Controlul nervos al funciilor ficatului

PAGE 21

Rolul inervaiei hepatice n reglarea funciilor ficatului

Vere Cristin Constantin, Costin Teodor StrebaPentru a stabili efectele nervilor hepatici asupra funciilor ficatului s-au realizat numeroase studii electrofiziologice i farmacologice. n urma acestor cercetri s-a stabilit c inervaia senzitiv, aferent, este implicat n osmorecepie, ionorecepie, barorecepie, n activitatea receptorilor metabolici hepatici i a receptorilor hepatici pentru diveri hormoni gastrointestinali, precum i n reglarea funciei celulelor imune din ficat (112), n timp ce inervaia eferent intervine n reglarea funciei metabolice a ficatului (1219), n reglarea circulaiei hepatice i a fluxului biliar (1214, 20, 21), precum i n regenerarea celulelor parenchimatoase hepatice (12, 2225).

Efectele nervilor hepatici afereni

Osmoreceptorii

Reglarea osmolaritii lichidului extracelular se realizeaz prin intermediul unui numr impresionant de osmoreceptori localizai att la nivelul sistemului nervos central, ct i n periferie, realiznd un sistem complex care funcioneaz pe principiul conexiunii inverse. (1, 12). Trunchiul cerebral are un rol extrem de important n osmorecepie, coninnd neuroni care sunt activai n caz de hiperosmolaritate i inhibai de hipoosmolaritate. (1, 26, 27)

Osmoreceptorii periferici contribuie la realizarea echilibrului dintre aportul i excreia de ap i sare prin semnalele transmise la nivel central. (1, 28) Aceti receptori sesizeaz modificrile osmolaritii lichidului extracelular, informnd pe cale ascendent centrii nervoi superiori. (1, 29, 30) Transmiterea informaiilor la nivel central se realizeaz pe cale nervoas. Prin metode electrofiziologice s-a stabilit c ramura hepatic a nervului vag posed dou tipuri de fibre aferente osmosensibile, una care este activat n caz de hiperosmolaritate, cealalt fiind sensibil la hipoosmolaritate. Ambele tipuri de fibre nervoase sunt implicate n eliberarea vasopresinei. (31, 32) Stimulii de la nivelul osmoreceptorilor periferici ajung n hipotalamus, unde activeaz neuronii din nucleii supraoptic i paraventricular, determinnd modificarea secreiei de vasopresin. (28)

Ficatul are un rol important n reglarea osmolaritii fluidului extracelular. Receptorii hepatici sesizeaz modificrile osmolaritii sanguine, informaiile transmise pe cale aferent la nivelul centrilor nervoi superiori contribuind la controlul apetitului i ingestiei de ap. (2, 28)

Neuronii adiaceni vaselor sanguine intrahepatice sesizeaz curenii ionici generai de modificrile osmolaritii sngelui prin intermediul unor receptori specifici, cum este the transient receptor channel protein vanilloid 4 (TRPV4), care a fost identificat recent pe model animal. (33) Modificrile sesizate de osmoreceptorii hepatici sunt transmise la creier pe cale nervoas aferent, prin fibre cu originea n ganglionii rdcinii posterioare toracice a mduvei spinrii. (12)

Datele clinice confirm intervenia sistemului nervos hepatic n reglarea osmolaritii. Creterii presiunii sanguine stimuleaz receptorii hepatici, ceea ce duce la producerea unui reflex presor, care const n activarea sistemului nervos simpatic ce determin arterioloconstricie. O astfel de situaie se poate ntlni, de exemplu, dup ingestia de ap. La subiecii cu transplant hepatic s-a constatat prezena unei concentraii sanguine reduse de noradrenalin dup ingestia de ap comparativ cu cei netransplantai, ca urmare a secionrii fibrelor nervoase hepatice la pacienii transplantai. Pacienii cu transplant hepatic au o osmolaritate sanguin crescut i o reacie simpatic redus la ingestia de ap. (12, 33)

Ionoreceptorii

Ficatul conine o serie de receptori care detecteaz concentraia celor mai importani ioni din sngele portal. Informaiile de la nivel hepatic sunt transmise pe cale nervoas aferent la nivelul centrilor nervoi superiori i, pe de alt parte, influeneaz secreia renal de ap i sodiu, contribuind astfel la realizarea homeostaziei lichidelor organismului. (12)Sistemul nervos hepatic sesizeaz precoce apariia modificrilor concentraiei ionilor n sngele portal nainte ca acestea s se produc i n circulaia sistemic, ceea ce se explic prin faptul c substanele absorbite la nivelul tubului digestiv au o concentraie de 4 - 5 ori mai mare n sngele din vena port comparativ cu cel din circulaia sistemic. Prin urmare, sesizeaz precoce modificrile concentraiei ionice sanguine, prevenind instalarea unor dezechilibre la nivel global i contribuind astfel la homeostazia fluidelor organismului. (12)

Existena ionoreceptorilor a fost mult timp controversat, principalele argumente n favoarea prezenei lor fiind aduse de experimentele efectuate pe model animal. (1, 12, 28, 36) Astfel, o serie de studii au artat c infuzia de ap n vena port determin o cretere a excreiei urinare mai mare dect n cazul n care aceeai cantitate de ap ar fi infuzat n vena cav. (12, 3739) Aceste observaii au dus la descoperirea reflexului hepatorenal, care constituie un mecanism important de meninere a homeostaziei lichidelor organismului. Reflexul hepatorenal se caracterizez prin faptul c o cretere a concentraiei ionilor de sodiu n sngele portal determin reducerea tonusului simpatic renal i excreia cerscut de sodiu. Pierderea reflexului este parial responsabil de creterea concentraiei de sodiu n lichidul extracelular, aa cum se ntmpl la bolnavii cirotici. (12, 38)Receptorii metabolici hepaticiDup ce sunt absorbite la nivelul tractului gastrointestinal, principiile alimentare ajung prin intermediul venei porte la ficat. La nivelul venei porte exist senzori care au un rol esenial n osmorecepie, precum i n detecia glucozei i acizilor grai. Informaiile recepionate de chemoreceptorii hepatici sunt transmise ulterior la creier. Experimentele efectuate pe model animal au permis nelegerea modului n care fibrele nervoase aferente hepatice intervin n reglarea apetitului i a metabolismului, ncepnd cu detecia glucozei, lipidelor i hormonilor gastrointestinali. (1, 12, 38).

Metabolismul glucidic

O serie de studii au demonstrat existena senzorilor pentru glucoz n ficat, ns, pn n prezent, nu a fost identificat un receptor specific pentru glucoz la nivel hepatic. (12, 31, 40) Ca urmare a experimentelor efectuate s-a stabilit c senzorii pentru glucoz sunt localizai n pereii venei porte, care are aferene nervoase att simpatice ct i parasimpatice. Ambele tipuri de fibrele nervoase, simpatice i parasimpatice, de la nivel hepatic sunt implicate n transmiterea infomaiilor spre centrii nervoi superiori. (12, 41, 42) Senzorii pentru glucoz din vena port au rol n reglarea comportamentului alimentar. Astfel, reducerea concentraiei de glucoz din sngele portal activeaz fibrele nervoase vagale ascendente stimulnd ingestia de hran. (12, 43) Fibrele nervoase vagale au rol n reglarea hipoglicemiei instalate lent (12, 44), deoarece hipoglicemia instalat rapid este detectat de creier i nu de ficat. (12, 45, 46)

Totodat, senzorii metabolici din vena port permit diferenierea dintre glucoza exogen, provenit din intestinul subire, care ajunge n ficat pe calea venei porte i glucoza endogen, care intr n circulaia hepatic prin intermediul arterei hepatice. Cercetri efectuate pe ficat izolat de obolan i pe model animal au artat c administrarea de glucoz exogen determin creterea concentraiei acesteia la nivel portal cu apariia unui gradient ntre vena port i artera hepatic, care stimuleaz, probabil, neuronii glucozo-senzitivi portali. Semnalul generat la nivelul venei porte duce la creterea extraciei hepatice insulino-dependente a glucozei. (31, 40, 4750) Creterea concentraiei de glucoz n artera hepatic reduce gradientul porto-arterial, diminund captarea hepatic a glucozei. (31, 50, 51)

