4 Patologie 46 AVC

Recuperare, medicin fizic i balneologie

Dan NemeDaniel Popa,Raluca Cotulbea, Alina Totorean, Armand Gogulescu, Andrea Ni, Merima Jurici, Elena Amrici, Virgil Luca, Cristina Cristea, Oana Bereteu, Roxana Onofrei, Corina Dobrescu

Accidentul vascular cerebral

MODULAREA PLASTICITII CREIERULUI STRATEGIE NOVATOARE N REABILITAREA ACCIDENTULUI CEREBRAL

What is stroke ?

Seth Finklestein, M.D., ViaCell Neuroscience, october, 2002

Spasticitatea (piramidal)

Seth Finklestein, M.D., ViaCell Neuroscience, october,2002

The brain recovers by Rewiring


Brain Recovers by endogenous stem cell proliferation


Funcia=engramele

NeuroplasticitateaTermenul de plasticitate neuronal a fost folosit pentru a descrie modificrile morfologice i funcionale remanente ale neuronului adult.

n timpul executrii activitilor motorii s-au demonstrat modificri remarcabile ale cortexului motor, date de ageni farmacologici i de modificri ale SNC i SNP.

Lumy Sawaki, Department of Neurology, Program in rehabilitation, Salem, USA

NeuroplasticityNeuronal connections and cortical maps are continuously remodeled by our experience.

Experimental focal cortical lesions induce changes in adjacent cortex and in the contralateral hemisphere.

Neuroimaging studies in stroke patients indicate altered poststroke activation patterns, which suggest some functional reorganization.

Reorganization may be the principle process responsible for recovery of function after stroke, but what are the limits, and to what extent can postischemic intervention facilitate such changes?

Barbro B. Johansson, MD, PhD, Wallenberg Neuroscience Center, University Hospital, Lund, Sweden.

Neuroplasticity & Regeneration

General principles

Habituation

Learning & Memory

Recovery from injury

General principlesHabituation -Repeated exposure to stimulus temporarily reduces response activity

-Animals reared or housed as adults in complex environments with access to various toys and activities develop more dendritic branching and more synapses per neuron and have higher gene expression for trophic factors than animals housed individually or in small groups in standard cages.


General principlesLearning & Memory -Synapses used often are strengthened

- Stronger synapses are retained

- Potentiation: a weak synapse is strengthened if it is activated along with a stronger synapse

- Generalization: if a new stimulus is similar to a familiar stimulus, the well-practiced pattern of neural activity is more likely to be activated

General principles Recovery from injury -Neuronal death if sufficient damage

-A neuron receiving much of its input from a dying neuron may also die

-Local changes after loss of a presynaptic neuron may lead to collateral sprouting & formation of anomalous synapses

-If an axon is injured, the neuron may or may not die; axonal regeneration may occur

Factors related to recovery

- Axonal regeneration in the PNS may involve re-growth of the axon over substantial distances

- Once re-growth to the vicinity of the target, the axon must still form appropriate connections

- In the CNS, collateral sprouting is more common (0.5mm - 10mm?)

Functional reorganization- PNS is relatively hardwired, so source of functional change is in CNS

- Brainstem & subcortical systems also are hardwired

- Most believe plastic cortical systems permit functional recovery

Possible Mechanisms Behind Brain Plasticity Synaptic plasticity in cortical horizontal connections has been proposed to underlie cortical map reorganization

Glutamate, the main excitatory neurotransmitter, plays a crucial role.

Aminobutyric acid (GABA)-A receptor antagonists can facilitate LTP induction in neocortical synaptic systems, and the induction can be blocked by GABA-A receptor agonists

Transmitters released by the diffuse neuromodulatory systems originating in locus coeruleus (noradrenalin), nucleus basalis (acetylcholine), lateral tegmentum (dopamine), and raphe nuclei (serotonin) may modify the process

Nitric oxide is another candidate for dynamic modulation of cerebral cortex synaptic function.

