C U P R I N S

Limfomul Hodgkin D. A. Eichenauer, A. Engert i M. Dreyling

5

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat M. Dreyling, M. Ghielmini, R. Marcus, G. Salles i U. Vitolo

10

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma H. Tilly, U. Vitolo, J. Walewski, M. Gomes da Silva,

O. Shpilberg, M. Andr, M. Pfreundschuh i M. Dreyling

15

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT E. Zucca i M. Dreyling

21

Limfoamele primitive cutanate R. Willemze, E. Hodak, P. L. Zinzani, L. Specht i M. Ladetto

24

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli M. Fey i C. Buske

31

Leucemia mieloid cronic M. Baccarani, S. Pileri, J.-L. Steegmann, M. Muller, S. Soverini i M. Dreyling

38

Leucemia limfocitar cronic B. Eichhorst, M. Dreyling, T. Robak, E. Montserrat i M. Hallek

45

Mielomul multiplu P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty,

M. Dimopoulos i M. Dreyling

50

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro, R. J. Gralla, L. H. Einhorn, E. Ballatori, E. Bria, R. A. Clark-Snow, B. T. Espersen, P. Feyer, S. M. Grunberg,

P. J. Hesketh, K. Jordan, M. G. Kris, E. Maranzano, A. Molassiotis, G. Morrow, I. Olver, B. L. Rapoport, C. Rittenberg, M. Saito,

M. Tonatoi D. Warr

56

Managementul mucozitei orale i gastrointestinale D. E. Peterson, R.-J. Bensadoun i F. Roila

70

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer M. Mandal, A. Falanga i F. Roila

77

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter, G. Plataniotis4, E. de Azambuja,

M. T. Sandri, C. Criscitiello1, A. Goldhirsch, C. Cipolla i F. Roila

86

Managementul extravazrii chimioterapiei

J. A. Prez Fidalgo, L. Garca Fabregat, A. Cervantes, A. Margulies, C. Vidall, i F. Roila

99

Factorii de cretere hematopoietici J. Crawford, C. Caserta i F. Roila

107

Managementul neutropeniei febrile J. de Naurois, I. Novitzky-Basso, M. J. Gill, F. Marti Marti, M. H. Cullen i F. Roila

111

Agenii de stimulare a eritropoiezei n tratamentul anemiei la pacienii cu cancer pentru utilizarea acestora

D. Schrijvers, H. De Samblanx i F. Roila

117

Managementul durerii n cancer C. I. Ripamonti, D. Santini, E. Maranzano, M. Berti i F. Roila

121

Cancerul, sarcina i fertilitatea F. A. Peccatori, H. A. Azim Jr, R. Orecchia, H. J. Hoekstra,

N. Pavlidis, V. Kesic i G. Pentheroudakis

139

Cuvnt nainte

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

D. A. Eichenauer1, A. Engert1 i M. Dreyling2din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO*

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)

1First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG); 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice: august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.

Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin pentru cercetare din partea Roche i c este membru al comitetului consultativ al acestei companii. Dr Eichenauer i Profesorul Engert au raportat c nu prezint conflicte de interes.

D.A. Eichenauer 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi55vi58, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr378

Incidena

Incidena brut a limfomului Hodgkin (LH) n Uniunea European este de 2,2, iar mortalitatea este de 0,7 cazuri/100 000/an.

Diagnostic Diagnosticul anatomopatologic trebuie s fie efectuat

conform clasificrii Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) pe baza unei piese chirurgicale suficient de mari sau a unei biopsii excizionale din ganglionii limfatici care s ofere material suficient pentru eantioanele proaspete congelate i pentru cele fixate cu formalin.

Limfomul Hodgkin clasic (LHc) include subtipurile cu scleroz nodular (SN), cu celularitate mixt (CM), bogat limfocitar (BL) i cu depleie limfocitar (DL) i reprezint ~95% dintre toate cazurile de LH. Acesta se difereniaz de limfomul Hodgkin nodular

cu predominan limfocitar (LHNPL), care reprezint ~5% dintre toate cazurile de LH.

Stadializare i evaluarea riscurilor

Sunt obligatorii radiografia toracic i examinarea prin tomografie computerizat (CT) a gtului, toracelui i abdomenului , precum i puncia aspiraie i examinarea histologic a mduvei osoase.

Pot fi luate n considerare examinri suplimentare prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) conform criteriilor de rspuns revizuite [1].

Nu este recomandat efectuarea laparotomiei n scopul stadializrii [II, A].

Este obligatorie efectuarea hemoleucogramei complete, a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) i a testelor de biochimie seric printre care glicemie, fosfataz alcalin (FA), lactat de hidrogenaza (LDH), enzimele hepatice, albumina i hormonul stimulator tiroidian (TSH) [IIIII, A]. De asemenea, este obligatorie efectuarea testelor de screening pentru hepatita B (HBV), hepatita C (HCV) i pentru virusul imunodeficienei umane (HIV).

Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann Arbor i ine cont de factorii de risc enumerai n Tabelul 1. Dup finalizarea stadializrii, pacienii sunt grupai n trei categorii, iar tratamentul este ales n funcie de acestea (stadiile limitat, intermediar sau avansat) [IIIII, A].

5

D. A. Eichenauer 2

Examinri efectuate naintea tratamentului

naintea administrrii tratamentului, este obligatorie efectuarea testelor funciilor cardiace i pulmonare pentru identificarea pacienilor cu un risc crescut de complicaii acute i/sau pe termen lung.

Trebuie luat n considerare o consultaie de oto-rino-laringologie, n special n cazul pacienilor cu implicarea regiunilor capului i gtului.

Deoarece chimioterapia i radioterapia pot provoca afectarea permanent a fertilitii, pacienii tineri de ambele sexe trebuie s beneficieze, nainte de administrarea tratamentului, de consiliere n legtur cu sntatea reproductiv.

Tratamentul LHcPacienii cu LHc n stadiul limitat

S-a demonstrat c tratamentul combinat, alctuit dintr-o cur scurt de chimioterapie urmat de radioterapie, a determinat un control tumoral superior n comparaie cu utilizarea exclusiv a radioterapiei [I, A] [2, 3].

n prezent, standardul de ngrijire n LH n stadii limitate este reprezentat de dou sau trei cicluri de adriamicin/bleomicin/vinblastin/dacarbazin (ABVD) (Tabelul 2), urmate de radioterapie pe cmpuri limitate (IF-RT, involved-field radiotherapy). Recent, a fost efectuat analiza final a unui studiu multicentric de mari dimensiuni n cadrul cruia pacienii au fost randomizai pentru a primi dou sau patru cicluri de ABVD, urmate de IF-RT n doz de 20 Gy sau de 30 Gy. Rezultatele au indicat c pacienii din toate grupurile de tratament au obinut rezultate similare cu privire la timpul pn la eecul tratamentului (FFTF, freedom from treatment failure) i la rata supravieuirii globale (SG) i, prin urmare, abordarea cu cea mai mic toxicitate, reprezentat de dou cicluri de ABVD urmate de IF-RT

n doz de 20 Gy IF-RT, pare a fi suficient n LH n stadii limitate [III, A] [4].

n prezent, se discut dac radioterapia poate fi omis la pacieni selecionai, dar nu a fost nc stabilit un rspuns la aceast ntrebare. Sunt n curs de desfurare mai multe studii care abordeaz acest aspect i care evalueaz dac tratamentul poate fi stratificat pe baza tomografiei cu emisie de pozitroni cu [18F]fluorodeoxiglucoz (FDG-PET) . Totui, pn n prezent, n niciunul dintre aceste studii nu a fost efectuat analiza final.