Modalitatea prin care se realizeaz detecia glucozei la nivelul venei porte nu este cunoscut cu exactitate, ns s-a stabilit c n acest mecanism intervin receptorul peptidului glucagon-like 1 (GLP-1) i transportorul glucozei GLUT2. (31) Receptorul GLP-1 pare a fi implicat n generarea semnalului portal transmis aferent pe calea nervului vag, ce apare ca rspuns la gradientul porto-arterial generat de modificarea concentraiei de glucoz din sngele portal sau din artera hepatic, aa cum se ntmpl cu ocazia alimentaiei. (12, 52). Un argument n favoarea intervenei receptorilor GLP-1 n detecia glucozei la nivelul venei porte este reprezentat de faptul c semnalul portal este absent la oarecii de laborator care nu prezint aceti receptori. (53)

GLUT2 are rol de senzor al glucozei din vena port, dar i de depistare a hiperglicemiei. Experimentele pe model animal, caracterizat prin absena GLUT2, s-a constatat scderea glicemiei dup infuzia de glucoz n vena port. (12, 54)

n afar de GLUT2, care detecteaz n mod direct creterea concentraiei serice a glucozei, ficatul posed i alte molecule i peptide care cresc n timpul meselor i pot stimula secreia de insulin prin intermediul fibrelor nervoase aferente, aa cum este peptidul glucagon-like-1 (GLP-1), care este eliberat n circulaia portal ca rspuns la ingestia de hran i acioneaz pe calea nervului vag. (12, 55)

Metabolismul lipidic

Dei comportamentul alimentar normal nu necesit integritatea inervaiei hepatice, ingestia de lipide poate influena apetitul prin intermediul nervilor hepatici. Fibrele nervoase hepatice aferente sunt responsabile pentru realizarea unui circuit de tip feed-back negativ cu rol n reglarea apetitului. (12, 47)

n condiii fiziologice, n ficat ajung pe calea venei porte nu numai lipidele din alimentaie, ci i acizii grai rezultai n urma lipolizei de la nivelul esutului adipos, n special trigliceridele din grsimea abdominal. (47)Experimente pe model animal au artat c fibrele nervoase vagale aferente detecteaz concentraia acizilor grai liberi din ficat i intervin n reglarea comportamentului alimentar. (12, 56) O diet bogat n grsimi reduce apetitul, mecanism care este blocat prin secionarea ramurii hepatice a nervului vag. (12, 57)

Senzorii nervoi vagali de la nivelul venei porte intervin nu numai n reglarea comportamentului alimentar, dar i ntr-o serie de procese metabolice patologice, cum este insulinorezistena. Concentraia crescut a acizilor grai n sngele portal ar putea determina apariia insulinorezistenei prin reducerea clearance-ului hepatic al insulinei. (47, 5860) Activitatea senzorilor hepatici pentru lipide este antagonist fa de cea a senzorilor din tractul gastrointestinal i creier, determinnd reducerea aciunii inhibitorii a insulinei asupra gluconeogenezei i/sau produciei hepatice a glucozei. n condiii fiziologice, creterea lipidelor serice stimuleaz senzorii cerebrali i gastrointestinali, fiind activat un mecanism circular de reglare a gluconeogenezei ce acioneaz contrar senzorilor hepatici. n cazul creterii nivelului sanguin al parametrilor lipidici la un organism sntos creierul inhib direct gluconeogeneza, n timp ce la nivel hepatic este favorizat instalarea insulinorezistenei. (12, 61)

Pn n prezent nu a fost identificat un receptor specific pentru lipide la nivelul ficatului, ns s-a constatat c acestea se cupleaz cu receptorii peroxisome-proliferator-activated (PPARs), care sunt implicai i n metabolismul glucozei. (47, 62)

De asemenea, nu se cunote exact mecanismul molecular prin care se realizeaz detecia lipidelor la nivel hepatic. Se consider c activarea proteinkinazelor C (PKC) , , ar fi implicat n acest mecanism. (12, 61) Activarea acestor proteinkinaze reduce aciunea inhibitorie a insulinei asupra produciei de glucoz n hepatocite. Lipidele produc nu numai activarea proteinkinazelor hepatice, ci i a PKC din celulele duodenale. Activarea PKC hepatice i duodenale regleaz producia de glucoz pe calea intestin-creier-ficat. Semnalele aferente de la intestin i ficat intervin n reglarea comportamentului alimentar prin stimularea hipotalamusului n timpul ingestiei de hran. (12)

Metabolismul protidic

Digestia proteinelor determin creterea concentraiei de aminoacizi n vena port. De asemenea, s-a stabilit c ingestia unei cantiti mari de proteine stimuleaz secreia de glucagon, independent de nivelul aminoacizilor din circulaia sistemic (47, 63), dar, pn n momentul de fa, nu se cunoate dac fenomenul se datoreaz unui senzor specific pentru aminoacizi localizat la nivelul venei porte. O raie mare de proteine alimentare poate inhiba apetitul (47, 64, 65), dar s-ar putea ca acest efect s nu se produc ca urmare a detectrii proteinelor la nivel hepatoportal, ci s fie urmarea stimulrii gluconeogenezei intestinale (47, 6668), care poate fi responsabil de creterea concentraiei glucozei din vena port i, implicit, de detecia sa la acest nivel. (47, 69) Concentraia crescut a glucozei n sngele portal ar putea inhiba apetitul. (47)

Receptorii hormonali hepatici

n ficat se gsesc receptori pentru diveri hormoni gastrointestinali. Astfel, neuronii senzitivi afereni hepatici detecteaz prezena incretinelor, hormoni cu rol n absorie. Peptidul glucagon-like (GLP-1) este una dintre incretinele majore, secretat att n creier ct i la nivelul tractului gastrointestinal. (12, 70) GLP-1 este secretat de intestin n timpul absoriei nutrimentelor, stimulnd secreia pancreatic de insulin i inhibnd-o pe cea de glucagon. (12, 71) Avnd n vedere concentraia sa seric sczut postprandial, se consider c GLP-1 are o aciune local, la nivelul tractului gastrointestinal, fiind degradat rapid. (12, 72) n ficat, GLP-1 acioneaz asupra receptorilor specifici stimulnd fibrele nervoase aferente vagale din vecintatea venei porte. (12, 73) Informaiile de la receptorii GLP-1 hepatici sunt transmise la creier, de unde, prin fibre simpatice eferente este stimulat secreia de insulin de ctre pancreas. (12, 74)

Fibrele nervoase aferente posed receptori i pentru ali hormoni gastrointestinali, cum sunt colecistokinina, somatostatina i leptina. (12, 75, 76) Colecistokinina este secretat de celulele I duodenale ca rspuns la ingestia de hran i stimuleaz activitatea unor componente ale aparatului digestiv (ex: ficat, ci biliare). (12, 77) Receptorii pentru colecistokinin sunt situai la nivelul venei porte. Informaiile de la aceti receptori sunt transmise la nivelul centrilor nervoi superiori prin intermediul fibrelor nervoase aferente. Denervarea nucleului tractului solitar sau a ariei postrema nu afecteaz saietatea, sugernd posibilitatea existenei unui reflex vegetativ sau a unei ci alternative ntre ficat i creier. (78)

Reglarea funciei celulelor imune din ficat

n ficat se gsesc mai multe tipuri de celule imune. Celulele Kupffer sunt macrofagele rezidente ale ficatului i reprezint populaia cea mai important de celule imune din acest organ. Ele elibereaz numeroase citokine care intervin n reaciile inflamatorii locale sau sistemice. Astfel, celulele Kupffer pot sintetiza i elibera o serie de citokine (interleukina 6, interleukina 1 i factorul de necroz tisular) care intervin n rspunsul imun, fiind responsabile de apariia febrei, neutrofiliei, produciei de anticorpi i de sinteza hepatic a proteinelor de faz acut. Celule Kupffer sunt n contact strns cu terminaiile nervoase hepatice. O serie de studii au artat c stimularea ramurii eferente a vagului reduce rspunsul inflamator sistemic determinat de endotoxine prin reducerea produciei de citokine de ctre celulele nonparenchimatoase ale ficatului, ceea ce previne dezvoltarea ocului endotoxinemic. (31, 79, 80)