There is increasing evidence that astrocytes take an active part in synaptic plasticity


Factorii neurotroficiUltimul deceniu al secolului incheiat a fost pe buna dreptate numit decada neurobiologiei si a reprezentat un imens pas inainte in acest fascinant domeniu.

In acest context factorii neurotrofici se afla in frontul cercetarilor stiintifice datorita importantei teoretice si mai ales numeroaselor perspective aplicative.

Factorii neurotrofici Factorii neurotrofici sunt polipeptide cu rol reglator si fac parte din grupul factorilor de crestere.- FACTORII DE CRESTERE

- FACTORII DE NECROZA TUMORALA

- INTERFERONIICITOKINELEINTERLEUKINLE

Factorii neurotrofici Factorii neurotrofici sunt secretati in mod natural de catre toate tipurile de celule ale tesutului nervos cat si de catre alte tesuturi.

Sistemul nervos produce factori neurotrofici si raspunde la actiunea acestora.

Rolul factorilor neurotroficiFactorii neurotrofici au rol in:

Dezvoltarea ontogenetica controleaza proliferarea celulara si diferentierea (exprimarea fenotipului de mediator si a canalelor ionice, cresterea prelungirilor).

Promovarea supravietuirii naturale(in lipsa agentilor nocivi) pe tot parcursul vietii si mentinerea fenotipului.

Rolul factorilor neurotroficiFactorii neurotrofici au rol in:

Cresterea rezistentei celulelor nervoase la actiunea agentilor nocivi(hipoxia, ischemia, hipoglicemia, excitotoxicitatea, substantele toxice, traumatismele)

Plasticitatea si activitatea sinaptica(deci si in procesul de invatare)

Cercetarea experimentala, respectiv clinica au demonstrat existenta unor efecte terapeutice impresionante ale factorilor neurotrofici.

RECUNOASTEREA PUBLICA A IMPORTANTEI ACESTUI DOMENIU A AVUT LOC IN 1986 PRIN ACORDAREA PREMIULUI NOBEL CERCETATORILOR

RITA LEVI-MONTALCINI SI STANLEY COHEN

PENTRU LUCRARILE LOR DE PIONIERAT IN DOMENIUL FACTORULUI DE CRESTERE AL NERVILOR (NGF) SI FACTORULUI DE CRESTERE EPIDERMIC.

Factorii neurotroficiKrutgen si col.(1997) au efectuat o analiza detaliata a functiei diverselor regiuni ale moleculei de NGF prin deletarea pas cu pas a aminoacizilor si prin mutatii punctiforme.Au constatat ca regiunea din NGF formata din aminoacizii 111-115 situata la extremitatea COOH este cea care se leaga de receptorul TrK-A, determina fosforilarea tirozinei din constitutia receptorului si in final diferentierea neuronilor (cresterea prelungirilor) .

Constatarea are o deosebita importanta practica pentru ca NGF fiind o proteina cu greutate moleculara mare nu trece prin bariera hematoencefalica.

Efectele NGFIn cursul dezvoltarii ontogenetice sunt generati mult mai multi neuroni decat sunt necesari in sistemul nervos matur.

Exista o perioada in care mai mult de jumatate din toti neuronii mor prin apoptoza.

Supravietuirea selectiva numai a unei anumite parti din neuroni se explica prin competitia prelungirilor celulelor nervoase pentru o cantitate limitata de factor neurotrofic elaborat de tesuturile tinta.

Neuronii care nu obtin factor trofic mor.

Pe parcursul vietii, NGF regleaza gradul de ramificare al prelungirilor neuronale, determinand viteza si gradul deregenerare al celulelor nervoase dependente de el.

Exista si un model experimental.

Efectele NGF Kawaja 1997 si Come 1988 au generat o linie de soareci transgenici la care o gena NGF a fost plasata sub controlul promotorului pentru gena proteinei fibrilare gliala acida.

La aceste animale NGF era exprimat in cantitati crescute in SNC in astrocite. Hiperexprimarea NGF a determinat o crestere aberanta a fibrelor simpatice si senzitive.

