PATOLOGIA ONCOGENETICA

7/23/2019 PATOLOGIA ONCOGENETICA

http://slidepdf.com/reader/full/patologia-oncogenetica 1/25

PATOLOGIA ONCOGENETICA

Defnitie boala canceroasa

• Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism a unei

populatii celulare cu origine monoclonala care este in expansiunecontinua prin crestere autointretinuta.

• Celulele maligne nu se mai supun controlului mecanismelor fziologice de

reglare a prolierarii celulare.

• In acest contet poate apare cu mare pro!a!ilitate o subpopulatie capabila

de a migra si de a se adapta la alte micromedii straine generand

tumori secundare (metastaze).

Modalitati prin care pot rezulta celule canceroase

• cresterea activitatii de prolierare a unuia sau mai multor tipuri celulare"

• reducerea potentialului de dieretiere al anumitor celule;

• impiedicarea apoptozei #moartea celulara programata$"

• dotarea cu potential invaziv si de colonizare a unor teritorii rezer%ate altor

celule"

• anularea cerintelor pentru actorii de crestere si a raspunsului la actorii

inhibitori ai diviziunii produsi de celule.

Caracteristicile celulei canceroase

• cresterea necontrolata"

• proprietatea de imortalitate #celulele maligne se multiplica nedefnit in

culturile celulare iar celulele normale pierd capacitatea de di%iziune si dupa

aproimati% &' de generatii mor$"

• reactivitatea redusa la mecanismele de eed!ac( #ce controleaza cresterea

normala in %i%o si in culturi$"

• cresterea in gramezi dezordonate #in mod normal celulele ce se di%id cresc

in strat monocelular$"

• pierderea proprietatii de inhibitie de contact#in%azie de %ecinatate$"

• respiratia anaeroba.

Evolutia multistadiala a cancerelor



• nitierea tumorigenezei incepe cu actiunea agentului carcinogen asupra

materialului genetic) care produce o leziune ce poate f reparata sau nu"

• mortalizarea celulelor tumorale. *iecare celula din organism are un

numar limitat de replicari#limita +a,-ic($ datorita scurtarii capetelor

cromozomiale#telomere$ la fecare replicare. In '/ din cancere telomerazaeste acti%ata si ea reace telomerele"

• Modifcari epigenetice;

• !ngiogeneza;

• "ezistenta la mecanismele de moarte celulara programata de o!icei

prin mutatii ale genei p&0.

• La om telomerele poseda moti%ul repetiti% TTAGGG1AATCCC care se repeta de

o mie de ori si permite replicarea normala a capetelor cromozomilor

• Catena !ogata in G este orientata in sensul &2302 catre etremitatea

cromozomului si depaseste cu 45 la 4& nucleotide etremitatea catenei

!ogata in C. 6atorita eistentei acestui dezec7ili!ru catena !ogata in G

ormeaza o coada scurta) monocatenara) la cele doua etremitati ale

cromozomului.

• Aceasta dispozitie persista de la o generatie celulara la alta datorita unei

enzime speciale) telomeraza) care poate adauga noi unitati repetiti%e

• Telomeraza#Elisa!et7 Blac(!urn$ este o transcriptaza in%ersa care

asam!leaza ragmente de A6N olosind o catena A8N matrita. Este o enzima

oarte neo!isnuita deoarece ragmentul de A8N care ser%este drept model

#matrita$ ace parte din structura.

Modifcari epigenetice



• !nomalii ale metilarii !D#

• $ipometilarea globala a !D# 3 in retrotranspozoni) regiuni sarace in

dinucleotide CpG) introni si segmente cromozomiale sarace in gene.

• Acti%eaza 8T 9 insta!ilitate genomica

• Acti%eaza gene ale cresterii celulare#MAPSIN 9 c. gastric" S100 9 c. colon"

MAGE 9 ::$

• Pierderea amprentarii#LOI$3epresia !ialelica a genei IG* 5 in t. ;ilms si

cancerele de colon"

• $ipermetilarea !D#(insule CpG$ 9 produce represia transcriptiei 3

inacti%area genelor supresoare tumorale#G<T$ in 8B) P4=) APC.

!ngiogeneza tumorala

• Calea %E&'%E&'"#%ascular endot7elial gro>t7 actor1receptor$

• Anticorpi monoclonali impotri%a ?GE*1?EG*8

• Calea #otchD*

• Notc7#4)5)0)@$3 receptori de supraata celulari care interactioneza cu liganzi

transmem!ranari de pe supraata celulelor endoteliale 9 proteoliza urmata de

incluziunea unui domeniu intracelular notc7 in nucleu3 interactioneaza cu *T

si induce transcriptia unor gene tinta.