Limfocitele T reprezint, de asemenea, o component important a compartimentului imun al ficatului. n condiii normale numrul limfocitelor T este redus la nivel hepatic, ns crete semnificativ n timpul reaciilor inflamatorii prin recrutarea de limfocite T din snge. Spre deosebire de celulele Kupffer, limfocitele T nu au contact direct cu terminaiile nervoase hepatice, ns funcionarea lor pare s fie modulat de neurotransmitorii eliberai la nivel tisular. (31, 79)Funcionarea celulelor imune de la nivelul ficatului este reglat de neurotransmitorii simpatici i opioide, care inhib eliberarea de citokine de ctre celulele imune hepatice, prevenind astfel activarea lor. (31, 79) Cercetrile efectuate in vivo, pe model animal, sau in vitro, pe ficat izolat perfuzat de obolan, au artat c nervii hepatici intervin n evoluia leziunilor hepatice mediate imun, putnd avea efect protector sau, dimpotriv, de agravare a alterrilor morfologice induse de agresiunea hepatic. (31) n general, nervii simpatici hepatici confer protecie fa de agresiunea hepatic mediat imun, n timp ce fibrele nervoase peptidergice aferente favorizeaz dezvoltarea leziunilor hepatice determinate de aciunea celulelor imune la nivelul ficatului. (31, 79) Acest aspect a fost evideniat prin experimente care au artat c distrugerea aferenelor spinale prin administrare de capsaicin la oarecii nou-nscui duce la abolirea complet a inflamaiei. Efectele nocive ale aferenelor peptidergice par s fie mediate de neurokinine. (31, 81) Nervii afereni peptidergici pot aciona direct asupra hepatocitelor determinnd apoptoza acestora. (31) De asemenea, nervii peptidergici par s stimuleze fibrogeneza. (31, 82) Experimentele pe model animal au artat c apoptoza i fibroza hepatic reprezint mecanisme prin care nervii hepatici afereni pot agrava leziunile hepatice. (31) Interleukinele, citokine eliberate de celulele inflamatorii, pot fi detectate de aferenele hepatice. (83) S-a demonstrat c interleukina-1 stimuleaz activitatea ramurii hepatice a nervului vag. Mai nou, s-a emis ipoteza c interleukina-1 ar putea funciona ca un mesager chimic, transmis de la nivelul celulelor imune din ficat la creier prin intermediul sistemului nervos hepatic. (39) De asemenea, se consider c fibrele nervoase hepatice aferente ar fi implicate n modificrile induse de interleukina-1 asupra celulelor hepatice, ns sunt necesare cercetri viitoare pentru a stabili modul n care inervaia aferent poate influena nefavorabil evoluia diverselor leziuni hepatice. (12, 84, 85)

Efectele nervilor hepatici efereni

Reglarea funciei metabolice a ficatului

Procesele metabolice desfurate la nivel hepatic sunt reglate de numeroi factori, cum sunt: concentraia seric a diverilor metabolii, nivelul hormonilor circulani, nervii efereni hepatici. Aciunile acestor factori se ntreptrund, astfel nct este dificil de apreciat care este contribuia fiecruia n reglarea funciilor metabolice ale ficatului. Experimentele pe model animal, care au urmrit s ndeprteze ceilali factori implicai n reglarea proceselor metabolice hepatice (ex. adrenalectomie, pancreatectomie), au evideniat rolul nervilor efereni hepatici n controlul funciei metabolice hepatice. (31)

Metabolismul glucidic

Cercetrile efectuate de-a lungul timpului au evideniat rolul sistemului nervos central i a sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului glucidic. Astfel, s-a demonstrat c stimularea anumitor structuri cerebrale produce modificri ale metabolismului glucidic hepatic similare celor produse prin stimularea direct a nervilor simpatici i parasimpatici. (47) Aciunea acestor regiuni cerebrale asupra metabolismului hepatic al glucozei se exercit prin intermediul nervilor vegetativi. Stimularea electric a nucleului hipotalamic ventromedial duce la creterea activitii gluconeogenetice a enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaz din ficat i la supresia activitii glicolitice a piruvat kinazei hepatice. (47, 86) Efectele stimulrii nucleului ventromedial al hipotalamusului nu pot fi abolite prin adrenalectomie. (47, 87) Pe de alt parte, stimularea nucleului hipotalamic lateral reduce activitatea fosfoenolpiruvat carboxikinazei, dar nu influeneaz activitatea piruvat kinazei. (47, 86) Se pare c n stimularea sintezei hepatice a glicogenului sunt implicai receptorii colinergici din nucleul hipotalamic lateral. (47, 88) Hipotalamusul mediobazal intervine n reglarea metabolismului hepatic al glucozei. El recepioneaz semnale determinate de hiperinsulinemie i inhib gluconeogeneza hepatic, prin intermediul neuronilor si, care conin canale de potasiu ATP senzitive. (47, 89) Acest efect poate fi blocat prin secionarea ramurii hepatice a nervului vag. (47, 90), dar i prin intermediul semnalelor transmise de neuropeptidul Y la neuronii simpatici preautonomi. (47, 91)

Prin stimularea electric a nucleului suprachiasmatic se obine hiperglicemie. (47, 92) Blocarea proieciilor GABA-ergice de la nucleul suprachiasmatic ctre nucleul paraventricular produce, de asemenea, hiperglicemie, efect ce poate fi abolit prin secionarea nervilor simpatici hepatici, dar nu i a celor parasimpatici. (47,93)

Sistemul nervos vegetativ este implicat n apariia insulinorezistenei hepatice i n creterea produciei de glucoz la nivel hepatic din tireotoxicoz, efect ce pare a fi mediat de nucleul hipotalamic paraventricular, fiind independent de nivelul hormonilor circulani, inclusiv cei tiroidieni. (47, 94, 95)n reglarea gluconeogenezei hepatice intervine i axa creier-intestin subite-ficat. Colecistokinina (CCK)-8 stimuleaz receptorii de la nivelul intestinului subire, de unde, pe cale aferent impulsurile ajung la nucleul tractului solitar i scad gluconeogeneza hepatic. Efectul este abolit prin secionarea ramurii hepatice a vagului. (12, 96)

Rolul sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului hepatic al glucozei a fost demonstrat prin studii pe model animal i pe ficat izolat perfuzat. Astfel, experimente pe modele animale la care s-a practicat ablaia chirurgical sau farmacologic a pancreasului endocrin i/sau adrenalectomie au evideniat c stimularea nervilor splahnici sau hepatici determin creterea glicemiei sau amplificarea eliberrii de glucoz de la nivelul ficatului. De asemenea, cercetrile pe ficat izolat perfuzat au artat c stimularea nervilor din hilul hepatic duce la eliberarea crescut de glucoz din ficat, independent de alterarea hemodinamicii hepatice. (31, 97) Glicogenoliza reprezint principala surs de glucoz eliberat de la nivelul ficatului n urma stimulrii nervilor hepatici. (31) Glucoza este eliberat rapid din ficat n urma stimulrii simpatice. (98) Stimularea nervilor simpatici amplific glicogenoliza prin eliberarea de Ca2+ din mitocondrii, creterea activitii fosforilazo-kinazei i prin activarea consecutiv a fosforilazo-kinazei. (47, 99101)Activitatea nervilor simpatici hepatici este inhibat de valorile crescute ale glicemiei i stimulat de concentraiile sczute ale glucozei sanguine. (31)Stimularea fibrelor nervoase simpatice este mai puin eficient n comparaie cu glucagonul pentru corectarea hipoglicemiei induse de stres sau de efortul fizic. (31, 97) Datele obinute de la subieci umani i din cercetri pe model animal au artat c, n condiii de integritate a glandelor corticosuprarenale i a pancreasului endocrin, nervii simpatici nu sunt absolut necesari pentru contracararea hipoglicemiei induse de stres, acest proces fiind realizat de hormonii de contrareglare. (31)Nervii parasimpatici stimuleaz fosfatazo-sintetaza cu producerea glicogen sintetazei , ducnd la formarea de glicogen i reducerea eliberrii de glucoz de la nivel hepatic. Aciunea nervilor parasimpatici poate fi sinergic cu cea a insulinei i poate fi blocat de catecolamine sau de glucagon. (98) n prezent se consider c fibrele eferente vagale sunt implicate n reglarea gluconeogenezei (47, 90), modulnd semnalizarea IL6 (interleukin 6) i STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) hepatice (102) prin intermediul SirT1 (NAD-dependent deacetylase sirtuin-1) (47, 103)