Pacienii cu LHc n stadiul intermediar

LH n stadiul intermediar este tratat de obicei prin abordri combinate.

n general, se consider c patru cicluri de ABVD urmate de IF-RT n doz de 30 Gy reprezint tratamentul standard pentru LH n stadiul intermediar [I, A] [5]. n cazul pacienilor cu vrsta de pn la 60 de ani care sunt eligibili pentru un tratament mai intensiv, acest tratament standard este concurat n prezent de un protocol care const n dou cicluri de bleomicin/etopozid/adriamicin/ciclofosfamid/vincristin/procarbazin/prednison n doze crescute (BEACOPP-escalated) (Tabelul 3) urmate de dou cicluri de ABVD i IF-RT n doz de 30 Gy. Dup 4 ani, FFTF obinut

Tabelul 1.

Grupul de tratament EORTC/GELA GHSG

Pacieni n stadiu limitat SC III fr factori de risc(supradiafragmatic)

SC III fr factori de risc

Pacieni n stadiu intermediar SC III cu 1 factori de risc(supradiafragmatic)

SC I, SC IIA cu 1 factori de risc; SC IIB cu factori de risc C/D, dar nu A/B

Pacieni n stadiu avansat SC IIIIV SC IIB fr factori de risc A/B,SC III/IV

Factori de risc (A) mas mediastinal marea (B) vrsta 50 de ani (C) VSH crescutb (D) 4 regiuni ganglionare

(A) mas mediastinal mare(B) afectare extraganglionar(C) VSH crescut(D) 3 regiuni ganglionare

aMas mediastinal mare: peste o treime din diametrul toracic orizontal maxim.bViteza de sedimentare a hematiilor (VSH) crescut: >50 mm/h fr simptome B, >30 mm/h cu simptome B (simptome B: febr, transpiraii nocturne, scdere n greutate).SC, stadiul clinic; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GELA, Groupe dEtude des Lymphomes de ladulte; GHSG, German Hodgkin Study Group.

Tabelul 2. Regimul ABVD

Adriamicin 25 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15

Bleomicin 10 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15

Dacarbazin 375 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15

Reluarea ciclului: ziua 29.

6

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire3

cu acest protocol a fost superior fa de cel obinut cu patru cicluri de ABVD urmate de IF-RT n doz de 30 Gy. Totui, lipsesc rezultatele pe termen lung n legtur cu acest regim, inclusiv datele cu privire la o posibil toxicitate tardiv (de exemplu, infertilitate) [6].

La fel ca n cazul LH n stadiul limitat, nc nu exist un rspuns la ntrebarea dac se poate renuna la radioterapie la pacieni selecionai. Sunt n curs de desfurare studii care evalueaz posibilitatea stratificrii tratamentului pe baza FDG-PET, ns n niciunul dintre aceste studii nu a fost efectuat nc analiza final.

Pacieni cu LHc n stadiul avansat

LH n stadiul avansat este tratat de obicei numai prin chimioterapie. Radioterapia este rezervat pentru pacienii cu mase tumorale reziduale mari dup chimioterapie.

Pacienii n vrst de pn la 60 de ani sunt tratai prin ase (pacienii cu remisiune complet dup patru cicluri) sau opt (pacienii cu remisiune parial dup patru cicluri) cicluri de ABVD sau opt cicluri de BEACOPP-escalated urmate de iradiere localizat cu o doz de 30 Gy administrat la nivelul tumorilor limfomatoase restante cu dimensiuni >1,5 cm [III, A] [7, 8]. Totui, analizele recente indic faptul c se poate renuna la radioterapie n cazul pacienilor cu limfom rezidual i cu rezultate negative la FDG-PET dup ncheierea chimioterapiei [9]. n comparaie cu ABVD, tratamentul cu BEACOPP-escalated determin rate superioare ale FFTF i SG, dar este asociat cu toxicitate mai mare, care impune tratament de susinere cu factorul stimulator al coloniilor granulocitare (G-CSF).

Pacienii cu vrsta peste 60 de ani trebuie s fie tratai cu 68 cicluri (n funcie de obinerea remisiunii dup patru cicluri) de ABVD urmate de iradiere localizat cu 30 Gy administrat la nivelul tumorilor limfomatoase restante >1,5 cm. Regimul BEACOPP nu trebuie s fie utilizat la pacienii vrstnici, deoarece a fost observat o toxicitate nalt la aceast grup de vrst [III, A] [10].

Studiile aflate n curs de desfurare au scopul de a reduce intensitatea tratamentului fr compromiterea eficacitii. n majoritatea studiilor clinice, este utilizat

o examinare intermediar prin FDG-PET pentru a diferenia pacienii care ar putea fi vindecai prin terapie redus de cei care necesit tratament standard sau chiar mai intensiv. Aceast abordare pare promitoare, deoarece unele studii sugereaz c examinarea FDG-PET intermediar este un factor predictor valoros al eecului tratamentului la pacienii cu LH avansat tratai cu ABVD [11, 12]. Totui, deocamdat, stratificarea tratamentului pe baza FDG-PET interimar nu poate fi considerat standard i necesit dovezi suplimentare din studii randomizate.

LHc recidivat

La majoritatea pacienilor cu LH refractar sau recidivat, tratamentul de elecie poate fi considerat chimioterapia n doze mari urmat de transplant autolog de celule stem (TACS) [I, A] [13].

Regimurile de salvare, de exemplu dexametazon/ara-C n doze mari/cisplatin (DHAP), ifosfamid/gemcitabin/ vinorelbin/dexametazon (IGEV) sau ifosfamid/ carboplatin/ etopozid (ICE) sunt administrate pentru a reduce povara tumoral i pentru a mobiliza celulele stem nainte de chimioterapia n doze mari i TACS [IIIII, A] [1416].

Un subset de pacieni cu risc sczut i cu recidiv dup tratamentul iniial cu dou cicluri de chimioterapie urmate de radioterapie pot urma cu succes terapia de salvare cu un al doilea regim de chimioterapie convenional, mai intensiv, de exemplu BEACOPP-escalated [IV, B] [17].

La unii pacieni cu recidiv tardiv localizat, poate fi avut n vedere radioterapia de salvare fr chimioterapie [IV, B] [18].

Nu exist un tratament standard pentru pacienii cu recidive dup chimioterapia n doze mari i TACS. Decizia terapeutic n cazul acestor pacieni trebuie s fie individualizat.