C!#CE"+ , -!! &E#E/C!0

• <tudiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial datorita aptului ca

acesta se situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si mor!iditate"

• 6atele o!tinute din cercetari eectuate asupra etiologiei cancerului sugereaza

ca in &'3'/ din totalul cancerelor umane sunt implicati factorii de mediu 9

si din acestia '/ ii reprezinta actorii c7imici) restul find datorat actorilor

fzici si !iologici"

• :odifcarile produse de acesti actori la nivel genomic si transmiterea

ereditara sustin ipoteza naturii genetice a cancerului

• La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a cancerului "

• Ea considera ca numeroase modifcari genetice acumulate la ni%elul unor

gene critice eistente in genomul tuturor celulelor normale conduc la

alterarea sistemelor de control si reglare ale di%iziunii celulare"



• Consecinta este prolierarea necontrolalata a unor celule comparati% cu

celulele normale din care pro%in"

• Aceasta alterare este transmisibila ereditar.

Conditii genetice precursoare ale cancerului

• 1unt reprezentate de

• anomalii cromozomiale sau genetice)

• aeciuni transmise ereditar cu risc de cancerizare)

• di%erse distrofi i aeciuni !enigne#adenoame) polipi$

• Transmiterea de oncogene care pot determina apariia unor stDri clinice i

!iologice precursoare sau a unor cancere transmiterea directD a genei B8CA

5 la !Dr!ai produce ginecomastie unilateralD cu ectazie canalicularD urmatD

de malignizare.

• Anomalii cromozomiale trisomia 23) sindromul 4lineelter# sindrom F$)

sindromul de dele5ie al cromozomului 36. Trisomia 54 se asociazD cu un

risc mai mare de apariie a leucemiei acute i a tumorilor solide# 4'35' $ .

<indromul de deleie a cromozomului 40 se asociazD cu risc mare de

retino!lastom !ilateral.

• 1indroamele polipozice colice ereditare(/urcot) &ardner$ se asociazD

cu un risc oarte mare de malignizare.

• 1dr. 7eutz8eghers# predispune la cancer de colon) mamar a%nd camar(eri enotipici pete 7iperpigmenate punctiorme Hn regiunea perioralD)

mucoasa !ucalD) etremitDi$

• 9eroderma pigmentosum # aeciune ereditarD rarD cu transmitere

recesi%D caracterizatD prin deect de reparare a A6N3ului$ determinD cancere

cutanate multiple Hn copilDrie la persoanele epuse la radiaia ?. Iniial la

natere !Dicue) mici um-Dturi) eritematoase) apoi 7iper sau

7ipopigmentate. La 03@ ani apar tumori !enigne cutanate care se transormD

Hn epitelioame) melanoame) cancere ale pleoapei) corneei asociat cu retard

psi7ic) epilepsie.

• !nemia 'anconi# transmitere ereditarD) a%nd ca mar(eri enotipici

anemie) microcealie) HnDlime micD) rinic7i Hn potcoa%D) pigmentare cutanatD)

anomalii oculare$ predispune la leucemii acute mieloide) cancere

epidermoide ale Jonciunilor cutaneo3mucoase) cancer de fcat.



• 1indrom de ataxie ,teleangectazie(transmitere ereditarD) constD Hn

ataie cere!eloasD progresi%D) teleangectazii oculare i cutanate) defcit

imunitar$ predispune la apariia de limoame.

• #eurofbromatoza "ec:linghausen# transmitere dominant autosomalD$ 9

neurof!roame) pete pigmentare caenii) molluscum3 e%olueazD rec%ent spresarcoame i predispun la apariia de glioame cere!rale.

• Cancerele ereditare multiple sindromul i'raumeni # deect al p&0$ se

asociazD cu un risc crescut de cancere mamar) de colon) cere!ral) sarcoame)

leucemie. -oala Coden poate determina pe lngD 7amartoame cutanate)

cancer mamar# 0'3&'/$) tiroidian.

• -oal< in=amatorie intestinal<(rectocolita ulcero7emoragicD$) !oala Cro7n

prezintD risc crescut pentru neoplasmul de colon.

• &astrita cronic< atrofc< are risc de malignizare

&enele implicate in carcinogeneza

• <unt de numarul sutelor"

• Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot contine gene specifce

care produc cancer au rezultat din studiile mecanismelor moleculare %irale

care produc tumori la animale"

• La sarsitul anilor K' studiul capacitatii transormante a %irusului care

produce sarcomul a%iar #?<8$ de catre Pe,ton 8ous a dus la edifcarea

conceptului de oncogena si intelegerea mecanismului procesului malign"

• Astel unele retro%irusuri #si %irusuri acut transormante$ poarta in genomul

lor impreuna cu genele proprii si o gena care poate transorma celulele

normale ale gazdei in celule canceroase. Ea a ost numita oncogena virala

(v-onc).

• Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza sunt

3 oncogenele

3 genele supresoare ale cresterii

tumorale#antioncogene$"

3 genele de sta!ilitate#antimutationale$

4.Oncogenele

• <unt %ariante mutante ale unor gene normale implicate in crestere si

dierentiere3protooncogenele.



• Aceste prototoncogene se acti%eaza prin mutatii dominante cu castig de

unctie care modifca comportamentul de multiplicare al celulei.

• Oncogenele pot f oncogene %irale#%3onc$ si oncogene celulare#c3onc$.

3a. ncogenele virale

• Oncogenele %irale sunt ragmente de A6N %iral capa!ile in anumite conditii

sa induca transormarea tumorala

• Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii %irusurilor tumorale

specifce

• ?irusurile tumorale sunt de doua tipuri

• Cu genom !D# #e. papilloma si adenovirusurile$

• Cu genom !"# #retrovirusuri$.

%irusuri !D# tumorale

• %irusuri s!D##genom de (!$

• 3%s. papilloma3epidermodisplazie %eruciorma si asociat cancer de col

uterin#tulpinile 7ig7 ris( 4=)4) 04) @&$

• %irusuri complexe(genom de 4''35''(!$

• EB?#+uman 7erpes %irus @$ asociat cu limom Bur(itt) limom +odg(in

• ?irusul +?@'3mezotelioame

• +? tip 3sarcom Maposi

• $-% virus este vs. !D# dar are comportament asemanator cu vs.

!"# in ceea ce pri%este modul de replicare. A6N este transcris in A8N atat

pentru a!ricarea proteinelor %irale cat si pentru replicare genomica. A8N3ul

genomic este transcris apoi in A6N genomic reverstranscriptie.

• +epatita ?+B este o pro!lema de sanatate maJora datorita corelatiei stranse

intre prezenta de +BsAg la purtatorii cronici si a +CC. In Tai>an studii au

aratat ca purtatorii de Ag+Bs au un risc de a dez%olta $CC de 23> ori maimare decat nepurtatorii.

• &4/ din decesele la puratorii de antigen sunt produse de ciroza 7epatica si

+CC comparati% cu decesul prin aceeasi cauza la populatia generala care

este de 5/.

"etrovirusuri



• 8<?3tumori a%iare

• +TL?343leucemia adultilor cu limocite T"

• +TL?353leucemia cu celule paroase"

• +TL?30) actual +I?3<I6A"

• ?+C 9 cancer 7epatic

nectarea si transormarea unei celule prin retrovirus

Etape?

• 4. Legarea la un receptor de supraata specifc"

• 5. Preluarea prin endocitoza sau prin uziune directa cu mem!rana

plasmatica"

• 0. Catena sens de A8N este copiata de catre re%ers transcriptaza in catena

antisens de A6N. Aici polimeraza actioneaza ca o A6N polimeraza A8N3

dependenta.

•

6eoarece re%ers transcriptaza este o A6N polimeraza) ea are ne%oie de unprimer.

• Acesta este un A8Nt care este incorporat in particula %irala de la celula gazda

anterioara"

• @. !"# este inlocuit si degradat de o "#!za virala. 8e%ers3

transcriptaza actioneaza ca o A6N3polimeraza A6N dependenta si copiaza



noul A6N intr3o molecula dublu catenara. !ceasta orma de !D# a

retrovirusului este cunoscuta sub denumirea de provirus"

• &. A6N du!lu catenar este circularizat si integrat in A6N3ul celulei gazda)

olosind o integraza. Acest A6N %a f copiat de fecare data cand A6N3ul

celular este copiat) iar pro%irusul se comporta ca o gena celulara normala"

• =. A8N genomic din catena sens este copiat din A6N integrat de catre A8N

polimeraza II a celulei gazda) care copiaza in mod o!isnuit o gena in A8Nm.

!"# genomic este apoi prelucrat la extremitati.

1tructura unui retrovirus

• Genomul unui retro%irus contine 0 gene -gag #codifca miezul %iral "-pol

#codifca re%ers transcriptaza %irala$"-env #codifca proteinele capsulei %irale

si oncogena %irala %3onc$.

• La fecare etremitate sunt situate sec%entele repetiti%e#T8$"

• T8 nu codifca proteine"

• La capatul & se gaseste regiunea & iar langa capatul 0 regiunea 0.

• PB< este primer !inding site"

• t8NA se ataseaza in acest punct atunci cand re%ers transcriptaza initiaza

copierea A8N.

• LT8 contin promotori sau stimulatori ai transcriptiei.

1tructura "1%

• gag) codifca proteina capsidei

• pol ) codifca revers transcriptaza

• env ) codifca proteina de invelis#an%elopa$



• v-src) codifca o tirozin:inaza) o enzima ce ataseaza grupari osat la

reziduurile /ir ale dieritelor proteine din celulele gazda si pot de%eni

oncogenice.