Metabolismul lipidic

Metabolismul hepatic al lipidelor include n special sinteza i secreia lipoproteinelor cu densitate foarte redus (VLDL), a corpilor cetonici, precum i oxidarea acizilor grai. (47) Aceste procese metabolice pot fi influenate de sistemul nervos hepatic. Metabolismul acizilor grai se desfoar n mitocondriile hepatocitelor, fiind dependent de carnitin palmitoiltransferazei (CPT) hepatice, care realizeaz transferul acizilor grai cu lan lung n mitocondrii. Expresia CPT este reglat de unii hormoni, ca insulina, i de sistemul nervos vegetativ. (12, 104) Catecolaminele cresc expresia genelor CPT la nivelul hepatocitelor (12, 105), iar adrenalina, noradrenalina i dopamina stimuleaz cetogeneza. (12, 106) Stimularea fibrelor nervoase simpatice din jurul venei porte scade nivelul VLDL i apoproteinei B, component major a VLDL. (12, 85) Studii pe model animal au artat c denervarea ficatului determin scderea CPT hepatice. (31, 47, 107) Rezultatele acestor cercetri reprezint o dovad indirect a faptului c nervii simpatici hepatici pot crete utilizarea acizilor grai la nivelul ficatului. (31, 47) De asemenea, experimente pe ficat perfuzat au indicat c stimularea fibrelor nervoase simpatice hepatice sau infuzia de neurotransmitori simpatici scad formarea de corpi cetonici i secreia de VLDL. (31, 47, 97) Faptul c formarea colesterolului se reduce dup secionarea nervilor splahnici demonstreaz c tonusul simpatic ridicat poate stimula creterea sintezei hepatice de colesterol. (31)

Metabolismul glucidic i cel lipidic se ntreptrund, sistemul nervos central avnd un rol important n reglarea acestora. A fost descris un circuit hipotalamus-creier-ficat care regleaz producia de glucoz n ficat, pornind de la semnale periferice determinate de modificarea concentraiei acizilor grai. (12) Intervenia creierului n reglarea concentraiei acizilor grai se datoreaz semnalelor pe care acesta le primete din periferie referitoare la nivelele leptinei, insulinei i a acizilor grai nii. (12, 91, 108) Aceste molecule activeaz canalele de potasiu ATP-dependente ale unor neuroni hipotalamici specifici. S-a demonstrat c inhibiia central a oxidrii acizilor grai prin intermediul inactivrii CPT-1 duce la activarea nucleilor hipotalamici specifici i la reducerea eliberrii hepatice a glucozei ca urmare a semnalelor transmise la ficat pe calea fibrelor eferente vagale. Eliberarea glucozei de la nivel hepatic este redus att direct, pe cale eferent vagal, ct i indirect, prin creterea sensibilitii la insulin. (12, 108)

Alte metabolisme

Experimente pe ficat perfuzat au artat c stimularea nervilor simpatici hepatici crete formarea de urai, reduce sinteza acizilor biliari i scade colereza, reducnd totodat i extracia xenobioticelor. Aceste modificri sunt independente de alterarea microcirculaiei hepatice. (31, 97) De asemenea, stimularea fibrelor nervoase simpatice din ficat determin redistribuirea electroliilor la nivel hepatic, cu balonizarea hepatocitelor i a celulelor stelate hepatice i eliberarea compensatorie a taurinei i mioinozitolului din aceste celule. (31,109) i metabolismul aminoacizilor i al amoniacului este afectat prin stimularea nervilor simpatici, ns, n acest caz, efectele depind n mare msur de alterarea microcirculaiei hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivel hepatic crete eliberarea de uree i glutamin din ficat i scade captarea amoniacului, n timp ce eliberarea de glutamat i glutation este crescut. (31, 97)

Reglarea circulaiei hepatice

Ficatul are att vascularizaie nutritiv, asigurat de artera hepatic, ct i funcional, realizat prin intermediul venei porte. Vasele intrahepatice care provin din ramificarea arterei hepatice i venei porte converg n sinusoidele hepatice, care se deschid n venele centrolobulare. Artera hepatic are un rol important n oxigenarea ficatului, asigurnd aproximativ 50% din cantitatea de oxigen consumat de acest organ. Vena port transport la ficat principiile alimentare absorbite la nivel intestinal, dar i medicamente, produi toxici i hormoni gastrointestinali. (110)

Anterior i posterior de capilarele sinusoide se gsesc sfinctere pre- i postcapilare care realizeaz un sistem de reglare a fluxului sanguin hepatic. Totodat, aceste sfinctere au rolul de a egaliza presiunea dintre sngele provenit din ramurile arterei hepatice i cel portal, condiie necesar amestecului sngelui arterial cu cel venos. (110)

Reglarea circulaiei hepatice se poate realiza prin mecanisme de control nervos direct, prin fibre noradrenergice, i indirect, prin fibre nervoase simpatice i parasimpatice de la nivelul centrilor din nevrax. (110)

Centrii nervoi superiori intervin n reglarea circulaiei la nivelul ficatului. Astfel, experimentele pe model animal au artat c hipotalamusul i bulbul rahidian joac un rol important n reglarea circulaiei hepatice. Stimularea hipotalamusului anterior la cinii anesteziai modific tensiunea arterial, urmat de modificarea pasiv a fluxului arterial hepatic, n timp ce influena asupra presiunii n artera hepatic este mai puin evident. Stimularea hipotalamusului medial i posterior determin creterea presiunii n artera hepatic, iar stimularea majoritii regiunilor hipotalamusului reduce fluxul sanguin portal i crete rezistena n vena port. Stimularea ariei simpato-inhibitorii hipotalamice, a nucleilor hipotalamici paraventricular i lateral produce dilataie hepatic portal i n teritoriul splahnic, determinnd astfel creterea fluxului sanguin portal. (111)

Prin stimularea structurilor medulare se obin modificri ale circulaiei hepatice, ns mult mai reduse dect n cazul stimulrii hipotalamusului. (111)

Impulsurile de la nivelul centrilor nervoi superiori sunt transmise prin fibre nervoase simpatice la vasele sanguine hepatice, asupra crora acioneaz prin intermediul receptorilor adrenergici. (111)Reglarea nervoas a calibrului ramurilor arterei hepatice se realizeaz prin intermediul fibrelor nervoase simpatice, provenite din plexul simpatic hepatic, care au efect vasoconstrictor.(110, 112) Stimularea nervilor splahnici simpatici produce la cini i pisici reducerea fluxului sanguin hepatic i a volumului de snge din ficat. (31, 113) Unele cercetri au artat c stimularea electric a nervilor hepatici determin reducerea fluxului sanguin n artera hepatic. (2, 12)

Controlul nervos al fluxului sanguin portal se realizeaz prin fibre simpatice noradrenergice, provenite din rdcinile anterioare ale nervilor toracici T3 T11 i din nervii splahnici. Stimularea acestor nervi determin vasoconstricia sfincterelor portale. (110, 112)

Studiile efectuate pe ficat izolat perfuzat cu presiune constant au evideniat c stimularea nervilor simpatici hepatici reduce fluxul sanguin n artera hepatic i vena port, n timp ce, pe ficat izolat perfuzat cu flux constant, stimularea fibrelor simpatice produce creterea presiunii de perfuzie. (37)

Prin stimularea nervilor simpatici se realizeaz vasoconstricie arteriolar, cu reducerea consecutiv a fluxului sanguin splahnic. Efectul stimulrii simpatice determin vasoconstricie pentru o perioad scurt de timp, cu revenirea la normal a fluxului sanguin dup cteva minute, printr-un mecanism de evadare autoreglatorie. (110)

Efectele vasculare produse de stimularea simpatic se produc datorit aciunii noradrenalinei asupra receptorilor adrenergici din musculatura neted a vaselor: 2, cu creterea AMPc i vasodilataie, i 1, cu creterea inozitoltrifosfatului i diacilglicerolului i vasoconstricie. (112) Sinusoidele hepatice sunt structuri asemntoare capilarelor, fiind alctuite din celule epiteliale sinusoidale, nconjurate de celule stelate hepatice, care produc contracia i relaxarea pereilor sinusoidali. (12) La om, terminaiile fibrelor nervoase eferente intrahepatice sunt situate n spaiul Disse, fiind n legtur strns cu celulele stelate hepatice, celulele sinusoidale hepatice i hepatocitele. (12) Aceste terminaii nervoase sunt de tip aminergic, peptidergic i colinergic, iar prin contactul lor intim cu celulele stelate hepatice au rol n reglarea contractilitii sinusoidelor. (12, 114) Fibrele nervoase simpatice elibereaz adrenalin i substana P, determinnd contracia capilarelor sinusoide, n timp ce fibrele parasimpatice elibereaz acetilcolin i peptid vasointestinal activ (VIP), producnd relaxare. (12) Reglarea fluxului sanguin n capilarele sinusoide se realizeaz la nivelul sfincterelor presinusoidale (115), sau de-a lungul sinusoidelor, prin intermediul celulelor contractile, cel mai probabil al celulelor stelate hepatice. (114) Stimularea fibrelor nervoase simpatice produce contracia sfincterelor arteriolare precapilare i reducerea aportului de snge n sinusoide. Catecolaminele eliberate din terminaiile nervoase simpatice au efecte similare stimulrii fibrelor simpatice. (112)Controlul nervos indirect asupra depozitelor de snge ale ficatului se realizeaz prin reflexe vasomotorii presoare, care reduc volumul i greutatea ficatului, i al reflexelor depresoare, care cresc volumul i greutatea ficatului. Aceste reflexe sunt iniiate la nivelul baroreceptorilor din sinusul carotidian i crosa aortic i al baroreceptorilor din arterele mezenterice i venele abdominale, care rspund la variaiile de presiune sanguin, dar pot fi declanate i la nivelul unor algoreceptori. (112)