Transplantul alogenic de celule stem cu condiionare de intensitate redus (RIC-allo, reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation) poate fi avut n vedere n cazul pacienilor tineri, cu sensibilitate la chimioterapie, cu o stare general bun [IIIII, B] [19, 20]. Totui, RIC-allo nu reprezint o abordare standard n LH i trebuie s fie efectuat n cadrul studiilor clinice.

n condiiile tratamentului paliativ, pot fi obinute rate de remisiune acceptabile, o calitate a vieii satisfctoare i o prelungire a supravieuirii prin chimioterapia pe baz de gemcitabin i/sau radioterapie regional. Abordrile paliative clasice prin chimioterapie sunt concurate din ce n ce mai mult de ageni noi cum sunt moleculele mici, anticorpii sau imunotoxinele [21]. n prezent, aceste medicamente sunt n curs de evaluare n cadrul studiilor clinice, n monoterapie sau n combinaie

Tabelul 3. Regimul BEACOPP-escalated

Bleomicin 10 mg/m2 i.v. Ziua 8

Etopozid 200 mg/m2 i.v. Zilele 13Adriamicin 35 mg/m2 i.v. Ziua 1Ciclofosfamid 1250 mg/m2 i.v. Ziua 1Vincristin 1,4 mg/m2, max. 2 mg i.v. Ziua 8

Procarbazin 100 mg/m2 p.o. Zilele 17Prednison 40 mg/m2 p.o. Zilele 114

G-CSF s.c. Din ziua 8

Repetarea ciclului: ziua 22.

7

D. A. Eichenauer 4

cu chimioterapia convenional. Pacienii care pot beneficia de pe urma acestor strategii terapeutice noi trebuie s fie ndrumai ctre centre care particip la studii clinice.

Tratamentul LHNPL

Stadiul IA fr factori de risc O doz de 30 Gy de IF-RT n monoterapie reprezint

tratamentul standard pentru pacienii cu LHNPL n stadiul IA fr factori de risc [III, A] [22].

Alte stadii LHNPL este tratat identic cu LHc n toate stadiile cu

excepia stadiului IA fr factori de risc [23].

Pacienii cu LHNPL recidivat

La pacienii cu suspiciune de recidiv a LHNPL, obinerea unei noi biopsii este chiar mai important dect n LHc, deoarece trebuie s fie exclus transformarea n limfom non-Hodgkin agresiv (LNH). Dup cum sugereaz analizele recente, rata de transformare pare a fi semnificativ mai mare dect s-a raportat anterior [III, B] [24].

Spre deosebire de majoritatea cazurilor de LHc, celulele maligne ale LHNPL sunt caracterizate prin expresia puternic a CD20. Prin urmare, recidivele localizate ale LHNPL pot fi tratate eficient cu rituximab n monoterapie [III, B] [25].

Pacienii cu LHNPL cu recidive mai avansate necesit o terapie de salvare mai agresiv, posibil n combinaie cu rituximab.

Evaluarea rspunsului

Evaluarea intermediar a rspunsului n stadiile precoce i intermediare trebuie s fie efectuat dup ncheierea chimioterapiei/naintea radioterapiei i, respectiv, dup patru cicluri n stadiile avansate. Stadializarea final trebuie s fie efectuat dup finalizarea tratamentului. Sunt obligatorii examenul fizic, analizele de laborator i examinrile CT. n studiile efectuate asupra pacienilor cu stadii avansate ale bolii i cu recidive, s-a demonstrat c examinrile intermediare prin FDG-PET identific un subset de pacieni cu un profil de risc nefavorabil [III, BD] [26]. Totui, stratificarea tratamentului pe baza examinrilor PET intermediare trebuie s fie rezervat pentru studiile clinice i nu poate fi considerat practic standard. Dup finalizarea tratamentului, rezultatele pozitive ale examinrii PET pot identifica persistena activitii bolii, ns trebuie s fie exclus un rezultat fals pozitiv al scanrii PET.

Prognostic Datorit strategiilor terapeutice moderne, 8090%

dintre pacieni obin remisiunea permanent i pot fi considerai vindecai.

Urmrire

Anamneza, examenul fizic i analizele de laborator (printre care hemoleucograma complet, VSH i testele de biochimie seric) trebuie s fie efectuate la fiecare 3 luni n prima jumtate de an, la fiecare 6 luni pn n al patrulea an i o dat pe an dup aceea [V, D].

Este recomandat evaluarea suplimentar a funciei tiroidiene (TSH) dup iradierea regiunii gtului la 1 an, la 2 ani i la cel puin 5 ani [III, A]. n plus, trebuie s fie monitorizate nivelurile de testosteron i de estrogeni, n special la pacienii tineri care au primit chimioterapie intensiv.

Pentru confirmarea prezenei sau absenei remisiunii, trebuie s fie efectuate examinrile CT i testele radiografice care au prezentat rezultate patologice anterior. Ulterior, acestea sunt indicate n cazul n care apar simptome clinice suspecte.

Pacienii trebuie s fie chestionai n legtur cu simptomele care indic existena toxicitii pe termen lung, n special la nivel cardiac i/sau pulmonar.

Screeningul pentru cancer (de exemplu, mamografie la pacientele iradiate) trebuie s fie efectuat n mod regulat din cauza riscului crescut de afeciuni maligne secundare hematologice i solide dup tratamentul LH.

Not

n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica clinic standard de ctre experi (i comitetul ESMO).

Bibliografie1. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria

for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.2. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin,

bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkins lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 34953502.

3. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkins disease. N Engl J Med 2007; 357: 19161927.

4. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640652.

5. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkins lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 41994206.

6. Engert A, Borchmann P, Pluetschow A et al. Dose-escalation with BEACOPP escalated is superior to abvd in the combined-modality

8

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire5

treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 765.

7. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2009; 361: 23902391.

8. Engert A, Diehl V, Franklin J et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkins lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009; 27: 45484554.

9. Engert A, Kobe C, Markova J et al. Assessment of residual bulky tumor using FDG-PET in patients with advanced-stage hodgkin lymphoma after completion of chemotherapy: Final Report of the GHSG HD15 Trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 764.

10. Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkins disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005; 16: 124131.

11. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 5259.

12. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-dglucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkins lymphoma: a report from a joint ItalianDanish study. J Clin Oncol 2007; 25: 37463752.

13. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 20652071.

14. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkins disease. Ann Oncol 2002; 13: 16281635.

15. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkins lymphoma. Haematologica 2007; 92: 3541.

16. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed

and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001; 97: 616623.

17. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 20002005.

18. Josting A, Nogova L, Franklin J et al. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkins lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 15221529.

19. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455462.

20. Robinson SP, Sureda A, Canals C et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkins lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica 2009; 94: 230238.

21. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 2010; 363: 18121821.

22. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkins lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 16831687.

23. Nogova L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkins lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434439.

24. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793799.

25. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109111.

26. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010; 116: 49344937.

9

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat:Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic,

tratament i urmrire M. Dreyling1, M. Ghielmini2, R. Marcus3, G. Salles4 i U. Vitolo5

din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)

1First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG); 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice: august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.

Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin pentru cercetare din partea Bayer, Mundipharma i Roche, i c este membru al comitetului consultativ al Roche. Profesorul Ghielmini, Profesorul Marcus, Profesorul Salles i Profesorul Vitolo au raportat c nu prezint conflicte de interes.

M. Dreyling 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi59vi63, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr388

Incidena

Limfoamele foliculare reprezint al doilea subtip ca frecven al afeciunilor maligne ale ganglionilor limfatici din Europa Occidental.

Incidena anual a acestei boli a crescut rapid n ultimele decenii, de la 23/100 000 n anii 1950 pn la 57/100 000 n ultimii ani.