3b. 7rotooncogenele

• <unt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii@

prolierarii si dierentierii celulare normale prin produsii pe care iicodifca"

• Ele sunt sec%ente de A6N ce codifca proteine localizate in dierite

compartimente celulare si care se eprima in dierite stadii ale ciclului

celular"

• Au introni) ceea ce oncogenele retro%irale nu au"

• Au inalt grad de conservare structurala) apt ce e%identiaza rolul lor

important in %iata celulei"

• Au ereditate mendeliana"

• <unt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom"

• #u au secvente /") ata de %3onc) care sunt intotdeauna inconJurate de

sec%ente LT8"

3c. ncogenele celulare

• ncogenele celulare sunt derivate din genele normale celulare ,

protooncogenele;

• Accidental) in urma unor modifcari care le aecteaza structural sau

unctional) ele se pot transorma in oncogene) determinand o prolierare

celulara intensa si transormarea maligna a celulei purtatoare"

• Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina.



ncogenele celulareclasifcare

6upa unctia indeplinita si localizarea celulara oncogenele celulare se clasifca in &

clase

3. 'actori de crestere: sis#%3sis este o oncogena a %irusului sarcomului simian$)

care are o structura asemanatoare cu actorul de crestere trom!ocitara tip#P6G*B$"

2."eceptori ai actorilor de crestere tirozin(inazici3 protein(inaze cu sau ara

unctie de receptor er! B4) Mit"

6. 7roteine & membranare +3ras) M3ras) N3ras"

*. 1erinAtreonin :inaze citoplasmaticec3mos) c3ra "

B. 'actori de transcriere c3er!.

Clase de oncoproteine3. 'actori de crestere? sis@ hst@ int 3@ int 2

Codifca proteine ce sunt descarcate in spatiul etracelular. Oncogenele

contri!uie la malignizare prin acti%area permanenta si eagerata a receptorilor

mem!ranari care amorseaza prolierarea sau dieretierea"

2. 7rotein:inaze cu sau ara unctie de receptor?

0'/ din oncogenele descrise pina in prezent codifca proteine cu acti%itate

(inazica) in marea lor maJoritate receptori ai actorilor de crestere. :oleculele

acestor oncoproteine sunt capa!ile sa declanseze) in a!senta ligazilor specifci)osorilarea reziduurilor tirozinice care urnizeaza permanent si necontrolat semnale

intracelulare care promo%eaza prolierarea nelimitata.

Exemple ?

• erb B1 9 specifca domeniul (inazic al receptorului pentru actorul de

crestere epidermal #EG*8$

• Kit 9 receptorul actorului de crestere al macroagelor #:G*8$

6. 7roteine & membranare

• *amilia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, -ras) codifca proteine

mici cu greutate moleculara de 54 M3daltoni cu proprietatea de a lega si

7idroliza GTP"

*. 1erinAtreonin :inaze citoplasmatice

• Genele c-mos produc reglarea desasurarii meiozei normale"



• Genele c-raf stimuleaza mitogeneza"

B. 'actori de transcriere

• <unt cunoscuti peste 5' de actori de transcriere care sunt alcatuiti din 5

domenii untionale ce produc legarea la A6N si acti%area trascriptiei.

Eemplu c-erb ! codifca proteina Erb ! care este receptor al 7ormonilor

tiroidieni.

• *amilia de gene :FC#C3:FC) N3:FC si L3:FC$ implicate in controlul actorilor

de transcriptie suera mutatii in neoplaziile 7ematologice.

2.&ene supresoare ale cresterii tumorale (antioncogene)

• <unt gene care prin produsii lor in7i!a prolierarea celulara"

• :utatiile cu pierderea unctiei duc la cresterea si prolierarea celulara

necontrolata si apoptoza inefcienta"

• Genele au un caracter recesiv;

• Inacti%area am!elor alele ale unei G<T sc7im!a comportamentul celulei

de%enind mutant#$loss o heterozigosit$.

6. &ene de stabilitate (antimutationale)

• <unt gene responsa!ile de integritatea genomului si de fdelitatea

transerului de inormatie"

•

Corecteaza leziunile !D# spontane sau induse de agenti fzici@chimici sau biologici"

• Pierderea unctiei am!elor alele #comportament recesi%$ are ca rezultat

esecul repararii leziunilor A6N"

• Aceasta duce la aparitia unui numar mare #de ordinul miilor$ de leziuni de

A6N sta!ile) transmisi!ile la descendenti.