Alterarea inervaiei intrahepatice explic unele modificri ale microcirculaiei hepatice aprute n condiii patologice. Astfel, modificrile induse la nivelul terminaiilor fibrelor nervoase intrahepatice sunt implicate n dereglarea controlului fluxului sanguin sinusoidal din bolile hepatice cronice, n special n fibroza i ciroza hepatic. (12, 114) n ficatul cirotic s-a evideniat creterea moleculelor de endotelin vasoactiv, a oxidului nitric, precum i reducerea densitii fibrelor nervoase de la nivelul sinusoidelor hepatice. (116)

Reglarea fluxului biliar

Colangiocitele sunt celule epiteliale care tapeteaz pereii ductelor biliare. Ele secret sau absorb srurile biliare i bicarbonaii, modificnd compoziia bilei care trece prin canaliculele biliare. (12) Epiteliul biliar este foarte bine inervat, iar funcionarea sa este reglat de o serie de neuropeptide i neurotransmitori. (12)

Inervaia cilor biliare este asigurat de sistemul nervos vegetativ prin fibre provenite din plexul hepatic. Plexul hepatic se divide n plexul hepatic anterior, care nsoete artera hepatic, i plexul hepatic posterior, ce urmeaz traiectul venei porte. n plexul hepatic anterior predomin fibre nervoase din ganglionul celiac stng, la care se adaug fibre din nervul vag drept. Din acest plex se desprind filete nervoase pentru canalul cistic i vezicula biliar. Plexul hepatic posterior este constituit din fibre nervoase cu originea n ganglionul drept i nervul vag stng. De la acest plex pornesc ramuri nervoase la ductul hepatic comun i coledoc. ntre cele dou plexuri se stabilesc legturi la nivelul confluentei biliare inferioare. Fibrele postganglionare ale ganglionului semilunar asigur inervaia simpatic. (117)

O serie de studii au permis identificarea efectelor fibrelor nervoase eferente, simpatice i parasimpatice, care inerveaz epiteliul cilor biliare. (12, 118, 119)

Sistemul nervos parasimpatic moduleaz activitatea aparatului digestiv prin intermediul a cinci tipuri de receptori muscarinici specifici (M1-M5). (120) Colangiocitele exprim receptori de tip M3, dar nu i de tip M1 pentru acetilcolin. (12) Experimentele efectuate in vitro i in vivo au evideniat rolul fibrelor nervoase colinergice n stimularea secreiei i proliferrii colangiocitelor. (12) Fluxul biliar stimulat de secretin crete sub aciunea acetilcolinei i este inhibat n urma vagotomiei. (119) Efectele nervilor colinergici asupra funciei colangiocitelor au fost studiate pe model animal. Astfel, ligaturarea ductului biliar la obolani determin proliferarea colangiocitelor. Efectuarea vagotomiei la aceste modele animale duce la reducerea proliferrii i la stimularea apoptozei colangiocitelor. (12, 119)

Sistemul nervos simpatic intervine, de asemenea, n activitatea secretorie a colangiocitelor. (12, 120) Acestea exprim i receptori adrenergici. (12, 121) Rolul fibrelor nervoase adrenergice n reglarea funcionrii colangiocitelor a fost relevat printr-o serie de experimente. Un studiu pe ficat izolat perfuzat de obolan a artat c stimularea receptorilor 1-adrenergici reduce secreia ductelor biliare. (122) Un alt experiment a relevat c fenilefrina stimuleaz secreia ductelor biliare indus de secretin i proliferarea colangiocitelor dependent de Ca2+ i AMPc, n schimb nu afecteaz secreia bazal. (121) Este posibil ca activarea receptorilor 1-adrenergici, n asociere cu stimularea indus de secretin, s induc creterea maximal a secreiei de bicarbonat la nivelul canaliculelor biliare. (121) i receptorii 2-adrenergici joac un rol n reglarea activitii colangiocitelor. Stimularea acestor receptori determin reducerea secreiei biliare indus de secretin prin diminuarea activrii AMPc la obolanii cu colestaz indus experimental. (123) Rolul protector al receptorilor 1 i 2 adrenergici pentru epiteliul biliar este evideniat n afeciunile biliare, n care administrarea agonitilor acestor receptori previne instalarea leziunilor biliare prin creterea nivelului AMPc i activarea proteinkinazei B. (124)

n controlul activitii colangiocitelor este implicat i sistemul nervos dopaminergic, care intervine n reglarea secreiei biliare stimulat de secretin din colestaza experimental i din bolile hepatice cronice. (12, 120)

Nervii vegetativi, simpatici i parasimpatici, intervin i n reglarea tonusului i motilitii colecistului i cilor biliare. Stimularea vagal determin contracia colecistului i creterea presiunii intraveziculare. Inervaia parasimpatic pare a fi implicat n meninerea tonusului veziculei biliare, dar nu este esenial pentru funcionarea colecistului. Tonusul veziculei biliare scade ca urmare a stimulrii simpatice, iar sfincterul dintre colecist i cistic se contract att n urma stimulrii simpatice ct i parasimpatice. Astfel, stimularea nervului vag i a nervilor splahnici determin contracia sfincterului, n timp ce vagotomia i stimularea receptorilor adrenergici produc relaxarea acestuia. (2) Fibrele nervoase vagale determin relaxarea sfincterului Oddi, spre deosebire de fibrele simpatice care au aciune invers. Contracia veziculei biliare se nsoete de relaxarea sfincterului Oddi, procesul fiind sincronizat printr-un mecanism neurogen, asigurat de plexurile intrinseci i de inervaia extrinsec, sau un mecanism miogen, colecistul i sfincterul Oddi reprezentnd o unitate funcional. (83)

Reglarea regenerrii celulelor parenchimatoase hepatice

Ficatul reacioneaz la pierderea unei poriuni din parenchimul hepatic n dou moduri: prin proliferarea hepatocitelor sau prin formarea de cicatrici. (31)Cercetrile efectuate de-a lungul timpului au evideniat rolul sistemului nervos vegetativ n regenerarea hepatic. Experimentele pe model animal i subieci umani cu hepatectomie parial au evideniat rolul nervilor vegetativi n regenerarea parenchimului hepatic. Astfel, fibrele nervoase parasimpatice de la nivel hepatic stimuleaz regenerarea ficatului dup hepatectomie parial, n timp ce fibrele nervoase simpatice inhib acest proces. (31) Vagotomia subdiafragmatic la obolani altereaz grav regenerarea ficatului dup hepatectomie parial. Pe lng efectele fiziologice asupra funciilor hepatice, nervii simpatici hepatici pot agrava disfunciile hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivelul ficatului sunt agravate leziunile hepatice preexistente prin intermediul noradrenalinei, care pare s stimuleze eliberarea endotelinei de ctre celulele sinusoidale. (31, 125) Totodat, s-a constatat c i sistemul nervos central intervine n regenerarea ficatului, aciunea acestuia exercitndu-se prin intermediul sistemului nervos vegetativ. n hipotalamusul lateral se gsesc centri nervoi parasimpatici, iar n nucleul hipotalamic ventromedial sunt centri simpatici. Lezarea hipotalamusului lateral induce creterea activitii simpatice, n timp ce prin afectarea nucleului hipotalamic ventromedial este facilitat activitatea nervoas vagal. Lezarea experimental a oricreia dintre cele dou poriuni ale hipotalamusului stimuleaz regenerarea ficatului dup hepatectomie parial. (125)