Diagnostic Diagnosticul este bazat exclusiv pe examinarea

unei piese chirurgicale/a unei biopsii excizionale a ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie s fie efectuate numai la pacienii fr ganglioni limfatici accesibili (de exemplu, mas retroperitoneal), innd cont de posibila heterogenitate a gradelor limfomului folicular, greu de apreciat la biopsia cu ac gros. Aspiraia

cu ac fin nu este adecvat pentru un diagnostic corect. Raportul histologic trebuie s comunice diagnosticul

conform clasificrii Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS). Gradarea biopsiilor din ganglionii limfatici este efectuat n funcie de numrul de blati/cmp microscopic de nalt putere (Tabelul 1). Limfomul folicular de gradul 3B (cu cuiburi de blati) este considerat un limfom agresiv i este tratat ca atare (vezi recomandrile clinice pentru DLBCL) [1].

Cnd este posibil, materialul de biopsie suplimentar trebuie s fie pstrat proaspt congelat pentru a permite analize moleculare suplimentare (nc n curs de investigare n prezent).

Stadializare i evaluarea riscului

Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul bolii, stadializarea iniial trebuie s fie efectuat detaliat, n special n cazul proporiei sczute de pacieni cu stadii precoce I i II (510%) (Tabelul 2). Investigaiile iniiale trebuie s includ examinarea prin tomografie computerizat (CT) a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului i puncie-aspiraie i biopsie medular. Nu este recomandat examinarea suplimentar prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) conform opiniei consensuale actualizate [2]. n cazuri rare, examinarea PET poate fi util pentru confirmarea bolii localizate n stadiul I/II [IV, C].

Sunt necesare hemoleucogram complet, biochimie seric de rutin inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH) i

10

M. Dreyling 2

acidul uric, precum i teste de screening pentru virusul imunodeficienei umane (HIV) i hepatita B i C.

Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann Arbor (Tabelul 2) cu meniunea bolii voluminoase atunci cnd este cazul.

n scop prognostic, trebuie s fie determinat Indicele Internaional de Prognostic specific limfomului folicular (Follicular Lymphoma-specific International Prognostic Index, FLIPI, Tabelul 3: >4 regiuni ganglionare implicate, creterea LDH, vrsta >60 de ani, stadiul III/IV avansat, hemoglobina 15 blati/cmp microscopic de putere mare, centroblati n amestec cu centrocite

3B>15 blati/cmp microscopic de

putere mare, cuiburi formate exclusiv din blati

Tabelul 2. Clasificarea Ann Arbor

Stadiul Regiunea implicat

I (IE) O grup ganglionar sau o regiune

extralimfatic (IE)

II (IIE) Dou sau mai multe grupe

ganglionare sau cel puin o grup ganglionar plus o regiune extralimfatic (II

E) localizat

izolat de aceeai parte a diafragmului

III (IIIE, IIIs) Grupe ganglionare sau structuri

limfoide (de exemplu, timus, inel Waldeyer) de-o parte i de alta a diafragmului cu regiuni opionale extraganglionare localizate (III

E)

sau splenice (IIIS)

IV Afectare difuz sau diseminat a organelor extralimfatice

A, fr simptome.B, febr inexplicabil >38C, transpiraii nocturne abundente sau pierderea a 4 grupe ganglionare Diametrul pe lungime al celui mai mare ganglion limfatic >6 cm

Vrst Peste 60 de ani Peste 60 de ani

Marker seric Nivel crescut al lactat dehidrogenazei

Nivel crescut al beta2 microglobulinei

Stadiu Avansat (IIIIV conform criteriilor Ann Arbor)

Afectarea mduvei osoase

Hemoglobin

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire3

recent, iniierea precoce a rituximab a determinat mbuntirea supravieuirii fr progresia bolii (SFP; 80% vs 48%, P

M. Dreyling 4

Radioimunoterapia de consolidare prelungete SFP dup chimioterapie, ns nu au fost stabilite beneficiile acesteia dup combinaiile cu rituximab [I, B] [22].

Radiochimioterapia mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem a prelungit SFP, dar nu i SG n patru studii randomizate i, prin urmare, nu reprezint standardul de ngrijire n afara studiilor clinice [I, A] [2326]

Boala recidivat

Este puternic recomandat repetarea biopsiei pentru excluderea unei transformri secundare ntr-un limfom agresiv.

Alegerea tratamentului de salvare depinde de efica-citatea regimurilor anterioare. n recidivele precoce (612 luni [IV,C].

Radioimunoterapia reprezint o abordare terapeutic eficace n special pentru pacienii vrstnici cu comor-biditi care nu sunt candidai pentru chimioterapie. n alte situaii, aceasta trebuie s fie administrat preferabil n scop de consolidare [27].

Terapia de meninere cu rituximab timp de pn la 2 ani are un profil favorabil al reaciilor adverse i, conform unei meta-analize sistematice, prelungete semnificativ SFP i SG n boala recidivat chiar i dup terapia de inducie pe baz de anticorpi n cazul pacienilor care nu au primit anticorpi ca terapie de linia nti [I, A] [28].

Chimioterapia n doze mari plus transplantul autolog de celule stem prelungesc SFP i SG i trebuie s fie luate n considerare n special la pacienii cu durate scurte ale primei remisiuni dup regimurile pe baz de R, ns rolul acestora trebuie s fie redefinit n epoca rituximabului [I, B] [29, 30].

La pacienii tineri selecionai cu profil de risc nalt, n cazul bolii recidivate, poate fi luat n discuie transplantul alogenic de celule stem n scop curativ (preferabil cu condiionare cu doze reduse) [31, 32].

Evaluarea rspunsului

Trebuie s fie efectuate teste radiologice adecvate la jumtatea perioadei de chimioterapie i dup finalizarea acesteia. Pacienii cu rspuns insuficient sau absent trebuie s fie evaluai n vederea regimurilor precoce de salvare.

Rolul examinrii prin PET-CT pentru evaluarea calitii rspunsului rmne investigaional n aceast boal, pn cnd studiile viitoare vor confirma valoarea predictiv a acesteia [33].

Analiza bolii minime reziduale (BMR) la finalul tratamentului are un impact asupra prognosticului, ns nu trebuie s orienteze strategiile terapeutice n afara studiilor clinice [34].

Urmrire

Recomandrile urmtoare sunt bazate mai degrab pe opinii consensuale dect pe dovezi:

Anamnez i examen fizic la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 46 luni nc 3 ani i, ulterior, o dat pe an, cu acordarea unei atenii speciale transformrii i afeciunilor maligne secundare, inclusiv leucemiei secundare [V, D].

Hemoleucogram i testele de biochimie seric de rutin la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi numai la nevoie pentru evaluarea simptomelor suspecte.

Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii supui iradierii cervicale la 1 an, 2 ani i la 5 ani.

Examinri minime adecvate radiologice sau ecografice la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, apoi, anual. Examinrile CT regulate nu sunt obligatorii n afara studiilor clinice.

Screeningul BMR poate fi efectuat n cadrul studiilor clinice, ns nu trebuie s orienteze strategiile terapeutice.

Not

n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.

Bibliografie1. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhisto-

chemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 38063812.

2. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.

3. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 12581265.

4. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: 15041508.

5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: 45554652.

6. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351: 21592169.

7. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14: 12821290.