/rasaturile generale ale cancerului

• Caracterul clonal al cancerului

• Cancerul 9 !oala genetica eemplifcata prin

4 3<indroame neoplazice transmise ereditar

53 <indroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului

Caracterul clonal al canceruluiDovezi



!. nactivarea unui cromozom 9 la emei in cadrul procesului de

lionizare

• Au ost in%estigate dierite emei care au dez%oltat dierite tumori si care erau

7eterozigote pentru polimorfsmul G=P6+"

• Aproape in%aria!il s3a gasit ca tesutul tumoral eprima doar una dintre cele

doua alele G=P6+"

• Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere dintr3o singura celula si nu

din doua.

-. !nomalii citogenetice caracteristice

• Cromozomul 7hiladelphia apare in celulele maligne ale maJoritatii

pacientilor cu leucemie mieloida cronica #L:C$.

•

*aptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne ale unuiindi%id cu L:C sustine notiunea de clonalitate a tumorii.

• Cromozomul 7hiladelphia

•

Cancerul , boala genetica , Dovezi

!. 1indroame neoplazice transmise ereditar

• <unt cunoscute peste o suta de !oli monogenice ale caror enotipuri includ

dierite orme de cancer"

• :aJoritatea sunt autozomal dominante"

•

Cancerele conditionate monogenic sunt relati% rare si se deose!esc decorespondentele lor determinate multiactorial #cancerele comune$ prin

urmatoarele caracteristici

• <egrega in amilii conorm modelului ereditatii monogenice"

• In amiliie mici) ca urmare a penetrantei) cel mai adesea incompleta a genei

patologice) aceasta trasatura poate trece neobservata"



• 6e aceea afrmarea determinismului monogenic este posi!ila numai in urma

in%estigarii unor amilii numeroase sau prin cumularea datelor o!tinute prin

in%estigarea mai multor amilii"

• ?arsta la care de!uteaza !oala este redusa #cancere pediatrice$)

comparati% cu cele comune"

• Tumorile primare sunt multiple si multiocale) in timp ce neoplasmele

comune sunt rec%ent monocentrice.

Cancere ereditare amiliale

• <indromul Li *raumeni

• 8etino!lastomul

• Polipoza adenomatoasa amiliala

• Cancerul de san si o%ar ereditar.

-. 1indroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului

Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin

• Transmitere autozomal recesi%a"

• *ragilitate cromozomiala3prin insta!ilitate genetica"

• Predispozitie la dez%oltarea unor cancere.

Exemple de sindroame cu instabilitate cromozomiala?

• Anemia *anconi

• Ataia Telangiectazia

• <indromul Bloom

• eroderma pigmentosum

!specte citogenetice in !' A gaps" B !rea(s" C deletion" 6 triradials" E

uadriradials" * comple fgures" G dicentric. Giemsa staining.



!taxia telangiectazia

• Aectiune genetica neurodegenerati%a cu o incidenta 41@'.''' 9 414''.''' si

in care rec%enta 7eterozigotilor este de aproimati% 4/.

• +eterozigotii au o predispozitie la cancer de 03@ ori ata de normal#limom@

leucemie$ si aectiuni ale sistemului imunitar.

• Gena !/M(33) este clasifcata prima in topul genelor implicate in

etiologia cancerului) c7iar si inaintea genei B8CA 4 de pe cromozomul 4K

implicata in cancerul mamar.

"oluri

• *urnizeaza inormatii necesare producerii unei proteine care este localizata in

nucleu si care controleaza ritmul cresterii si diviziunii celulare

• 8ol in dez%oltarea normala a sistemului nervos si imun

• "ecunoaste lanturile de !D# rupte sau avariate si le repara prin

acti%area unor enzime

Aspecte citogenetice in AT: rearrangement in Kp4@) K0&) 4@44) #localisations

o

receptor T genes) immunoglo!ulin superamill,$ or 4@05.



1indromul -loom

• Caracterizat de statura redusa) anomalii cutanate produse prin actiunea

radiatiilor si cancere cutanate.

– Boala apare cu rec%enta de 41&'.''' e%rei As7(enazi

– Este produsa prin defcienta genei BL: de a sintetiza proteine din

amilia 8ecQ 7elicazelor) care au rolul de a despiraliza structura de

du!lu 7eli a A6N3ului in %ederea replicarii si repararii structurii A6N.

Mecanismele moleculare ale oncogenezei ?

• Acti%area unei protooncogene"

• Inacti%area G<T"

• Alterarea genelor de sta!ilitate.

.!ctivarea unei protooncogene ?

I. Insertia %irala"II. Amplifcarea genica"III. :utatia punctiorma"I?. Translocatia cromozomiala"?. Transpozitia intr3o regiune cromozomiala acti%a.

3. nsertia virala

• "eprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub orma deprovirus in genomul celulei gazda.