In cerebel s-a constatat o patrundere puternica de noi fibre simpatice si un plex dens de axoni de origine senzitiva.

Densitatea acestor axoni a crescut impresionant cu varsta. Fibrele senzitive aberante din cerebelul transgenic isi aveau originea in ganglionul trigeminal si ganglionii spinali din regiunea cervicala superioara.

NGF moduleaza exprimarea fenotipului de mediatorIn experiente pe culturi de neuroni embrionariizolati din ariilebogate in neuroni colinergici s-aconstatat ca introducerea NGF inmediul decultura determina intensificareaactivitatiicolinoacetiltransferazei (ChAT).

Cresterea colinoacetiltransferazei s-a acompaniat cu cresterea cantitatii de acetilcolina din neuronii septali.

Infuzia intraventriculara continua de NGF creste nivelulacetilcolintransferazei si la sobolanii adulti.

Familia NeurotrofinelorNGF actioneaza specific asupra unui numar redus de populatii de neuroni: neuronii simpatici, neuronii senzitiv derivati din cresterea neurala (gglspinali) si neuronii colinergici din regiunea bazala si anterioara a creierului.

Specificiatea neuronala limitata a NGF a determinat pe cercetatori sa emita ipoteza existentei si a altor factori neurotrofici cu specificitati neuronale diferite.

S-a constatat ca NGF face parte dintr-o familie de factori care mai include:

- Factorul neurotrofic derivat din creier (Brain derived neurotrophic factor (BDNF));- Neurotrofina 3 (NT-3);- Neurotrofina 4 (NT-4);

BDNFBDNF este neurotrofina cu cea mai larga raspandirein creier.

Spre deosebire de NGF care se transporta numai prin transportaxonal retrograd, BDNF poate fitransportat de la locul unde afost sintetizat lareceptorii TrK-B pe mai multe cai.

Variatiile in sinteza neurotrofinei BDNF regleaza formareacircuitelor neuronale prin modularea densitatii inervatieisinaptice

Rata sintezei BDNF depinde de intensitatea aferentelorsenzitive periferice

Neurotrofina 3 NT3NT-3 este un factor neurotrofic mai important decat NGF pentru multi neuroni senzitivi, in primul rand pentru neuronii proprioceptivi.

Actioneaza prin intermediul receptorului Trk-C.

ALTI FACTORI NEUROTROFICIIn ultimul deceniu au mai fost descoperiti o multime de alti factori neurotrofici pe care ne vom limita sa-i enumeram:

Familia neurokinelor: factorul neurotrofic ciliar (CNTF), factorul inhibator al leucemiei (LIF), interleukina 6 (IL-6), cardiotrofina 1 (CT-1).

Subfamilia factorilor de crestere transformati beta, consta din: TGF-beta1, TGF-beta2, TGF-beta3, proteinele morfogenetice ale osului (Bone Morphogenetic Proteins, BMP) si Activina.

Familia factorului neurotrofic derivat din linia de celule gliale: GDNF. Contine patru factori neurotrofici: GDNF, Neurturin, Persefin si Artemin.

ALTI FACTORI NEUROTROFICIFactorii de crestere ai fibroblastilor (acid si bazic).

Superfamilia factorului de crestere epidermic (factorul de crestere epidermic, factorul de crestere transformant alfa, neuregulinele).

Alti factori neurotrofici:

factorul de crestere derivat din plachetele sanguine (PLatlet derived growth factor, PDGF)

factorii de crestere asemanatori cu insulina (Insulin like growth factors, IGF)

factorul derivat din epiteliul pigmentar (Pigment epithelium derived factor, PEDF),

Midkina, Protlina, S100beta

factorul de stimulare al coloniilor 1

factorul trofic oligodendroglial, Reg-2

factorul axogenezei 1si 2

ariciul sonor (Sonic hedgehog)

Prosaporina si lista ramane deschisa.