Un rol deosebit n regenerarea hepatic este ndeplinit de celulele stelate hepatice i de celulele ovale hepatice. Terminaiile fibrelor nervoase simpatice intrahepatice sunt n contact strns cu ambele tipuri de celule. n ficatul normal, att celulele stelate hepatice ct i cele ovale hepatice sunt inactive. Ele devin active numai dac se produc leziuni hepatice. Atunci cnd numrul de hepatocite devine att de mic nct sunt incapabile s-i mai ndeplineasc funciile, celulele ovale hepatice activate formeaz noi hepatocite. (12) Proliferarea celulelor ovale hepatice este stimulat de fibrele nervoase parasimpatice. (31)Principalele furnizoare ale materialului fibros necesar formrii cicatricilor sunt celulele stelate hepatice. Acestea sunt celulele fibrogenetice ale ficatului, care n cursul proceselor reparatorii hepatice dobndesc un fenotip miofibroblastic, caracterizat prin capacitate de proliferare, sintez de proteine ale matrixului intercelular i prin exprimarea actinei. Celulele stelate hepatice intervin n unele afeciuni hepatice, cum se ntmpl n ciroza hepatic, i pot interfera cu creterea celulelor ovale hepatice n cursul proceselor reparatorii din ficat. Celulele stelate hepatice exprim adrenoreceptori i . Stimularea acestor receptori faciliteaz creterea celulelor stelate n culturi celulare i regleaz activitatea transforming growth factor beta 1 (TGF-1) i colagenului. (12)

Sistemul nervos simpatic inhib proliferarea celulelor ovale hepatice i activeaz celulele stelate hepatice, stimulnd, totodat i formarea de colagen. (12, 31, 126) Activitatea sistemului nervos vegetativ este alterat n bolile hepatice avansate. Pacienii cu ciroz hepatic au un deficit al activitii parasimpatice prezentnd, n schimb, hiperactivitate simpatic. (127, 128) Bibliografie1. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979; 236: R5-R20.

2. Lautt WW. Afferent and efferent neural roles in liver function. Prog Neurobiol 1983; 21: 323-348.

3. Adachi A , Shimizu N, Oomura Y, Kobashi M. Convergence of hepato-portal glucosesensitive afferent signals to glucose-sensitive units within the nucleus of the solitary tract. Neurosci Lett 1984; 46: 215-218.

4. Tanaka K, Inoue S , Nagase H , Takamura Y, Niijima A. Amino acid sensors sensitive to alanine and leucine exist in the hepato-portal system in the rat. J Autonom Nerv Sys 1990; 31: 41-46.

5. Morita H , Nishida Y, Hosomi H . Neural control of urinary sodium excretion during hypertonic NaCI load in conscious rabbits: role of renal and hepatic nerves and baroreceptors. JAuton Nerv Sys 1991; 34: 57-69.

6. Adkins-Marshall B, Pagliassotti MJ, Asher JR, et al. Role of hepatic nerves in response of liver to intraportal glucose delivery in dogs. Am J Physiol 1992; 262: E679-E686.

7. Lang F , Tschernko E, Haussinger D. Hepatic regulation of renal function. Exp Physiol 1992; 77: 663-673.

8. Kostreva DR , Pontus SP . Hepatic vein, hepatic parenchymal and inferior vena caval mechanoreceptors with phrenic afferents. J Physiol 1993; 265: G15-G20.

9. Kobashi M, Adachi A. Effect of portal infusion of hypertonic saline on neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat. Brain Res 1993; 632: 174-179.

10. Lang F , Ottl I , Haussinger D. Influence of hepatic innervation on renal glomerular filtration rate. Pjugers Archiv-Eur J Physioll 1993; 425: 268-271.

11. Hamilton-Wessler M, Bergmann RN , Halter JB , Watanabe RM, Donovan CM . The role of liver glucosensors in the integrated sympathetic response induced by deep hypoglycaemia in dogs. Diubefes 1994; 43: 1052-1060.

12. Jensen K.J, Alpini G, Glaser S. Hepatic Nervous System and Neurobiology of the Liver. American Physiological Society. Compr Physiol 2013; 3:655-665.

13. UlkenV, Puschel GP , Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of a, a2-, b,-, and b,- receptors. Biol Chem Hoppe-Seyler 1991;372: 401409.

14. Gardemann A, Puschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and haemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207: 399-411.

15. Hartmann H, Beckh K , Jungermann K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur J Biochem 1982; 123: 521-526.

16. Shimazu T. Reciprocal innervation of the liver: its significance in metabolic control. Adv Metab Disord 1983; 10: 355-384.

17. Martin DD, Cincotta AH, Meier AH. Hepatic vagotomy abolishes the circadian rythm of lipogenic responsiveness to insulin and reduces fat stores in hamsters. Neuroenaocrino1 1990; 52: 9-14.

18. Seseke FG , Gardemann A, Jungermann K. Signal propagation via gap junctions, a key-step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS Lett 1992; 301: 265-270.

19. Tordoff MG, Friedmann MI. Altered hepatic metabolic response to carbohydrate loads in rats with hepatic branch vagotorny or cholinergic blockade. J Autonani New Sys1994; 47: 255-261.

20. McCuskey RS, Reilly FD. Hepatic microvasculature: dynamic structure and its regulation. Sem Liver Dis 1993; 13:1-12.

21. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, et al. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplant 1992; 54: 129-136.

22. Aschrif S, Gillespie JS, Pollock D. The effects of drugs or denervation on thymidine uptake into rat regenerating liver. Eur J Pharmacol 1974; 29: 324-327.

23. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A , Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987: 252: G439-G444.

24. Michalopolus GK. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 1990; 4: 176-187.

25. Ohtake M , Sakaguchi T, Yoshida K , Muto T . Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomised rats. HPB Surg 1993; 6: 277-286.

26. Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 519-531.

27. Oliet SH, Bourque CW. Steady-state osmotic modulation of cationic conductance in neurons of rat supraoptic nucleus. Am J Physiol 1993; 265:R1475-1479.

28. Aizman R.I, Velikanova L.K, Finkinshtein YA.D. The role of the liver in the regulation of water-electrolyte metabolism. Nefrologia, 1984, 1(1): 9-11.

29. Adachi A. Thermosensitive and osmoreceptive afferent fibers in the hepatic branch of the vagus nerve. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 269-273.

30. Choi-Kwon S, Baertschi AJ. Splanchnic osmosensation and vasopressin: mechanisms and neural pathways. Am J Physiol 1991; 261: E18-25.

31. Pschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rods, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007, 114-122.

32. Adachi A, Kobashi M (1998) Role of hepatic afferent nerves in the controle of saline and water intake. In: Hussinger D, Jungermann K(eds) Liver and the Nervous System. Norwell, MA: Kluwer Academic Publisher.

33. Lechner SG, Markworth S, Poole K, Smith ES, Lapatsina L, Frahm S,May M, Pischke S, Suzuki M, Ibanez-Tallon I, Luft FC, Jordan J, Lewin GR. The molecular and cellular identity of peripheral osmoreceptors. Neuron 2011; 69: 332-344.

34. May M, Gueler F, Barg-Hock H, Heiringhoff KH, Engeli S, Heusser K, Diedrich A, Brandt A, Strassburg CP, Tank J, Sweep FC, Jordan J. Liver afferents contribute to water drinking-induced sympathetic activation in human subjects: a clinical trial. PLoS One 2011; 6: e25898.

35. Anil M.H, Forbes J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings of the Nutrition Society 1987; 46,125-133.

36. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45,355-368.

37. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptor mechanism in the rat: electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231: 1043-1049.

38. Morita H, Abe C. Negative feedforward control of body fluid homeostasis by hepatorenal reflex. Hypertens Res 2011; 34: 895-905.

39. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1969; 166: 1519-1520.

40. Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802: 416431.

41. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 117-125.

42. Ody M, Thievent A, Millet M, Connat JL. Postnatal development of the rat portal vein: correlation with occurrence of peptidergic innervation. Cell Tissue Res 1993; 272: 303-314.

43. Niijima A. The effect of D-glucose on the firing rate of glucose-sensitive vagal afferents in the liver in comparison with the effect of 2-deoxy-Dglucose.J Auton Nerv Syst 1984; 10: 255-260.

44. Matveyenko AV, Bohland M, Saberi M, Donovan CM. Portal vein hypoglycemia is essential for full induction of hypoglycemia-associated autonomic failure with slow-onset hypoglycemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E857-864.

45. Cherrington AD. Central versus peripheral glucose sensing and the response to hypoglycemia. Diabetes 2008; 57: 1158-1159.

46. Saberi M, Bohland M, Donovan CM. The locus for hypoglycemic detection shifts with the rate of fall in glycemia: the role of portalsuperior mesenteric vein glucose sensing. Diabetes 2008; 57: 1380-1386.

47. Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802: 416431.

