeii

Poate fi negativ influentata de:

– Simptomele vasomotorii (valurile de

caldura, transpiratiile nocturne)

– Uscaciunea vaginala, dispareunia

– Tulburarile de dispozitie

– Osteoporoza cu risc de fractura

SIMPTOME ALE MENOPAUZEI

Sangerari uterine anormale in premenopauzaSimptome vasomotorii (bufeuri)Uscaciune vaginala, iritatie, atrofieIncontinenta urinaraInsomniiDisfunctie sexuala: scaderea libidou, Dispareunia Depresie, anxietate, labilitate emotionalaFatigabilitateCefaleeMialgiiArtralgiiCrestere in greutateHipomneziePiele uscataSubtierea parului scalpuluiHirsutism

Caile de administrare ale hormonilor estrogeni in cadrul TH

Administrare:– Orala– Transdermica– Intranazala

Cu diferente majore in biodisponibilitate, cai de metabolizare, doze, avantaje si dezavantaje.

Administrarea estrogenilor se doreste a fi cat mai fiziologica (nivelele plasmatice comparabile cu cele din faza foliculara a CM: 40-100pg/ml)

Nivelul prag al estradiolului pentru efecte benefice este de 50-60 pg/ml

Recomandari privind TH in practica (1)

NAMS Consensus Position Statement, sept. 2003

• Indicatia primara a TE/TEP raman simptomele moderate si severe de menopauza

• Cand singura indicatie sunt simptomele vaginale se recomanda administrarea locala a TE

• Indicatia primara a progestagenelor este protectia endometrului

• Nu se recomanda utilizarea TH pentru preventia primara /secundara a bolii coronariene/ ischemice cerebrovasculare

• Riscul de cancer de san creste cu utilizarea TE si mai ales TEP mai mult de 5 ani

Recomandari privind TH in practica (2)

NAMS Consensus Position Statement, sept. 2003

• Eficacitatea antifractura a TEP este dovedita, dar TH nu se recomanda doar pentru preventia osteoporozei de postmenopauza

• Datele din HERS, WHI trebuiesc extrapolate atent pacientelor sub 50 ani, la care se initiaza terapia

• Durata TH trebuie limitata

• Utilizarea unor doze scazute de estrogeni si estro-progestative

• Evaluare riguroasa a raportului beneficii/riscuri individualizat

Recomandari

Momentul initierii terapiei hormonale:

In perimenopauza si precoce in postmenopauza, pentru ameliorarea simptomelor, in asa numita “fereastra de oportunitate”, cand

- Estrogenii sunt cardioprotectivi , iar endoteliul arterial este inca intact

- HT este benefica si pentru unele

domenii cognitive

MacLennan AH et al, Menopause, vol.13, no.1, 2006

NAMS 2008 Position Statement

Sindromul premenstrual

Sindromul premenstrual: definitie, prevalenta

Sindromul premenstrual include o constelatie de simptome fizice si emotionale, blande sau moderate, care de regula nu interfera statusul normal al pacientei

Doar 5% nu au nici un fel de simptomatologie premenstruala;

50% prezinta simptome blande, iar 30% moderate; 5% prezinta simptome premenstruale severe, care

le “intrerup” viata doua saptamani – PMDD = premenstrual dysphoric disorder

4%PMSsever

25%PMS

75% au simptomepremenstruale

Toate femeile cu CM

Prevalenta PMS si PMDD

Patogenie

Interactiunea modificarilor ciclice ale steroizilor ovarieni cu neurotransmitatorii centrali ( serotonina, β endorfine, GABA ) ;

Steroizii ovarieni: experimentele cu agonisti de GnRH (“ovarectomie medicala”) ce “sterg” simptomele sindromului premenstrual;

• Desi femeile cu sindrom premenstrual au concentratii normale serice ale hormonilor ovarieni, au un raspuns anormal la modificari hormonale normale

Sindromul premenstrualCriterii de diagnostic

Un buchet de semne şi simptome necaracteristice, sincronizate cu ciclul menstrual.