Factorii neurotrofici dirijeaza axonii in curs de crestere spre tintele lorAxonii in curs de crestere traverseaza distante considerabile in drumul spre tintele lor, cu putine erori de proiectie. Mecanismele implicate in aceasta manevra complexa sunt urmatoarele:

Preferinte directionale inerente

Stereotipismul

Tropism bazat pe adezivitatea diferita

Factorii neurotrofici regleaza exprimarea si distributia moleculelor de adezivitate celula-celula (CAM)Superfamilia genei imunoglobulina (IgCAM) Ca2+ independente;

2.Familia integrinelor Ca2+ si Mg2+ dependenta;

3.Familia cadherinelor Ca2+ dependenta;

Domenii de aplicare a tratamentului cu factori neurotrofici in patologia neurologicaIschemia cerebralaNumeroase studii experimentale si clinice demonstreaza evident ca factorii neurotrofici (in special NGF, BDNF, Bfgf, IGF-1) exercita efecte neuroprotectoare energice in variate forme ale ischemiei cerebrale, reprezentand un tratament citoprotector pentru limitarea cresterii volumului infarctului, daca sunt administrati in primele ore dupa accident.

Domenii de aplicare a tratamentului cu factori neurotrofici in patologia neurologica2. Boli neurodegenerativeScleroza laterala amiotrofica, boala Parkinson si boala Alzheimer reprezinta afectiunile neurodegenerative majore a caror etiologie ramane necunoscuta.

Exista dovezi care sustin ipoteza ca aceste boli sunt rezultatul unei incapacitati de protectie impotriva radicalilor liberi ai oxigenului datorita stressului oxidativ

Domenii de aplicare a tratamentului cu factori neurotrofici in patologia neurologica2. Boli neurodegenerativea) Scleroza laterala amiotrofica

Studii experimentale au demonstrat ca motoneuronii raspund la mai multi factori neurotrofici, inclusiv factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) si factorul neurotrofic derivat din celulele gliale (GDNF).

Grupul de studiu clinic BDNF a efectuat o investigatie a efectelor BDNF uman recombinat in scleroza laterala amiotrofica pe 1135 de pacienti cu SLA in mai multe centre.

In faza I si faza II de studiu s-a constata ca BDNF a determinat o crestere a duratei de supravietuire la pacientii tratati cu BDNF 100microg/zi, cu 9 luni.

Domenii de aplicare a tratamentului cu factori neurotrofici in patologia neurologica2. Boli neurodegenerativeb) Boala Parkinson

Factorul neurotrofic derivat din creier BDNF exercita efecte neuroprotectoare si roluri neurotrofice sustinand supravietuirea si facilitand diferentirerea neuronilor dopaminergici din sistemul nervos.

In culturi de celule dopaminergice BDNF a asigurat o neuroprotectie semnificativa impotriva efectelor toxice ale 1-metil-4-fenil piridinei, glutamatului si oxidului nitric.

Molecule mici, care trec prin bariera hematoencefalica cu efect neurotrofic sau care stimuleaza exprimarea factorilor neurotrofici

Adrenalina induce sinteza si secretia de NGF.

Ginsenozidul Rb1, o saponina din ginsengul din America de Nord (Panax quinquefolium) exercita efecte benefice asupra memoriei si invatarii.

Polipeptidul hipofizar activator al adenilciclazei (PACAP-38) exercita efecte trofice asupra neuronilor.

Administrarea pe cale orala a tetrapeptidului Asn-Leu-Pro Arg (NLPR) la sobolani batrani, cu tulburari de memorie a determinat o ameliorare a achizitiei si mentinerea raspunsurilor comportamentale invatate.Idebenona este o alta substanta cu molecula mica cu proprietati neurotrofice. In 1998 idebenona se afla in faza a III-a atestarilor clinice.


Zhou si col. (1997) au evaluat efectele arginin-vasopresinei 4-8 (AVP 4-8) exogene asupra transcriptiei ARN mesager pentru NGF, BDNF, NT-3.

Exprimarea NGF si BDNF a fost intensificata semnificativ dupa administrarea de AVP 4-8. S-au constatat modificari comportamentale.