13

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire5

8. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkins lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 2004; 22: 14541459.

9. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516522.

10. Ardeshna KM, Smith P, Qian W. An intergroup randomised trial of rituximab vs a watch & wait approach in patients with advanced stage, asymptomatic, nonbulky follicular lymphoma. ASH 2010 Congress, December 2010; abstract 6.

11. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus ritxuiamb is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009; 110(no 11).

12. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP aloneresults of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 37253732.

13. Herold M, Haas A, Srock S. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25: 19861992.

14. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: 45794586.

15. Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 48244831.

16. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706714.

17. Kaminski MS, Tuck M, Estes J et al. 131I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 441449.

18. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98 J Clin Oncol 2010; 28: 44804484.

19. Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica 2009; 94: 9981005.

20. Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 22152223.

21. Salles G, Seymour J-F, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3,

randomised controlled trial. Lancet 2010; 377: 4251.22. Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of

consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 51565163.

23. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphomaresults of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104: 26672674.

24. Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte (GELA). Blood 2006; 108: 25402544.

25. Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: 40044013.

26. Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: 9951001.

27. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphomarole of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: 8187.

28. Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 248255.

29. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 39183927.

30. Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: 36143620.

31. Van Besnien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 35213529.

32. Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008; 111: 55305536.

33. Trotman J, Fournier M, Lamy T et al. Result of FDG PET-CT imaging after immunochemotherapy induction is a powerful and independent progsnotic indicator of outcome for patients with follicular lymphoma. Blood 2010; 116: 372 (#855).

34. Rambaldi A, Carlotti E, Oldani E et al. Quantitative PCR of bone marrow BCL2/IgH+ cells at diagnosis predicts treatment response and long-term outcome in follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood 2005; 105: 34283433.

14

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru

diagnostic, tratament i urmrire

H. Tilly1, U. Vitolo2, J. Walewski3, M. Gomes da Silva4, O. Shpilberg5, M. Andr6,M. Pfreundschuh7 i M. Dreyling8 din partea Grupului de lucru ESMO pentru

Ghidurile Clinice*1Department of Hematology, Centre Henri Becquerel, Rouen, Frana; 2Department of Oncology and Hematology, Hematology 2 Section, San

Giovanni Battista Hospital, Torino, Italia; 3Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varovia, Polonia; 4Portuguese Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 5Institute of Hematology Davidoff Center, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital, Petah Tikva,

Israel; 6Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire UCL Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgia; 7Innere Medizin I, Universitt des Saarlandes, Homburg; 8Department of Medicine III, University of Munich, Germania

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.orgAprobat de Grupul de lucru ESMO pentru ghidurile clinice: februarie 2002, ultima actualizare: iulie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010;21 (Suppl 5): v172v174.

Incidena

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) reprezint 30%58% dintre seriile de limfom. Incidena brut n Uniunea European este de 34/100 000/an. Incidena crete odat cu naintarea n vrst de la 0,3/100 000/an (3539 de ani) pn la 26,6/ 100 000/an (8084 de ani) [1].

Diagnostic

Diagnosticul trebuie s fie stabilit pe baza analizei unui eantion chirurgical/obinut prin excizia unui ganglion limfatic sau a biopsiei din esut extraganglionar care s ofere material suficient pentru probele fixate cu formalin. Biopsiile cu ac gros pot fi indicate ca test diagnostic unic la puinii pacieni care necesit tratament de urgen. Sunt obligatorii analize minime de imunohistochimie (CD45, CD20 i CD3).

Se recomand colectarea materialului proaspt congelat pentru caracterizarea molecular, dei profilul expresiei genelor este nc n curs de investigare. Pentru asigurarea unei caliti adecvate, trebuie s fie garantat procesarea

n cadrul unui institut de anatomo-patologie cu experien. Raportul histologic trebuie s precizeze diagnosticul conform clasificrii actuale a Organizaiei Mondiale a Sntii [2].

Diferena dintre subtipul cu celule similare celor de centru germinal i subtipul cu celule similare celulelor B activate, analizat prin profilul expresiei genelor i sugerat de imunohistochimie, nu influeneaz n prezent alegerea tratamentului [3].

Stadializare i evaluarea riscului

Se recomand efectuarea unei hemoleucograme complete, a testelor de biochimie seric de rutin, printre care i lactat dehidrogenaza (LDH) i acidul uric, precum i a unui test de screening pentru virusul imunodeficienei umane i pentru hepatita B i C. Este recomandat i electroforeza proteinelor serice.

La pacienii candidai pentru terapie n scop curativ trebuie s se efectueze cel puin o tomografie computerizat (CT) toracic i abdominal, precum i puncie-aspiraie i biopsie din mduva osoas. Trebuie luat n considerare puncia lombar n scop diagnostic la pacienii cu risc nalt [V, D].

Este puternic recomandat examinarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [18F] deoxiglucoz pentru stabilirea mai bun a gradului de extensie a bolii i n vederea evalurii rspunsului la tratament conform criteriilor revizuite [4].

naintea administrrii tratamentului trebuie evaluate statusul de performan i funcia cardiac (fracia de ejecie a ventriculului stng).

H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273

15

Tilly et al. 2

Tineri 60 aniSntoi >80 de ani fr disfuncie cardiac Cu stare fizic afectat sau fragili sau >60 de ani cu

disfuncie cardiac

R-CHOP21 8(R-CHOP21 6 pentru risc IPI sczut)sauR-CHOP14 6 plus 8 R

Regimuri atenuate: R-miniCHOP21 6

nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau doxorubicin lipozomal sau altele:

R-C(X)OP21 6saungrijire paliativ

Se ia n considerare profilaxia SNC la pacienii aflai la risc

Prima recidiv/progresie

Eligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplantRegimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin (R-DHAP,

R-ICE) ca tratament de salvareLa pacienii sensibili la chimioterapie: R-HDCT plus TACS pentru

consolidarea remisiunii Se ia n considerare transplantul alogenic la pacienii cu recidiv dup

R-HDCT plus TACS sau la pacienii cu factori de risc la momentul recidivei

Regimuri pe baz de platin i/sau gemcitabinStudii clinice cu medicamente noi

>2 recidive/progresie

Eligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplantTransplant alogenic Studii clinice cu medicamente noi

Studii clinice cu medicamente noi ngrijire paliativ

Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann Arbor [I, A] (Tabelul 1). n scopul stabilirii prognosticului, trebuie s se calculeze Indicele Internaional de Prognostic (IPI, International Prognostic Index) i IPI ajustat n funcie de vrst (aa-IPI, age adjusted-IPI) [I, A] [5].

Tratament

Strategiile terapeutice trebuie s fie stratificate n funcie de vrst, de IPI ajustat n funcie de vrst i de fezabilitatea abordrilor cu doze intensificate (Tabelul 2). Trebuie luat n considerare includerea ntr-un studiu clinic oricnd este disponibil aceast opiune.

n cazurile cu povar tumoral mare sunt necesare precauii, de exemplu administrarea de prednison 100 mg p.o. cteva zile ca tratament de prefaz, pentru evitarea sindromului de liz tumoral. Trebuie s fie evitate reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice. Neutropenia febril justific utilizarea profilactic a factorilor de cretere hematopoietici la pacienii tratai cu intenie curativ i la toi pacienii vrstnici.

