HEMATOLOGIE CLINICNOTE DE CURS PENTRU STUDENI

1

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC(SMPC)

CONSIDERAII GENERALE SMC reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea

patologic a unor clone neoplazice derivate dintr-o celul stempluripotent, tulburare care poate s intereseze simultan sau succesivdiverse serii celulare;

rezult o proliferare a esutului mieloid din teritoriile intra iextramedulare (metaplazie mieloid cu hematopoiez extramedular nsplin, ficat)

SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una n alta, n evoluieputnd aprea mielofibroza extensiv; dei iniial maturaia i funciilecelulare sunt relativ normale, aceste suferine sunt progresive i adeseaevoluia se face spre o LAM sau spre o insuficien medular.

n SMC sunt incluse urmtoarele afeciuni1:o leucemia mieloid cronic, BCR-ABL1 pozitivo leucemia cronic cu neutrofileo policitemia verao mielofibroza primar (metaplazia mieloid agnogenic,

metaplazia mieloid cu mieloscleroz - MMM) o trombocitemia esenialo leucemia cronic cu eozinofile, neclasificat altundevao mastocitoza sistemico boli mieloproliferative cronice, neclasificabile o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie i anomalii ale

PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative

leucemia mielomonocitar cronic leucemia mieloid cronic atipic, BCR-ABL1negativ leucemia mielomonocitar juvenil mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile entitate provizorie: anemia refractar cu sideroblati

inelari i trombocitoz

1 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloidneoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

2

Cel mai important element n managementul pacientului cu SMPC este undiagnostic corect i o decizie corect asupra momentului nceperii terapiei!

LEUCEMIA MIELOID CRONIC LMC(LEUCEMIA GRANULOCITAR CRONIC)

DEFINIIE reprezint o proliferare mieloid clonal caracterizat printr-o cretere

autonom foarte pronunat a produciei de granulocite (adesea peste100000/mm3), prin splenomegalie tumoral nedureroas i o evoluie ndou faze succesive: una cronic, n care mieloproliferarea este binecontrolat terapeutic i alta de transformare ntr-o LA

PATOGENEZA este o afeciune a CSP n care se produc mutaii sub aciunea unor factori

virali, ageni fizici sau chimici, iradiere, dezvoltndu-se o clonanormal de celule stem caracterizat prin: translocaia reciproc iinegal ntre cromozomii 9 i 22-t (9;22) care duce la apariiacromozomului Philadelphia (Ph1) prezent n toate celulele mieloideprecum i n eritroblati, megacriocite i chiar limfocitele B;

la nivel genetic se produce o gen de fuziune bcr-abl3

Boala Caracteristici morfologice

LMC Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduvaosoasaBazofilie absolutaNr trombocite normal sau crescutCrestere a megacariocitelor

Mielofibrozaidiopatica

Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate sihematii ,,in picaturaFibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen)Crestere a megacariocitelor

Mielodisplazia Crestere moderata sau scadere a granulocitelor matureCrestere a formelor tinere ,,blastice in sangele periferic simaduvaHiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari

TE Nr hematii si nr granulocite normaleCrestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelormedulare

derepresia oncogenic produs duce la sinteza unui ARNm modificat,rspunztor de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitatetirozinkinazic i care va determina proliferarea necontrolat a serieigranulocitare cu creterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza iinfiltrarea esuturilor, mai ales a splinei i ficatului.2

CLINICAForme de debut: insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scdere ponderal sau jen

n hipocondrul stng precoce, pacientul prezint creterea dramatic a mielocitelor imature i

mature, n circulaie i esuturi splenomegalie discomfort i durereabdominal

aparent brusc, dar de fapt cu o complicaie: infarct splenic, colic renal,priapism, hemoragii retiniene, tulburri neurologice prin leucostaz

rar diagnosticul se pune n momentul transformrii blasticen perioada de stare apar: transpiraii, manifestri hemoragice, dureri osoase Clinic:

o paloareo splenomegalie voluminoas, nedureroas n absena infarctelor,

regulat, mobil cu respiraia, cu fenomene de compresiuneo hepatomegalie moderat care se accentueaz n timp

PARACLINICsngele periferic3 - hemoleucograma

hiperleucocitoz (peste 100000/mmc) formula deviat la stnga pn la mieloblast (mieloblati sub 5%) predomin mielocite i metamielocite, eozinofilie uneori bazofilie (>50/microl) Hb normal sau uor sczut trombocite moderat crescute

mduva hematogen:

2 Idem 7, p.653 Idem 1, p.339

4

hipercelular cu raport G/E mult crescut, n care mieloblatii ipromielocitele nu depesc 10% (raport E/G:1/41/10 hiperplaziemielocitar)

examenul citogeneticprezena cromozomului Philadelphia (Ph.1) n peste 90% din cazuri n toateseriile hematopoietice; examen de biologie molecular (real time PCR) gena de fuziune bcr-abl OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori detirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie molecular suntobligatorii

alte investigaii: fosfataza alcalin leucocitar FAL sczut sau 0 acid uric, uree, creatinin crescute moderat LDH crescut histaminemie crescut asociat cu diferite manifestri; frecvent apare

hiperaciditatea gastric cu semne directe de ulcer, teste de coagularemodificate

DIAGNOSTIC POZITIV

Criterii clasice Criterii actuale1. splenomegalie+/- hepatomegalie Leucocitoz cu formul tipic2. hiperleucocitoz Bazofilie absolut3. FL deviat pn la mbl Monocitopenie4. bazofilie crecut (5-15%) Trombocite normale sau peste

400000/mmc5. FAL sczut Displazii ale granulelor minime6. prezena cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%)1. MO hipercelular i absena

mielofibrozeiGena de fuziune BCR/ABL (peste99%)

8. Vrsta 25-45 aniDIAGNOSTIC DIFERENIAL

5

Reaciile leucemoide din infeciile severe4 (TBC, abcese subfrenice,sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaii; n aceste cazuri,leucocitoza este moderat, cu scor FAL normal sau crescut, reaciadisprnd odat cu cauza

alte boli mieloproliferative cronice:o MMM splenomegalie gigant, dur; FAL este normal; n

sngele periferic apar semne de hematopoiez extramedular(eritrocite n pictur, eritroblati etc)

o PV i TH leucocitoza este mai puin pronunat i predomincreterea masei eritrocitare, respectiv plachetare

Leucemia mielo-monocitar cronic, form de SMD, apare cusplenomegalie moderat, leucocitot moderat cu predominanamonocitozei, cu neutropenie i chiar trombopenie

Leucemia acut n care apare hiatusul leucemic; mai dificil este cndpacientul vine n puseu blastic

EVOLUIELMC evolueaz progresiv n 3 faze:

1. faza cronic, n care evoluia clinic este paralel cu modificrilehematologice (cretere lent, progresiv a leucocitelor, cuaccentuarea anemiei i apariia de blati n periferie; sub tratamentevoluia este favorabil

2. faza accelerat (nu este obligatorie) apare o rezisten la tratament,splina crete progresiv, procentul de blati se menine n jur de 30%

3. faza de metamorfoz blastic, n care LMC se poate transforma nLA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL

Fenomenele care anun acutizarea LMC: apariia semnelor de insuficien medular (anemie, trombocitopenie) creterea procentual a mieloblatilor i a promielocitelor cu

asincronism de maturare nucleocitoplasmatic (peste 30%blati+promielo n MO i/sau sngele periferic)

apariia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleii,trisomia 8)

creterea bazofiliei creterea FAL accentuarea splenomegaliei

4 Idem 1, p.3246

apariia de complicaii infecioase i hemoragice instalarea rezistenei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice criterii de diagnostic ale fazei accelerate5

Simptome Semne i modificri paraclinicefebr bazofilie periferic >20%transpiraii nocturne blati periferici >10%scdere ponderal splenomegalie refractar blati medulari >10%dureri osoase evoluie citogenetic clonal

dificultatea de a controla numrul de leucocite cu terapia antiproliferativ fibroz medular (reticulin/colagen)trombocitopenie(20%Cloroame blastice extramedulare Blati medulari>20%

Blati n cuiburi la examinarea mduvei

FACTORII DE PROGNOSTICLa diagnostic

Vrsta (peste 60 prognostic 7lective) Splenomegalia (masiv 7lective) Numr trombocite (

TRATAMENTUL LMCObiective:

scderea masei granulocitare i absena semnelor de boal meninerea strii de remisiune ntrzierea metamorfozei bolii dorina de curabilitate a bolii

n faza de evoluie cronic: inhibitori de tirozinkinaz

o cel mai modern i eficient tratament o tirozin-kinazele funcioneaz ca oncogene n carcinogenez.

Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate nscopul blocrii cilor de semnalizare intracelular, cu consecinadereglrii unor funcii ale celulelor, cum sunt proliferarea idiferenierea.

o vizeaz boala la nivelul molecular, inducnd remisiunimoleculare de boal. Rata de remisiuni hematologice,citogenetice i moleculare este de peste 90% -