Tulburarile sunt ciclice, repetabile, in faza luteala tardiva

Dispar relativ repede dupa incetarea menstrei

Existenta unei perioade fara simptome în faza foliculara de mijloc

Suferinte emotionale si fizice – cu impact asupra activitatii zilnice

• A.C.O.G.

Conn’s Current Therapy2004, pag. 1110

Tulburarea disforica premenstruala

Tulburarea disforica premenstruala ( Premenstrual Dysphoric Disorder = PDD), reprezinta o forma severa care afecteaza 3-8% din femeile de varsta reproductiva;

PDD este caracterizata de oscilatii marcate ale dispozitiei, depresie, iritabilitate, anxietate, care pot fi insotite de simptome fizice;

Criteriile specifice de diagnostic ale PDD sunt cuprinse in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM IV)

Dickerson LM si aut, AmFam Physician 2003 apr 15;67(8):1743-52.

Criteriile DSM IV de diagnostic in PDD (1)

Prezenta a >5 din urmatoarele simptome in perioada luteala a CM, cu remisiune in primele zile ale fazei foliculare si absenta lor in saptamana urmatoare menstrei; includerea >1 din primele 4:

1. Depresie marcata, lipsa sperantei sau ganduri self-depreciative;

2. Anxietate sau tensiune marcate;

3. Labilitate afectiva marcata (stari de tristete profunda, sensibilitate extrema la refuzuri, etc)

4. Furie sau iritabilitate marcate, conflicte interpersonale exagerate;

Grady-Weliky T.A.,NEJM 348:5, Jan. 2003

Criteriile DSM IV de diagnostic in PDD (2)

5. Scaderea interesului pentru activitatile uzuale (servici, scoala, prieteni, pasiuni);

6. Senzatia subiectiva de dificultati in concentrare;

7. Letargie, fatigabilitate sau lipsa energiei;

8. Modificari marcate ale apetitului, bulimie sau dorinta impetoasa pentru anumite alimente;

9. Hipersomnie sau insomnie;10. Senzatia subiectiva de a fi coplesit sau de a

pierde controlul;11. Alte simptome fizice: turgescenta sanilor, cefalee,

dureri musculare sau articulare, senzatia de crestere in greutate;

Grady-Weliky T.A.,NEJM 348:5, Jan. 2003

Tratament

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei(Fluoxetina, 20 mg/zi, 6 luni)

Contraceptivele orale- Metoda simpla de inhibare a ovulatiei

- Studiile au rezultate contradictorii: unele arata efect benefic, altele lipsa efectului pe dispozitie, dar cu scaderea activitatii sexuale

Exercitiul fizic si tehnicile de relaxare- Desi nu exista studii clinice controlate, sunt evidente

sugestive pentru beneficiul lor in PMDD

Singerari uterine disfunctionale

• Definitie sangerari anormale ca aparitie, durata sau cantitate avand drept cauza disfunctia axului Ht-Hpf-Ovarian.

• C.m. frecvent: postpubertar sau in premenopauza

• Evaluare: hemoleucograma, teste de coagulare, biopsie endometriala (obligatorie peste 35 ani), masurarea endometrului prin ecografie endovaginala, histeroscopie

• Dg. diferential : Boli ale tractului genital (CANCERE!) Boli sistemice (discrazii sangvine)

• Tratament: COC:35 mcg EE2 1 cp la 6 ore pana la oprirea sangerarii, apoi se scade doza cu 1 cp pe zi si se mentine terapia COC 6-12 luni

- progestativ (la femeile peste 35 ani): medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi sau didrogesteron 10-20 mg/zi 10-14 zile /luna (Z12/Z16-Z25 a ciclului)

- chiuretaj hemostatic in cazuri severe- histerectomie in cazuri severe