48. Adkins BA, Myers SR, Hendrick GK et al. Importance of the route of intravenous glucose delivery to hepatic glucose balance in the conscious dog. J Clin Invest 1987; 79, 557565.

49. Gardemann A, Strulik H, Jungermann K. A portal-arterial glucose concentration gradient as a signal for an insulin-dependent net glucose uptake in perfused rat liver. FEBS Lett 1986; 202, 255259.

50. Cardin S, Emshwiller M, Jackson PA et al. Portal glucose infusion increases hepatic glycogen deposition in conscious unrestrained rats. J Appl Physiol 1999; 87, 14701475.

51. Hsieh PS, Moore MC, Neal DW et al. Importance of the hepatic arterial glucose level in generation of the portal signal in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279, E284292.

52. Nishizawa M, Moore MC, Shiota M et al. Effect of intraportal glucagon-like peptide-1 on glucose metabolism in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284, E10271036.

53. Burcelin R, Da Costa A, Drucker D et al. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. Diabetes 2001; 50, 17201728.

54. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Glucose sensing by the hepatoportal sensor is GLUT2-dependent: in vivo analysis in GLUT2-null mi ce. Diabetes 2000; 49: 1643-1648.

55. Nishizawa M, Nakabayashi H, Kawai K, Ito T, Kawakami S, Nakagawa A, Niijima A, Uchida K. The hepatic vagal reception of intraportal GLP-1 is via receptor different from the pancreatic GLP-1 receptor. J Auton Nerv Syst 2000; 80: 14-21.

56. Cox JE, Kelm GR, Meller ST, Spraggins DS, Randich A. Truncal and hepatic vagotomy reduce suppression of feeding by jejunal lipid infusions. Physiol Behav 81: 29-36, 2004.

57. Warne JP, Foster MT, Horneman HF, Pecoraro NC, Ginsberg AB, Akana SF, Dallman MF. Afferent signalling through the common hepatic branch of the vagus inhibits voluntary lard intake and modifies plasma metabolite levels in rats. J Physiol 2007; 583: 455-467.

58. M. Kabir, K.J. Catalano, S. Ananthnarayan, S.P. Kim, G.W. Van Citters, M.K. Dea, R.N. Bergman, Molecular evidence supporting the portal theory: a causative link between visceral adiposity and hepatic insulin resistance, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005; 288: E454E461.

59. R.N. Bergman, G.W. Van Citters, S.D. Mittelman, M.K. Dea, M. Hamilton-Wessler, S.P. Kim, M. Ellmerer, Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome, J. Investig. Med. 2001; 49: 119126.

60. R.N. Bergman, Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? Diabetologia 2000; 43: 946952.

61. Caspi L, Wang PY, Lam TK. A balance of lipid-sensing mechanisms in the brain and liver. Cell Metab 2007; 6: 99-104.

62. J. Fu, S. Gaetani, F. Oveisi, V.J. Lo, A. Serrano, F.F. Rodriguez De, A. Rosengarth, H. Luecke, G.B. Di, G. Tarzia, D. Piomelli, Oleylethanolamide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha, Nature 2003; 425: 9093.

63. A.B. Eisenstein, I. Strack, H. Gallo-Torres, A. Georgiadis, O.N. Miller, Increased glucagon secretion in protein-fed rats: lack of relationship to plasma amino acids, Am. J. Physiol. 1979; 236: E20E27.

64. C. Jean, S. Rome, V. Mathe, J.F. Huneau, N. Aattouri, G. Fromentin, C.L. Achagiotis, D. Tome, Metabolic evidence for adaptation to a high protein diet in rats, J. Nutr. 2001; 131: 9198.

65. D.A. Booth, A. Chase, A.T. Campbell, Relative effectiveness of protein in the late stages of appetite suppression in man, Physiol. Behav. 1970; 5: 12991302.

66. F. Rajas, N. Bruni, S. Montano, C. Zitoun, G. Mithieux, The glucose-6 phosphatase gene is expressed in human and rat small intestine: regulation of expression in fasted and diabetic rats, Gastroenterology 1999; 117: 132139.

67. F. Rajas, M. Croset, C. Zitoun, S. Montano, G. Mithieux, Induction of PEPCK gene expression in insulinopenia in rat small intestine, Diabetes 2000; 49: 11651168.

68. M. Croset, F. Rajas, C. Zitoun, J.M. Hurot, S.Montano, G.Mithieux, Rat small intestine is an insulin-sensitive gluconeogenic organ, Diabetes 2001; 50: 740746.

69. G. Mithieux, P. Misery, C. Magnan, B. Pillot, A. Gautier-Stein, C. Bernard, F. Rajas, C. Zitoun, Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein, Cell Metab. 2005; 2: 321329.

70. Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989; 264: 12826-12829.

71. Orskov C, Jeppesen J, Madsbad S, Holst JJ. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic controls in the fasting state and after oral glucose and intravenous arginine. J Clin Invest 1991; 87: 415-423.

72. Ahren B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagonlike peptide-1 in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R269-272.

73. Vahl TP, Tauchi M, Durler TS, Elfers EE, Fernandes TM, Bitner RD, Ellis KS,Woods SC, Seeley RJ, Herman JP, DAlessio DA. Glucagonlike peptide-1 (GLP-1) receptors expressed on nerve terminals in the portal vein mediate the effects of endogenous GLP-1 on glucose tolerance in rats. Endocrinology 2007; 148: 4965-4973.

74. Balkan B, Li X. Portal GLP-1 administration in rats augments the insulin response to glucose via neuronal mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279: R1449-1454.

75. Nakabayashi H. Neural monitoring system for circulating somatostatin in the hepatoportal area. Nutrition 1997; 13: 225-229.

76. Shiraishi T, Sasaki K, Niijima A, Oomura Y. Leptin effects on feedingrelated hypothalamic and peripheral neuronal activities in normal and obese rats. Nutrition 1999; 15: 576-579.

77. Smith GP, Jerome C, Cushin BJ, Eterno R, Simansky KJ. Abdominal vagotomy blocks the satiety effect of cholecystokinin in the rat. Science 1981; 213: 1036-1037.

78. Horn CC, Friedman MI. Separation of hepatic and gastrointestinal signals from the common hepatic branch of the vagus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R120-126.

79. Neuhuber WL, Tiegs G. Innervation of immune cells: evidence for neuroimmunomodulation in the liver. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 884892.

80. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405: 458462. 81. Bang R, Biburger M, Neuhuber WL et al. Neurokinin-1 receptor antagonists protect mice from CD95- and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptotic liver damage. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 11741180.

82. Casini A, Lippe IT, Evangelista S et al. Sensory denervation with capsaicin reduces the liver collagen deposition induced by common bile duct obstruction in rats. Adv Exp Med Biol 1991; 298: 285293.

83. Hulic I, Neamu C. Fiziologia aparatului digestiv. n: Fiziologie uman, ediia a II-a, I. Hulic, Editura Medical Bucureti, 1999, p. 501-615.

84. Moldawer LL, Andersson C, Gelin J, Lundholm KG. Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines.Am J Physiol 254: G450-456, 1988.

85. Yamauchi T, Iwai M, Kobayashi N, Shimazu T. Noradrenaline and ATP decrease the secretion of triglyceride and apoprotein B from perfused rat liver. Pflugers Arch 1998; 435: 368-374.

86. T. Shimazu, S. Ogasawara, Effects of hypothalamic stimulation on gluconeogenesis and glycolysis in rat liver, Am. J. Physiol. 1975; 228: 17871793.

87. A. Takahashi, H. Ishimaru, Y. Ikarashi, E. Kishi, Y. Maruyama, Effects of ventromedial hypothalamus stimulation on glycogenolysis in rat liver using in vivo microdialysis, Metabolism 1997; 46: 897901.

88. T. Shimazu, H. Matsushita, K. Ishikawa, Cholinergic stimulation of the rat hypothalamus: effects of liver glycogen synthesis, Science 1976; 194: 535536.

89. S. Obici, B.B. Zhang, G. Karkanias, L. Rossetti, Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production, Nat. Med. 2002; 8: 13761382.

90. A. Pocai, T.K. Lam, R. Gutierrez-Juarez, S. Obici, G.J. Schwartz, J. Bryan, L. Aguilar-Bryan, L. Rossetti, Hypothalamic K(ATP) channels control hepatic glucose production, Nature 2005; 434: 10261031.

91. A.M. van den Hoek, C. Van Heijningen, J.P. Schro-van der Elst, D.M. Ouwens, L.M. Havekes, J.A. Romijn, A. Kalsbeek, H. Pijl, Intracerebroventricular administration of neuropeptide Y induces hepatic insulin resistance via sympathetic innervation, Diabetes 2008; 57: 23042310.