Pacienii tineri cu risc sczut (aaIPI = 0) fr boal voluminoas

n prezent, terapia standard este reprezentat de 6 cicluri de chimioterapie combinat cu ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin i prednison (CHOP) n asociere

StadiuI Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea

localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice (IE)

II Implicarea a dou sau mai multe regiuni limfatice de aceeai parte a diafragmului (II) sau implicarea localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice i a uneia sau mai multor regiuni limfatice de aceeai parte a diafragmului (IIE)

III Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte i de alta a diafragmului.

IV Implicarea difuz sau diseminat a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fr implicarea ganglionilor limfatici.

Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor

Tabelul 2. Strategiile terapeutice recomandate n limfomul difuz cu celule B mari

16

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire3

cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [6]. Terapia de consolidare prin radioterapie la nivelul localizrilor iniiale nu a demonstrat beneficii clare [I, A] [7].

Pacienii tineri cu risc sczut-intermediar (aaIPI = 1) sau cu risc sczut IPI (aaIPI = 0) cu boal voluminoas

Regimul R-CHOP 21 6 plus radioterapie la nivelul localizrilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit eficace la acest grup de pacieni pe baza rezultatelor studiului MINT [6].

Alternativ, s-a demonstrat c administrarea unei forme intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab, doxorubicin, vindesin, ciclofosfamid, bleomicin i prednisolon la interval de 2 sptmni urmat de consolidare secvenial) mbuntete supravieuirea n comparaie cu 8 cicluri de R-CHOP la aceast categorie de pacieni, ns n cadrul acestui studiu a fost omis radioterapia n ambele brae [I, A] [8]. La acest grup de pacieni sunt recomandate RCHOP21 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B] [8, 9].

Pacieni tineri cu risc nalt i nalt-intermediar (aaIPI 2)

n prezent nu exist un tratament standard pentru acest subgrup. Prin urmare, n special aceast populaie de pacieni trebuie s fie tratat preferabil n studiile clinice. Cel mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie cu CHOP n combinaie cu 8 doze de rituximab la interval de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze dense R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje n privina supravieuirii fa de regimul standard R-CHOP administrat la interval de 21 de zile [I, C] [10].

n plus, n acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat o evoluie mai bun pentru fiecare subgrup de DLBCL, inclusiv pentru grupul pacienilor tineri cu risc crescut. Totui, studiul nu a avut o putere suficient pentru a compara diferite subgrupuri clinice [10]. Tratamentul intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat, ns aceste regimuri nu au fost comparate n mod direct cu R-CHOP pentru aceast categorie [II, B]. n era rituximabului, chimioterapia cu doze mari (HDC, high-dose chemotherapy) cu transplant de celule stem ca tratament de consolidare dup imunochimioterapie a prezentat rezultate promitoare n studiile recente de faza II [II, C] [1113]. Recent, au fost prezentate 4 studii randomizate care au comparat R-HDC + TACS versus chimioterapie plus R. n dou studii au fost demonstrate beneficii privind SFP pentru HDC plus TACS, ns fr impact, n prezent, asupra supravieuirii [14, 15], n timp ce n dou studii nu s-a demonstrat o mbuntire n braul HDC [16, 17]. Prin urmare, HDC plus TACS de linia nti rmne un tratament experimental n terapia de linia nti sau poate fi recomandat la pacienii selecionai cu risc nalt [II, C].

Consolidarea prin radioterapie la nivelul maselor tumorale voluminoase nu a demonstrat beneficii [III, C]. Rolul radioterapiei n remisiunea parial va trebui demonstrat la pacienii tratai cu rituximab i evaluai prin PET [18].

Pacienii cu vrste ntre 6080 de ani

Standardul actual este reprezentat de 8 cicluri de chimioterapie combinat plus CHOP n asociere cu 8 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [19]. R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat prelungirea supravieuirii fa de RCHOP-21 [I, C] [10, 20]. Dac se administreaz rituximab-CHOP la interval de 14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de rituximab [21]. La pacienii cu boal localizat, nu au fost demonstrate beneficiile consolidrii prin radioterapie [I, A] [22] la pacienii tratai nainte de introducerea rituximab.

Pacienii cu vrste >80 de ani

Este recomandat o evaluare geriatric complet pentru a facilita procesul decizional de alegere a unei terapii pentru aceti pacieni. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de obicei pn la vrsta de 80 de ani la pacienii sntoi. Combinaia rituximab cu chimioterapie atenuat, de exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune complet i supravieuire ndelungat la pacienii sntoi cu vrste peste 80 de ani [III, B] [23]. Pot fi luate n considerare nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau cu doxorubicin lipozomal sau chiar omiterea acesteia de la nceputul terapiei sau dup cteva cicluri la pacienii cu disfuncie cardiac sau cu stare fizic afectat n alt mod [IV, C].

Profilaxia la nivelul SNC

Pacienii cu risc IPI nalt-intermediar sau nalt, mai ales cei cu mai multe localizri extraganglionare sau cu niveluri crescute ale LDH, prezint un risc mai mare de recidiv la nivelul sistemului nervos central (SNC) [24].

Profilaxia la nivelul SNC trebuie s fie recomandat la aceast populaie, ns injectarea intratecal de metotrexat nu reprezint probabil metoda optim. Administrarea intravenoas a unor doze mari de metotrexat asociat cu un control eficient al bolii poate reprezenta o alternativ interesant [IV, C] [25, 26]. Va trebui stabilit dac implicarea unor regiuni specifice, de exemplu sinusurile paranazale, regiunea cervical superioar sau mduva osoas necesit tratament profilactic [27]. n limfomul testicular trebuie s se administreze profilaxie la nivelul SNC.

Unele DLBCL extraganglionare necesit consideraii speciale

Tratamentul DLBCL primar al sistemului nervos central trebuie s includ metotrexat n doze mari. Asocierea citarabinei n doze mari pare s mbunteasc rata remisiunii complete i prognosticul [28]. Iradierea SNC se realizeaz de obicei ca terapie de consolidare.

17

Tilly et al. 4

DLBCL testicular primar (LTP) este caracterizat printr-un risc crescut de recidiv extraganglionar, la nivelul SNC i al testiculului controlateral cu prognostic nefavorabil [29]. Tratamentul standard al LTP localizat (stadiile I - II) const n R-CHOP21 plus profilaxie la nivelul SNC i iradiere testicular controlateral [III, A] [30]. Modalitatea optim de realizare a profilaxiei la nivelul SNC rmne incert: chimioterapie intratecal, asocierea metotrexatului n doze mari pe cale intravenoas sau ambele.

Limfomul mediastinal primar cu celule B mari reprezint probabil o categorie distinct. R-CHOP 21 nu a fost stabilit ca opiune terapeutic definitiv, iar radioterapia rmne controversat [31].

Evaluarea rspunsului

Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul iniial trebuie repetate dup 3-4 cicluri i dup ultimul ciclu de tratament. Puncia-aspiraie i biopsia medular trebuie s fie repetate numai la finalul tratamentului dac a existat implicare iniial la acest nivel [4].