• In unctie de tipul de %irus inserat a%em 0 cazuri

a. "etrovirusuri 9 sunt ri!o%irusuri#A8N$ ce contin in genomul lor oncogene pe

care le3au ac7izitionat din genomul celulelor parazitate. 6upa insertia lor in

genomul celulei gazda #ca pro%irusuri$) genomul retro%iral este copiat cu aJutorul

reverstranscriptazei %irale si sunt copiate si oncogenele %irale care sunt apoi

traduse in oncoproteine ce %or interera programele %itale ale celulei gazda.

b."etrovirusuri acut transormante 3 pot transorma rapid in cate%a zile celulelein cultura si induc ormarea tumorilor la gazde potri%ite in aproimati% 53

saptamini.

• 8eplicarea este deecti%a) necesita un %irus 7elper

• Genomul unui retro%irus tipic are trei gene gag@ pol@ env care asigura

inecti%itatea si capacitatea replicati%a.



• &enomul unui retrovirus acut trasormant are pe langa cele trei gene

clasice si o gena aditionala v-onc.

c. %irusuri !D# sau !"# nepurtatoare de oncogene care inter%in in

cancerogeneza prin mecanismul de mutatie prin insertie;

• Aceste oncogene nu au corespondenti celulari"

• Pro%irusul se insera in acest caz in interiorul unei protooncogene pe care o

activeaza ) nu produce el insusi oncoproteine

2.!mplifcarea genica

Este procesul prin care o protooncogena normala structural este

amplifcata intrun numar oarte mare de copii (zecisute) astel incat

se va sintetiza o cantitate mare de oncoproteina;

Eemple de acti%are prin amplifcare genica trei amilii de gene mc@ erb -@ ras;

In neuro!lastom gena cmc este amplifcata in &'/ din cazuri iar in cancerul de

san sunt amplifcate erb - si cmc in 2F din cazuri

6. Mutatia punctiorma este reprezentata de

• su!stitutia unei singure !aze azotate cu o alta !aza azotata sau

• deletia unei !aze din structura unei protooncogene. Ea duce la sinteza unor

proteine anormale sau trunc7iate"

•

:utatiile punctiorme pot f localizate in regiunile structurale si duc lamodifcari calitati%e ale produsilor genici sau pot f localizate in regiunile

reglatoare si duc la modifcari cantitati%e ale proteinelor"

Eemple de mutatii punctiorme ce pot acti%a o protooncogena

• amilia ras #+3ras) M3ras) N3ras$ 9 si apar rec%ent in

• cancerele de colon) pulmonar si %ezica urinara"

• Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.

•

pB6 3 rol in control ciclu celular #in7i!itie$ produce tranzitie perioada GR<

• 3 mutatii punctiorme in eonii & si 4' S &'/ din cazurile de

• 3cancer de colon) san) %ezica urinara si plaman

• 3cancerul 7epatic 3 mutatia G35@3T

*./ranslocatii cromozomiale (rearanGari)



• <u! in-uenta actorilor mutageni pot apare modifcari structurale de tipul

translocatiilor ducand la modifcarea pozitiei genelor pe cromozom.

• Cel mai cunoscut rearanJament cromozomial specifc neoplazic este

cromo!omul "#iladelp#ia ("#1) 9 un cromozom mic) acrocentric o!ser%at

la '/ din pacientii cu L:C. El este produs prin translocatie reciproca )!alansata intre segmentele !ratelor lungi ale cromozomului uman si

cromozomul 55#t "55$.

• Punctul de ruptura de pe cromozomul este situat intr3un intron al

protooncogenei (cabl$ spre capatul !ratului si care este translocat de pe

cromozomul pe cromozomul 55.

• Are loc uzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune a genei de pe

cromozomul 55 #!cr$ si se ormeaza o gena hibrida (bcrAabl$ care %a duce

la sinteza unei proteine hibride (-crA!bl$ cu activitate tirozin:inazica

crescuta.

B./ranspozitia intro regiune cromozomiala activa

• imomul -ur:itt este o tumora rec%enta in copilarie si se intalneste relati%

rec%ent in regiunile cu malarie din Arica Centrala si Noua Guinee.

• n rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein -arr dar

evenimentul central il constituie activarea unei protooncogene. <3a

descoperit o translocatie caracteristica) reciproca intre cromozomul si

cromozomul 4@ #t " 4@$ in '/ din cazuri. In &/ t#5"$ si &/ t#"55$.

imomul -ur:itt , citogenetica



• *iecare din cele trei translocatii apropie protooncogena cmc de una din

genele pentru imunoglobuline" ca urmare a noilor relatii spatiale cmc

este activata dobandind proprietati oncogenice"

• In limomul Bur(itt nu apar gene 7imerice dar protooncogena este adusa intr3

un mediu cromatinian de transcriptie acti%a.

. nactivarea genelor de supresie tumorala

• G<T codifca semnale antiprolierative si proteine care inhiba mitoza si

cresterea celulara) a%and ca rezultat apoptoza.

