Home >Documents >Patologia paratiroidelor

Patologia paratiroidelor

Date post:16-Apr-2015
Category:
View:56 times
Download:0 times
Share this document with a friend
Description:
Patologia paratiroidiana - curs endo!
Transcript:

GLANDELE PARATIROIDE I METABOLISMUL FOSFOCALCIC Rapel anatomic, histologic i embriologic Glandele paratiroide, de cele mai multe ori n numr de 4, au o localizare variabil, n spatele glandei tiroide, la nivelul fiecrui pol superior i inferior al lobilor tiroidieni. Glandele supranumerare (12-15% din populaia normal prezint 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau mediastinal, pot determina dificulti clinice de localizare a sursei unei hipersecreii de parathormon (PTH). n general o gland paratioroid cntrete ntre 30 i 50 mg, avnd n medie dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaia lor este asigurat de arterele tiroidiene. Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare deriv din poriunea dorsal a celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare mpreun cu timusul din a treia pung brahial. La nivel histologic, n paratiroidele normale se descriu: celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH; celule oxifile, mai mari i cu citoplasma abundent, n numr relativ redus (i aceste celule conin PTH, probabil fiind n faz de repaus); celule adipoase, se acumuleaz cu naintarea n vrst. Biosinteza i reglarea PTH PTH este un polipeptid alctuit din 84 de aminoacizi, a crui gen este localizat pe cromozomul 11. Aceasta codific un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lng cei 84 de aminoacizi o secven pre sau secvena semnal, alctuit din 23 de aminoacizi i un reziduu alctuit din 6 aminoacizi, secvena pro. Secvena semnal este clivat n interiorul reticulului endoplasmatic iar secvena pro la nivelul aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulareOrice modificare a calciului plasmatic ionic este detectat i influeneaz secreia de PTH prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene se gsete un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplai cu proteina G. Hipercalcemia hipocalciuric familial benign (HHFB), apare ca urmare a unor mutaii inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. O cretere a Ca+2 plasmatic stimuleaz, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC) i inhib adenilat ciclaza (AC), creterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI 3) i reducerea concentraiei AMPc va avea un efect de inhibare a eliberrii PTH. Reversul acestui fenomen se produce odat cu scderea Ca+2 Forma curbei doz rspuns ntre PTH i Ca ionic este reprezentat n figura nr. 1 i prezint n mod caracteristic o form sigmoidian. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la modificrile calcemiei este maxima n intervalul corespunztor valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0 -1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la jumtare din valoarea maximal.

Punct de setare

Figura nr. 1. Relaia dintre Ca ionic i PTH Secreia de PTH poate fi modificat de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita inhiba secretia PTH). Expresia genei PTH i deci sinteza acestuia este influenat de Ca +2, dar mai ales de 1,25 (OH)2D3. Creterea acestei forme active a vitaminei D, inhib dramatic transcripia genei PTH. Analogii de vitamina D sunt folosii n tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienii dializai cu osteodistrofie renal. Metabolizarea i mecanismul de aciune al PTH PTH intact are un timp de njumtire n circulaie de 2-4 minute, fiind metabolizat predominant la nivel hepatic i renal. Att la aceste nivele ct i la nivelul glandelor paratiroide, PTHul intact (1-84) sufer o degradare proteolitic n fragmentul carboxiterminal (considerat inactiv) i cel amino terminal. PTH-ul intact i fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate i de la nivelul glandei paratiroide, ultimul putndu-se acumula n insuficena renal cronic. Aciunea clasic a PTH se realizeaz prin intermediul poriunii aminoterminale dar la ora actual se discut i despre funcia fragmentului carboxiterminal i a altor fragmente derivate din hormonul intact, care par a nu fi metabolic inerte, avnd probabil chiar receptori proprii. Prezena concomitent n plasm a acestor fragmente circulatorii i a hormonului integru este responsabil de dificultiile dozrii PTH. La ora actual, chiturile de dozare a PTH-ului integru implic metode imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de imunochemilumininscen. Valorile normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse ntre 10 i 60 pg/mL (1-6 pmol/L). Mecanismul de aciune al PTH Aciunea PTH la nivel tisular se realizeaz prin intermediul a dou tipuri de receptori: Receptorii de tip 1 pentru PTH i peptidul nrudit (PTH related peptide - PTHrp), abundeni la nivel renal i osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplai cu proteina G Receptorii de tip 2 cu afinitate strict pentru PTH. Principala funcie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect concertat la trei nivele: 1. Intestinal creterea absorbiei de Ca+2 i fosfor dar indirect prin stimularea sintezei renale de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol). 2. Renal - creterea resorbiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu scderea resorbiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) i bicarbonai.