Bhandari si col. (1999) au izolat din Penicillium minioluteum un potentator al efectelor NGF, pe care l-a numit NG-061. Acesta intensifica si mimeaza efectul neurotrofic al NGF asupra cresterii neuritilor.

Mai multi compusi organici sulfurati, identificati in extractul de usturoi sustin supravietuirea neuronilor hipocampali in culturi. S-alil-cisteina, unul din compusii organici sulfurati din extractul de usturoi, promoveaza ramificarea axonilor neuronilor in cultura.


AIT-082 este o substanta cu efecte neurotrofice in curs de experimentare; este un derivat de hipoxantina care contine o molecula de acid paraaminobenzoic. In experiente pe culturi de astrocite AIT-082 intensifica sinteza de ARNm pentru NGF, NT-3 si FGF-2.In 1988 FDA a aprobat inceperea studiilor clinice in faza I pe 8 subiecti normali (Grundman 1998).Propentofilina este o alta substanta cu molecula mica, cu efecte neurotrofice. Administrata pe cale orala zilnic determina cresterea nivelului NGH in cortexul frontal si parietal.Intr-un studiu clinic dublu-orb placebo-controlat efectuat timp de trei luni pe 190 de pacienti cu dementa cu etiologie diferita tratamentul cu propentofilina a determinat o ameliorare semnificativa la testele psihologice Mini Mental Status si scala Gottfries-Brane-Steen.

Cercetari experimentale privind factori neurotrofici si studii clinice cu perspectivele de aplicabilitate in tratamentul pacientilor Boli ale sistemului nervos periferic

In patogeneza neuropatiei diabetice experimentale (diabet indus cu streptozotocina) s-a constatat o reducere a continutului si transportului retrograd al NGF endogen in nervul sciatic al sobolanilor diabetici.

S-a constata si o reducere a NGF in organele tinta (muschi si piele).

In concluzie, deprivarea de suportul neurotrofic are rol in patogeneza neuropatiei diabetice si a altor neuropatii periferice.

Manifestarile deficitului neurotrofic au fost corectate prin tratament cu insulina si suprimate prin administrarea de NGF recombinat uman in mod doza-dependent.

Pana in 1999 rhNGF a fost administrat la 209 pacienti cu polineuropatie diabetica.

Rezultatele preliminare ale acestui studiu au arata ca rhNGF / 0,1 sau 0,3 microg/kg s.c. 3 zile / saptamana, 6 luni, a ameliorat functia neuronilor cu fibre subtiri, in concordanta cu modul de actiune cunoscut al acestui factor.

NT-3 este eficient in tratamentul neuropatiei fibrelor groase cauzata de cisplatina.Cercetari experimentale privind factori neurotrofici si studii clinice cu perspectivele de aplicabilitate in tratamentul pacientilor Boli ale sistemului nervos periferic

nvare motorieConceptul c: nvarea motorie cuprinde antrenamentul unor grupe de neuroni motori corticali prin repetare practic a unor activiti funcionale, a influenat conceptele moderne ale terapiei fizicale

Dendritic spines, which receive the vast majority of excitatory synaptic contacts in the mammalian brain, are continuously being formed and modified

Cortical mapping by intracellular recordings in primates has demonstrated that the tissue surrounding a small lesion in the hand-representation area of primary motor cortex in adult monkeys undergoes a further territorial loss in the functional representation of the affected body part, perhaps through nonuse or disruption of local intrinsic cortical circuitry.

This further tissue loss could be prevented and functional reorganization in the undamaged surrounding motor cortex stimulated by retraining of hand use, starting 5 days after induction of the lesion


Modularea senzorial a plasticitiiCercetrile pe animale au evideniat, prin nregistrare intracelular, c cortexul motor primar primete informaii complexe de la regiuni ale cortexului senzorial somatic.

S-au raportat poteniale excitatorii post-sinaptice n cortexul motor, cnd s-au aplicat microstimulri asupra cortexului senzorial somatic (la pisici).