• G<T in7i!a ormarea tumorilor prin 5 mecanisme

3 prin proteinele produse inhiba mitoza sau

3 prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale"

• Alterarea G<T contri!uie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale

sale sunt inacti%ate sec%ential sau se pierd.

• Prin utilizarea sondelor de A6N s3a demonstrat ca progresia maJoritatii

tumorilor solide se coreleaza cu pierderea 7eterozigotiei"

• n eemplu de pierdere a starii de 7eterozigotie il constituie

retinoblastomul care este o tumora rara #415'''' de nasteri$ a celulelor



retiniene) care se maniesta in primii ani de %iata. Eista doua orme maligne

orma ereditara si orma sporadica"

• *orma ereditara are transmitere autozomal dominanta. Copiii cu

retino!lastom au risc mare sa dez%olte in adolescenta sau la %arsta adulta

alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei mutatii in celulele germinale ale unuiadintre parinti

• Gena este localizata pe cromozomul 363* si se noteaza cu 8!. Celulele

normale ale copiilor cu 8! ereditar sunt 7eterozigote pentru mar(erii A6N #au

o alela normala$"

• In celulele tumorale starea de 7eterozigotie este pierduta datorita deletiei

alelei normale.

• Gena 8B 4 codifca o proteina 8B de 44'(daltoni) cu rol in controlul ciclului

celular si al apoptozei.

• Proteina 8B osorilata interactioneaza cu un actor de transcriptie) proteina

E5*4 care actioneaza in aza G4ca promotor al transcriptiei.

Mecanisme de pierdere a heterozigozitatii

• #ondisGunctia cromozomilor care poarta alelele 7eterozigote ale genei

supresor a cresterii tumorale. O celula fica mosteneste un singur cromozom

normal) iar cealalta 0"

• "ecombinarea mitotica intre cromatida purtand alela normala si cromatida

care poarta alela mutanta) rezultatul find 5 cromatide normale si 5 cromatide

cu alela mutanta. <egregarea ulterioara poate genera 0 tipuri de celule

ficeuna 7omozigota pentru alela mutanta a G<T) una 7eterozigota cu o alela

normala si una mutanta si un tip 7omozigot pentru alela normala"

• Deletii cromozomiale cu pierderea alelei normale.

Mecanisme $ in retinoblastom



-"C!3si -"C!2cancer de san

• <unt G<T care impreuna sunt raspunzatoare de producerea a 530/ dintre

cancerele de san si de o%ar"

• <unt gene autozomal dominante reprezentate de mutatii germinale

• 8iscul aparitiei cancerelor la emeile purtatoare este de &3'/ pe parcursulintregii %ieti si de &'/ pana la &' de ani.

• Proteinele B8CA au rol in repararea A6N dar si in reglarea transcriptiei

B8CA 4

• Locus 4K54

• :utatiile produc @'/ din cancerele mamare ereditare si '/ din cancerele

mamare si o%ariene ereditare

• Mutatiile sunt produse prin

• aparitia prematura a a codonilor <TOP la ni%elul cadrului de citire

• <ec%entele Alu repetiti%e

B8CA 5

• Locus pe cromozomul 4045340



• In7i!area apoptozei celulare

• :utatiile se asociaza mai rec%ent cu aparitia cancerului mamar la !ar!at

nactivarea genelor de supresie tumorala7roteina pB6

• Produsul proteic este o proteina de &0 (ilodaltoni"

• Este localizata pe 4Kp40

• Este un actor de transcriptie cu ni%el redus de epresie in conditii normale

• Bloc7eza multiplicarea celulara daca

• 3celula are A6N aectat sau

• 3daca eista alte tipuri de aectare celulara prin apoptoza.

Exemple de &1/

• gena A"$ #Adenomatosus Poliposis Coli$ C8&. mutatii ale acestei gene

produc polipoza adenomatoasa amiliala cu transmitere autozomal

dominanta.

• Clinic se maniesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi)

asimptomatici cu risc de a se transorma malign.

• gena %$$ # 6eleted in Colorectal Carcinoma$ 9 situata pe cr.4. Pierderea7eterozigotiei apare in K' / din cancerele colorecatale si in @' / din

adenoamele de colon.

• Alterari ale 6CC apar si in cancerul de pancreas) tumori cere!rale.

• gena &$$ #:utated in Colorectal Cancer$ pe cr.&



• mutatii ale :CC apar in @'/ din cancerele sporadice colorectale dar si in

ormele amiliale

• gena '1 #Tumora ;ilms 4$ pe cr. 44 si se eprima in rinic7i) aparat genital

si splina

• gena b #8etino!lastom$ cr. 40

• gena *1 #Neurof!romatoza 4$ 9 pe cr. 4K si raspunde de aparitia

neurof!romatozei %on 8ec(ling7ausen) un sindrom neoplazic amilial

• gena *2 pe cr.55 este responsa!ila de orma acustica a !olii

• gena B$A 1 #Breast Cancer 4$ pe cr.4K si produce modifcari in cancerul de

san ereditar.