3. Osos efectul este complex, direct i indirect, putnd fi sumarizat n creterea turn-overului osos prin stimularea formrii dar mai ales a resorbiei osoase. PTH-ul determin creterea numrului osteoblastelor i osteoclastelor. Expunerea continu la nivele crescute de PTH (de exemplu n hiperparatioridism) va determin n primul rnd creterea resorbiei osoase; administrat intermitent i n doze care s creeze concentraii serice mari pentru 1-2 ore, zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoas. Osteoblastele au receptori ptr PTH i reprezint mecanismul principal prin care acesta i exercit efectul osteoformator; osteoclastele ce induc resorbie osoase nu au astfel de receptori i vor fi recrutate i activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor Hiperparatiroidismul primar (HPTP) Etiopatogenie Apare datorit unei secreii excesive de PTH aprut ca urmare a: adenomului paratiroidian, n 80-90% din cazuri, alctuit din celule chieff, mai rar din celule oxifile. Poate fi unic sau multiplu; hiperplaziei glandelor paratiroide n 6-10%; carcinomului paratiroidian, rar n 1-2% din cazuri. Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditar, familial poate aprea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinic) sau asociat cu alte neoplazii endocrine n cadrul sindromului MEN 1(determinat de mutaii inactivatoare ale genei de supresie a creterii tumorale ce codific menina, situat pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare i pancreatice) sau MEN 2A (datorat unor mutaii activatoare ale protooncogenei RET de pe cromzomul 10, asociaz carcinom medular tiroidian i feocromocitom). Sindromul hiperparatiroidismtumor mandibular (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome) apare n familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) n asociere cu tumori benigne ale mandibulei. Inciden medie a acestei afeciuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de dou ori mai frecvent la femei peste 45 de ani. Din punct de vedere patogenic nu este vorba ntotdeauna de o autonomie complet a celulelor paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul curbei calciu ionicPTH, responsabil de severitatea hipercalcemiei n HPTP. Hipersecreia de PTH i relativa sa nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumoral (creterea numrului de celule paratiroidiene), dar i de modificrile funcionale la acest nivel n primul rnd reducerea expresiei receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaii inactivatoare n gena ce codific acest receptor determin hipercalcemia hipocalciuric famililal benign (HHFB), dar mutaii somatice sunt descrise foarte rar n adenoamele sporadice. n adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificri de tip ctig de funcie n unele oncogene (cea mai cunoscut fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 parathyroid adenomatous 1) sau de tip pierdere a funciei n gene supresoare a creterii tumorale sunt prezente nc din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale sau altor modificri genetice. Cauza declanrii HPTP sporadic poate fi evideniat numai ntr-un numr relativ redus de cazuri. Dintre acestea iradierea n zona cervical poate constitui un factor predispozant pentru apariia HPTP, dar numai dac se depete doza de 12 Gy. Manifestri clinice Pacienii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din urmtoarele patru variante: 1. hipercalcemie asimptomatic detectat ntmpltor; 2. hipercalcemie simptomatic; 3. n cursul evalurii pentru osteoporoz/osteopenie sau nefrolitiaz; 4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene mai rar.

Prezentarea clinic a pacienilor cu HPTP s-a modificat mult n ultimele decade, formele diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe i/sau litiaz renal recurent fiind nlocuite de forme mult atenuate, oligosimptomatice. Spectrul manifestrilor clinice include att manifestri ale hipercalcemiei ct i alte hipersecreiei de PTH, distincia clar dintre cele dou nefiind totdeauna posibil. Hipercalcemia determin manifestri la nivel: Renal: o Poliurie osmotic, polidipsie; o Diabet insipid nefrogen; o Nefrolitiaz, nefrocalcinoz (calculi de fosfai, oxalai de Ca); o Acidoz tubular renal distal; infecii urinare, hidronefroz; o Insuficien renal acut i cronic. Gastrointestinal: o Greuri, vrsturi uneori incoercibile, o Anorexie; o Motilitate intestinal redus i constipaie; o Pancreatit, ulcer peptic - dureri abdominale; o Epulis tumor gingival; o Edentaie parial sau total. Muscular i scheletic: o Astenie i miopatie proximal; o artrite, Neurologic: o Scderea capacitii de concentrare, depresie; o Confuzie, astenie psihic marcat; o Stup

Click here to load reader

Embed Size (px)
Recommended