PET este puternic recomandat pentru evaluarea de dup tratament pentru definirea remisiunii complete conform criteriilor de rspuns revizuite [4]. n cazul consecinelor terapeutice, confirmarea histologic a rezultatelor pozitive la PET este puternic recomandat n acest moment. PET efectuat precoce, dup 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit a avea valoare predictiv pentru evoluia clinic n unele studii, ns n altele nu au fost demonstrate corelaii, iar rezultatele acesteia nu trebuie s conduc la modificarea tratamentului n afara unui studiu clinic.

Urmrire

Anamnez i examen clinic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de nc 2 ani i apoi o dat pe an, cu concentrarea ateniei asupra dezvoltrii unor tumori secundare sau a altor reacii adverse pe termen lung ale chimioterapiei [V, D].

Hemoleucogram i LDH la 3, 6, 12 i 24 de luni, apoi numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau a rezultatelor clinice la pacienii candidai pentru terapie ulterioar [V, C].

Examinrile radiologice adecvate minime prin CT la 6, 12 i 24 de luni dup terminarea tratamentului reprezint practica curent, ns nu exist dovezi definitive c efectuarea de rutin a investigaiilor imagistice la pacienii n remisiune complet ofer avantaje n privina prognosticului [27, 32]. Nu este recomandat supravegherea de rutin prin examinare PET. Pacienii cu risc nalt cu opiuni curative pot necesita controale mai frecvente.

DLBLC recidivat i refractar

Incidena

n total, >30% dintre DLBCL vor recidiva n final. Prin urmare, se estimeaz c incidena n Uniunea European va fi de aproximativ 1/100 000/an.

Diagnostic

Oricnd este posibil, trebuie obinut o verificare histologic, care este obligatorie n cazul recidivelor aprute la >12 luni dup stabilirea diagnosticului iniial, n special pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros ghidat imagistic poate fi adecvat n acest context.

Stadializare i evaluarea riscului

Pacienii care rmn candidai pentru terapie curativ trebuie s fie supui acelorai examinri ca i n cazul diagnosticului iniial.

Tratament

Urmtoarele recomandri se aplic pacienilor cu terapie adecvat de linia nti cu un regim pe baz de antracicline i cu asocierea rituximab.

La pacienii potrivii cu status de performan adecvat (fr disfuncie major de organ, vrsta

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire5

Not

n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.

Conflicte de interes

Dr. Andr a raportat fonduri pentru cercetare din partea Roche, Celgene, Mundipharma i GlaxoSmithKline. Prof. Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche, Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen, Celgene; conferine pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag. Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche; conferine pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon; conferine pentru Roche, Mundipharma; fonduri de cltorie din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva a raportat: consultan i fonduri de cltorie din partea Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer, Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof. Dreyling a raportat consultan/onorarii: Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru instituie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.

Bibliografie

1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the inci-dence of non-Hodgkins lymphoma in Europe. Biomed Study Group. Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 4954.

2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008.

3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188190.

4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.

5. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Proj-ect. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987994.

6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemother-apy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young pa-tients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lan-cet Oncol 2006; 7: 379391.

7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radio-therapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 11971205.

8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH032B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 18581867.

9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prog-nosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemother-

apy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435444.

10. \Cunningham D, Smith P, Mouncey P et al. R-CHOP14 versus R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin lympho-ma. J Clin Oncol 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings; 29(Suppl 15): (Abst 8000): 504s.

11. \Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rit-uximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple au-tologous hematopoietic stem cel support: a multicenter study by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21: 18021811.

12. \Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prog-nosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 12501258.

13. \ Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica 2011; 96: 11361143.

14. Stiff PJ, Unger JM, Cook J et al. Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP {+/-} R for eight cy-cles to CHOP {+/-} R for six cycles followed by autotransplant for pa-tients with high-intermediate (HInt) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 15): (Abst 8001) (ASCO Meeting Abstracts) 504s.

15. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. A randomized multicentre phase III study for first line treatment of young patients with high risk (AAIPI 23) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R) plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or with-out intnesified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Oncol 2011; 22: 106.

16. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemoimmuno-therapy (RCHOEP- 14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: Final results of the randomized MEGA-CHOEPTrial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011; 22: 106107.

17. Milpied N-J, Legouill S, Lamy T et al. No benefit of first-line rituximab (R)-highdose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young adults with diffuse large b-cell lymphoma. Preliminary results of the GOELAMS 075 Prospective Multicentre Randomized Trial. J Clin Oncol 2010; 116: 685 (ASH Annual Meeting Abstracts 2010).

18. Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy for advanced aggressive non-Hodgkins lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 11681177.

19. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.

20. Delarue R, Tilly H, Salles A et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim analysis of the LNH036B GELA study. Blood 2009; 114: (Abstracts 406) 52.

21. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RI-COVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116.

22. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2007; 25: 787792.

23. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated immunochemother-apy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12: 460468.

19

Tilly et al. 6

24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 12581266.

25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 42844289.

26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lympho-ma. Cancer 2010; 116: 42834290.

27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006; 91: 96103.

28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: 15121520.

29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 2027.

30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an inter-national phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 27662772.

31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lym-phoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256263.

32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for pa-

tients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol 2006; 17: 883884.

33. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for ag-gressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.

34. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as sec-ondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103: 36843688.

35. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with autolo-gous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 41844190.

36. Thieblemont C, Briere J, Mounier N et al. The germinal center/activat-ed B-cell subclassification has a prognostic impact for response to sal-vage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a Bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 40794087.

37. Gisselbrecht C, Glass B, Laurent G et al. Maintenance with rituximab after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final analysis. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl). (abstr 8004) 505s.

38. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. High-dose chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refrac-tory aggressive non-Hodgkin lymphoma: results of a prospective study of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl). (abstr 8004).

39. El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxal-iplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refrac-tory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol 2007; 18: 13631368.

20

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT: Ghidurile de Practic Clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i

urmrire

E. Zucca1 i M. Dreyling2,din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*

1Lymphoma Unit, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Elveia; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munchen, Germania

*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office,Via L.Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: decembrie 2006, ultima actualizare n ianuarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnnOncol 2009; 20 (Suppl 4): iv113iv114.

Conflicte de interese: Dr Zucca nu a raportat niciun conflict de interese; Profesorul Dreyling a raportat c a primit suport pentru cercetare din partea Roche i c este membru al comitetului consultativ al acestuia.

Incidena

Limfoamele cu esut limfoid asociat mucoasei (MALT) reprezint ~7% dintre toate limfoamele non Hodgkin i pot s apar n orice localizare extraganglionar; totui, cel puin o treime dintre acestea se prezint ca limfoame gastrice primare

Diagnostic

Cele mai frecvente simptome ale limfomului gastric de tip MALT sunt reprezentate de simptome nespecifice de la nivelul tractului gastrointestinal superior, care determin adesea efectuarea unei endoscopii ce evideniaz gastrit nespecific sau ulcer peptic, leziunile tumorale fiind neobinuite.

Diagnosticul se bazeaz pe evaluarea histopatologic a biopsiei gastrice [III, A]. Dac prezena infeciei active cu Helicobacter pylori nu este demonstrat prin histochimie, aceasta trebuie exclus prin testul respirator cu uree i/

sau prin identificarea prezenei antigenului n materiile fecale. n completarea examenului histopatologic de rutin i a imunohistochimiei, analiza FISH (sau PCR) pentru detectarea t(11;18) poate fi util pentru identificarea pacienilor cu probabilitate mic de rspuns la tratamentul cu antibiotice [III, B].