• gena p+ #Protein &0 (6alton$ pe cr.4K este una dintre cele mai importante

gene cu rol in in7i!area cresterii si prolierarii anar7ice si impiedicareaaparitiei tumorilor.

. !lterarea genelor de stabilitate (antimutationale)

• Integritatea moleculelor de A6N este mentinuta de sisteme enzimatice

multiple care corecteaza leziunile A6N aparute spontan sau induse de agenti

fzici sau c7imici"

• Genele de sta!ilitate sintetizeaza proteine implicate in mentinerea

integritatii structurale a moleculelor de !D# si conservarea

inormatiei genetice;

• :utatiile genelor ce codifca acest sistem de corectare a leziunilor A6N duce

la instabilitate genomica;

• Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dez%oltare a cancerului"

• Mecanismele genelor antimutationale pot f clasifcate in

• primare@ care actioneaza asupa leziunilor de A6N si

• secundare care pre%in acumularea unui numar critic de leziuni in genom

• Intre genele supresoare de tumori si genele de sta!ilitate nu eista odelimitare precisa.

• Astel B8CA 4 si B8CA 5 sunt G<T prin acti%itatea de control a transcriptiei si

gene de sta!ilitate prin inter%entia in repararea rupturilor !icatenare ale A6N3

ului

• APC este implicata si in controlul sta!ilitatii genomice



1atul genetic in procesele maligne

• Indi%izii sunt considerati candidati pentru protocoalele de e%aluare a actorilor

de risc pentru cancer daca au un istoric personal siAsau amilial#pe linie

materna sau paterna$ de trasaturi sugesti%e pentru cancerele ereditare.

+rmatoarele aspecte sunt sugestive pentru cancerele ereditare?

• ?arsta precoce a de!utului # cancerul de san in premenopauza$

• Cancere primare multiple la acelasi indi%id# cancerul colorectal si

endometrial$

• Cancer bilateral in organe perec7e) sau cancere multiocale#cancer de san

!ilateral sau cancer renal multiocal$

• Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude apropiate# mama) fica si surorile

cu cancer de san$

• Cancere aparute in mai multe generatii ale unei amilii# transmitere

autozomal dominanta$

• Aparitia unor tumori rare# retino!lastom) melanom ocular) cancer duodenal$

• Aparitia cancerului in organe neobisnuite# cancer mamar la !ar!ati$

• $istologie tumorala neo!isnuita# carcinom tiroidian de medulara$

• /umori rare asociate cu deecte congenitale# T. ;ilms3nero!lastom deri%at

din metaneros si anomalii genitourinare$

• &rupuri etnice cunoscute a f la risc pentru cancere ereditare#ereditatea

as7(enazilor este asociata cu mutatii ale genelor B8CA41B8CA5

7erspective noi in diagnosticul si tratamentul proceselor maligne

• :etode de depistare precoce

• Mar:eri tumorali specifci?

• P<A antigen specifc prostatic

• CA 45& cancer o%arian) uterin

• CA 4&30 cancer mamar

• CA 43 cancer colon) ?B

• CA 4& cancer pancreatic



• /ranslocatii cromozomialecrz. 7hiladelphia

• Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estroprogesteronici

in cancerul mamarpredictia raspunsului la tratamentul 7ormonal

/ratament specifc cancer

• /ratamentul cu anticorpi monoclonali

• Ac monoclonali ata de Ag C65' in limoamele non3+odg(in3e%alin

• Ac mono ata de Ag C6&5 de pe supraata limocitelor T din LLC3Campat7

• Ac monocl ata de AG C600 in L:A3:,lotarg

• Ac monocl ata de proteinele E8B B5 amplifcata in cancerul de san3+erceptin

• AC impotri%a EG*8#epidermal$ in CC83Er!itu

• AC impotri%a ?EG*#%ascular$ in CC8 si pulmonar3A%astin

• /ratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor oncogenetice

• Glee%ec3in7i!a acti%itatea proteinei 7imerice BC83ABL din L:C dar si

P6G*8#act crestere plac7etar$ si MIT in tumorile stromale gastrointestinale

• Iressa si Tarce%a in7i!a specifc EG*8 in cancerele pulmonare

• /erapia genica

•

6istrugere specifca a celulelor canceroase prin insertia unor %irusurioncolitice

• Insertia unor G<T acti%e

• Inacti%area oncogenelor prin in7i!area selecti%a a transcriptiei acestora



Date post:	17-Feb-2018
Category:	Documents
Upload:	nico-ionascu
View:	219 times
Download:	0 times

PATOLOGIA ONCOGENETICA

Documents