Alte studii au artat c un rspuns excitator similar a fost indus i dup aplicarea de stimulare senzorial periferic. Stimularea muchilor afereni, stimularea tactil i articular sunt capabile s induc activarea selectiv a ariei corticale eferente.

Stimularea repetitiv a unui nerv cutanat mrete reprezentarea motorie cortical.Lumy Sawaki, Department of Neurology, Program in rehabilitation, Salem, USA

ntreruperea proieciei talamice asupra cortexului motor sau asociat cu ntreruperea proieciei cortexului senzorial asupra celui motor afecteaz sever dexteritatea micrilor mai ales la degete (la maimue).

S-a demonstrat astfel importana funcional a cortexului senzorial n timpul renvrii motorii, precum i a proieciei talamice.


Stimularea magnetic transcranial (TMS) arat rolul important al stimulrii senzoriale la oameni: TMS a demonstrat c ntreruperea excitaiei senzoriale cauzat de amputaii, blocaj nervos ischemic sau manet de tensiune pot produce modificri rapide n reprezentarea motorie.

TMS a demonstrat modificri ale cortexului motor dup creterea excitaiei senzoriale prin stimulare nervoas

Cteva studii n AVC au raportat efecte benefice ale stimulrii senzoriale n refacerea funciei motorii dup stroke.

Stimulrile pe perioad scurt ale regiunilor periferice afectate duc la mbuntirea funcional n perioada acut, dovedit prin evidenierea modificrilor neurofiziologice cu ajutorul TMS i RMN.

Exemplu: stimularea susinut a nervului median induce creterea forei de strngere la pacienii cu AVC


Modularea farmacologic a plasticitii neuronale

Medicamente din clasa : antagoniti 1 adrenergici fenotiazine simpatomimetice (la animale)

Cele mai bine studiate medicamente sunt: amfetaminele care mbuntesc consolidarea memoriei i a performanelor motorii.

d amfetamina o doz unic de amfetamin administrat naintea terapiei fizicale a mbuntit performana motorie cu 40% pe scala Fugl Meyer.

Amfetamina modific recuperarea funciei motorii prin efect central asupra norepinefrinei (creterea eliberrii de norepinefrin secundar aciunii asupra adrenoreceptorilor presinaptici 2).Lumy Sawaki, Department of Neurology, Program in rehabilitation, Salem, USA

De asemenea, mbuntirea funciei motorii datorate amfetaminei, dup leziuni corticale se asociaz cu o cretere n densitatea i distribuia imunoreactivitpii GAP43 (o protein asociat cu creterea neuronal) i a sinaptofizinei (o protein asociat cu formarea sinapsei) Amfetamina acioneaz pe gena c-fos, crescnd expresia unor proteine inclusiv neurotrofinele ce pot fi implicate n ramificarea dendritelor i axonilor.

Tehnica TMS a adus nelegerea modulrii plasticitii de ctre amfetamine de 10 mg.

Medicamente antagonice efectului norepinefrinei, cum e prazosin, micoreaz abilitatea motorie. Lumy Sawaki, Department of Neurology, Program in rehabilitation, Salem, USA

Stem CellsImplantation of fetal neocortical cells after cortical lesions has been performed successfully in several laboratories. Transplanted cells can interact with the host tissue by forming connections but also by being a source of trophic factors that can influence the surrounding tissue.

Improvement in behavioral tests have been noticed only when transplantation is combined with posttransplantation housing in an enriched environment

Immortalized embryonic neuronal cells lines or cultured neural multipotent progenitor cells (the transition from stem cell to progenitor cell is not sharp) implanted into a lesioned brain have shown promising results in other experimental models


Seth Finklestein, M.D., ViaCell Neuroscience, october, 2002

TerapiaPrincipii n leziunile cerebrale Funcia=engramele

Hipertrofie Refacere (celule stem)

Date post:	20-Nov-2015
Category:	Documents
Upload:	janeeydia
View:	53 times
Download:	5 times

4 Patologie 46 AVC

Documents