92. T. Fujii, S. Inoue, K. Nagai, H. Nakagawa, Involvement of adrenergic mechanism in hyperglycemia due to SCN stimulation, Horm. Metab. Res. 1989; 21: 643645.

93. A. Kalsbeek, S. La Fleur, C. Van Heijningen, R.M. Buijs, Suprachiasmatic GABAergic inputs to the paraventricular nucleus control plasma glucose concentrations in the rat via sympathetic innervation of the liver, J. Neurosci. 2004; 24: 76047613.

94. L.P. Klieverik, H.P. Sauerwein, M.T. Ackermans, A. Boelen, A. Kalsbeek, E. Fliers, Effects of thyrotoxicosis and selective hepatic autonomic denervation on hepatic glucose metabolism in rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 294: E513E520.

95. L.P. Klieverik, S.F. Janssen, R.A. van, E. Foppen, P.H. Bisschop, M.J. Serlie, A. Boelen, M.T. Ackermans, H.P. Sauerwein, E. Fliers, A. Kalsbeek, Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106: 59665971.

96. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK, Chari M, Lam TK. Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network. Cell Metab 2009; 10: 99-109.

97. Pschel GP. Control of hepatocyte metabolism by sympathetic and parasympathetic hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280, 854867.

98. Lautt W.W. Hepatic nerves: a review of their functions and effects. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1980; 58(2): 105-123.

99. F.D. Assimacopoulos-Jeannet, P.F. Blackmore, J.H. Exton, Studies on alphaadrenergic activation of hepatic glucose output. Studies on role of calcium in alpha-adrenergic activation of phosphorylase, J. Biol. Chem. 1977; 252: 26622669.

100. P.F. Blackmore, J.P. Dehaye, J.H. Exton, Studies on alpha-adrenergic activation of hepatic glucose output. The role of mitochondrial calcium release in alphaadrenergic activation of phosphorylase in perfused rat liver, J. Biol. Chem. 1979; 254: 69456950. J.C. Khoo, D. Steinberg, Stimulation of rat liver phosphorylase kinase by micromolar concentrations of Ca2+, FEBS Lett. 57 (1975) 6872.

101. W.M. Taylor, V. Prpic, J.H. Exton, F.L. Bygrave, Stable changes to calcium fluxes in mitochondria isolated from rat livers perfused with alpha-adrenergic agonists and with glucagon, Biochem. J. 1980; 188: 443450.

102. H. Inoue, W. Ogawa, A. Asakawa, Y. Okamoto, A. Nishizawa, M. Matsumoto, K. Teshigawara, Y. Matsuki, E. Watanabe, R. Hiramatsu, K. Notohara, K. Katayose, H. Okamura, C.R. Kahn, T. Noda, K. Takeda, S. Akira, A. Inui, M. Kasuga, Role of hepatic STAT3 in brain-insulin action on hepatic glucose production, Cell Metab. 2006; 3: 267275.

103. Y. Nie, D.M. Erion, Z. Yuan, M. Dietrich, G.I. Shulman, T.L. Horvath, Q. Gao, STAT3 inhibition of gluconeogenesis is downregulated by SirT1, Nat. Cell Biol. 2009; 11: 492500.

104. Bjornsson OG, Duerden JM, Bartlett SM, Sparks JD, Sparks CE, Gibbons GF. The role of pancreatic hormones in the regulation of lipid storage, oxidation and secretion in primary cultures of rat hepatocytes. Short- and long-term effects. Biochem J 1992; 281: 381-386.

105. Barke RA, Brady PS, Brady LJ. The regulation of mitochondrial fatty acid oxidation and hepatic gene expression by catecholamine. J Surg Res 1993; 54: 95-101.

106. Krentz AJ, Freedman D, Greene R, McKinley M, Boyle PJ, Schade DS. Differential effects of physiological versus pathophysiological plasma concentrations of epinephrine and norepinephrine on ketone body metabolism and hepatic portal blood flow in man. Metabolism 1996; 45: 1214-1220.

107. F.R. Carreno, M.C. Seelaender, Liver denervation affects hepatocyte mitochondrial fatty acid transport capacity, Cell Biochem. Funct. 2004; 22: 917.

108. Pocai A, Obici S, Schwartz GJ, Rossetti L.Abrain-liver circuit regulates glucose homeostasis. Cell Metab 2005; 1: 53-61.

109. Hussinger D. Neural control of hepatic osmolytes and parenchymal cell hydration. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 893900.

110. Tache S. Debitul sanguin hepatic. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004, pag. 84-86.

111. Tsybenko V.A, Yanchuk P.I. Central nervous control of hepatic circulation. J Auton Nerv Syst, 1991; 33(3): 255-266.

112. Tache S. Inervaia ficatului i controlul nervos al funciilor hepatice. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004, pag. 86-89.

113. Gardemann A, Pschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207: 399411.

114. Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation of the sinusoidal wall: regulation of the sinusoidal diameter. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 868-873.

115. Oda M, Yokomori H, Han JY. Regulatory mechanisms of hepatic microcirculation. Clin Hemorheol Microcirc 2003; 29: 167182.

116. Tank J, Schroeder C, Stoffels M, Diedrich A, Sharma AM, Luft FC, Jordan J. Pressor effect of water drinking in tetraplegic patients may be a spinal reflex. Hypertension 2003; 41: 1234-1239.

117. Vlad L. Cile biliare. Ontogenez i anatomie. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigoreascu. Editura Medical Naional, 2004, p.829-832.

118. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F, Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser S, Benedetti A. Role and mechanisms of action of acetylcholine in the regulation of rat cholangiocyte secretory functions. J Clin Invest 1997; 100: 1349-1362.

119. LeSage G, Alvaro D, Benedetti A, Glaser S, Marucci L, Baiocchi L, Eisel W, Caligiuri A, Phinizy JL, Rodgers R, Francis H, Alpini G. Cholinergic system modulates growth, apoptosis, and secretion of cholangiocytes from bile duct-ligated rats. Gastroenterology 1999; 117: 191-199.

120. Barbaro B, Glaser S, Francis H, Taffetani S, Marzioni M, LeSage G, Alpini G. Nerve Regulation of Cholangiocyte Functions. Edited by Georgetown, Tex, Landes Bioscience, 2004: 199-209.

121. LeSage G, Alvaro D, Glaser S, Francis H, Marucci L, Roskams T, Phinizy JL, Marzioni M, Benedetti A, Taffetani S, Barbaro B, Fava G, Ueno Y, Alpini G. Alpha-1 adrenergic receptor agonists modulate ductal secretion of BDL rats via Ca(2+)- and PKC-dependent stimulation of cAMP. Hepatology 2004; 40: 1116-1127.

122. Beckh K, Arnold R. Regulation of bile secretion by sympathetic nerves in perfused rat liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991; 261: G775-780.

123. Francis H, LeSage G, DeMorrow S, Alvaro D, Ueno Y, Venter J, Glaser S, Mancino MG, Marucci L, Benedetti A, Alpini G. The alpha2-adrenergic receptor agonistUK14,304 inhibits secretin-stimulated ductal secretion by downregulation of the cAMP system in bile duct-ligated rats. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293: C1252-1262.

124. Glaser S, Alvaro D, Francis H, Ueno Y, Marucci L, Benedetti A, De MorrowS, Marzioni M, Mancino MG, Phinizy JL, Reichenbach R, Fava G, Summers R,Venter J, Alpini G. Adrenergic receptor agonists prevent bile duct injury induced by adrenergic denervation by increased cAMP levels and activation of Akt. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G813-826.

125. Kato H, Shimazu T. Effect of autonomic denervation on DNA synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy. Eur J Biochem 1983; 134: 473-478.

126. Oben JA, Diehl AM. Sympathetic nervous system regulation of liver repair. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280, 874883.

127. Miyajima H, Nomura N, Muguruma N, Okahisa T, Shibata H, Okamura S, Honda H, Shimizu I, Harada M, Saito K, Nakaya Y, Ito S. Relationship among gastric motility, autonomic activity, and portal hemodynamics in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 647-659.

128. Pozzi M, Radaelli E, Delloro R, Ratti L, Radaelli A, Foglia G, Di Lelio A, Mancia G: Patterns of regional sympathetic nerve traffic in preascitic and ascitic cirrhosis. Hepatology 2001; 34: 1113-1118.

Fig.3. Rolul sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului hepatic al glucozei