Stadializare i evaluarea riscului

Procedurile utilizate pentru stadializarea iniial trebuie s includ o endoscopie gastroduodenal cu biopsii multiple efectuate din fiecare regiune a stomacului, a duodenului, din jonciunea gastro-esofagian i din orice zon care pare anormal. Ecografia endoscopic este recomandat pentru evaluarea ganglionilor limfatici regionali i a infiltrrii peretelui gastric [III, A]. Examinarea trebuie s includ hemoleucograma complet, testele biochimice de baz, inclusiv determinarea lactat-dehidrogenazei (LDH) i a 2-microglobulinei, tomografia computerizat (CT) la nivelul toracelui, abdomenului i al pelvisului, precum i examinarea aspiratului de mduv osoas i biopsia osteo-medular [IV, C]. Valoarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) este controversat i are utilitate clinic redus [IV, D].

Plan de tratament

Eradicarea H. pylori cu antibiotice trebuie s fie considerat singurul tratament iniial al limfomului MALT gastric localizat (limitat la nivelul stomacului) cu H. Pylori

E. Zucca 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v175v176, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq182

21

Zucca et al. 2

pozitiv [II, A]. Pot fi utilizate oricare dintre regimurile antibiotice foarte eficiente anti-helicobacter propuse. Dac nu se reuete eradicarea H. pylori, trebuie s fie ncercat o terapie secundar cu regimuri de tratament alternative, triple sau cvadruple, cu inhibitori de pomp de protoni i antibiotice.

Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia limfomului i controlul pe termen lung al bolii la majoritatea pacienilor. Perioada de timp necesar pentru obinerea remisiunii poate varia de la cteva luni pn la >12 luni. Este rezonabil o ateptare de cel puin 12 luni naintea nceperii unui alt tratament la pacienii care obin o remisiune clinic i endoscopic mpreun cu eradicarea H. pylori, n ciuda meninerii aspectului histologic de limfom persistent (rezidual) la nivel histologic [III, B]. Mai multe studii efectuate n timpul urmririi moleculare dup terapia cu antibiotice au demonstrat persistena celulelor B monoclonale dup regresia histologic a limfomului. n aceste cazuri, este recomandat o expectativ cu atenie sporit, n timp ce tratamentul activ anti-tumoral (vezi mai jos) trebuie s fie rezervat pentru boala cu simptome persistente sau pentru boala progresiv.

n cazurile n care nu a fost identificat H. pylori sau la pacienii la care antibioterapia eueaz, radioterapia i terapiile sistemice trebuie s fie administrate n funcie de stadiul bolii; n diferite studii, nu s-a demonstrat obinerea unor rezultate superioare prin intervenii chirurgicale n comparaie cu abordrile mai conservatoare. Mai multe instituii au raportat un control excelent al bolii prin utilizarea exclusiv a radioterapiei, ceea ce susine utilizarea dozelor modeste n cursul radioterapiei locale (iradiere de 3040 Gy administrat pe o perioad de 4 sptamani la nivelul stomacului i al ganglionilor perigastrici) pentru pacienii cu limfom gastric MALT n stadiile I-II fr dovada infeciei cu H. pylori sau cu limfom persistent dup eradicarea cu antibiotice [III, B].

Pacienii cu boal sistemic trebuie s fie luai n considerare pentru chimioterapie sistemic [III] i/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20 [III].

n limfoamele MALT au fost testai specific doar civa compui i cteva regimuri. Agenii alchilani cu administrare pe cale oral (ciclofosfamid sau clorambucil) sau analogii nucleozidelor purinice (fludarabin, cladribin) pot determina o rat mare de control al bolii. De asemenea, activitatea anticorpului monoclonal anti-CD20 rituximab a fost demonstrat n studiile de faz II, iar eficacitatea acestuia n asociere cu clorambucil este investigat ntr-un studiu randomizat. Nu exist dovezi clare n datele de literatur publicate care s recomande un anumit medicament sau regim; totui, trebuie menionat c tratamentul cu analogi purinici poate fi asociat cu un risc crescut de mielodisplazie secundar. De obicei nu sunt necesare regimuri agresive care conin antraciclin, acestea fiind rezervate pentru puinii pacieni cu povar tumoral mare.

Limfoamele cu infiltrare difuz cu celule mari trebuie s fie tratate conform recomandrilor pentru limfomul difuz cu celule mari.

Evaluarea rspunsului i urmrire

Evaluarea histologic a biopsiilor repetate rmne o procedur esenial de urmrire. Din pcate, interpretarea infiltratului limfoid n biopsiile gastrice de dup tratament poate fi foarte dificil i nu exist criterii uniforme pentru definiia remisiunii histologice. Un test respirator preliminar sau un test de identificare a antigenului n materiile fecale trebuie s fie efectuat la cel puin 4 sptmni dup tratamentul cu antibiotic pentru a documenta eradicarea H. pylori. Ulterior este recomandat o urmrire endoscopic strict, cu prelevarea de biopsii multiple la 2-3 luni dup tratament i, ulterior, de cel puin dou ori pe an timp de 2 ani pentru a monitoriza regresia histologic a limfomului. Limfoamele MALT gastrice au o tendin limitat de metastazare la distan i de transformare histologic. Sunt posibile recderi histologice locale tranzitorii, ns boala tinde s fie auto-limitat, n special n absena reinfeciei cu H. pylori. n cazul bolii reziduale persistente, dar stabile, sau al recidivei histologice (fr diseminare la distan i/sau tumor evident la endoscopie), tactica de supraveghere i ateptare pare s fie sigur [IV, C]. Totui, este recomandat urmrirea atent endoscopic i sistemic (hemoleucogram i examinri minime adecvate radiologice i ecografice) o dat pe an pentru toi pacienii. ntr-adevr, riscul de adenocarcinom gastric la pacienii diagnosticai cu limfom MALT gastric a fost raportat ca fiind de ase ori mai mare dect n populaia general.

Not

n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.

Bibliografie

1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treat-ment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: 521538.

2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: 245256.

3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lympho-ma. J Clin Oncol 2005; 23: 64156420.

4. Copie-Bergman C, Wotherspoon A. MALT lymphoma pathology, initial diagnosis, and posttreatment evaluation. In Cavalli F, Stein H, Zucca E (eds): Extranodal Lymphomas Pathology and Management. London: In-forma Health Care 2008; 114123.

5. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade B-cell lymphomaof mucosa-associated lym-phoid tissue: predictive factors of response and outcome. Am J Gastroen-terol 2002; 97: 292297.

6. Fuccio L, Laterza L, Zagari RM et al. Treatment of Helicobacter pylori

22

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT: Ghidurile de Practic Clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire3

infection. BMJ 2008: 337: a1454. 7. Koch P, Probst A, Berdel WE et al. Treatment results in localized pri-

mary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 23: 70507059.

8. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized low-grade non- Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol 2005; 23: 1017.

9. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-Hodgkins lymphoma resistant to or not eligible for anti- Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 19791983.

10. Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A et al. Most pa-

tients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: 16851687.

11. Stathis A, Chini C, Bertoni F et al. Long-term outcome following Heli-cobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol 2009; 20: 10861093.

12. Capelle LG, de Vries AC, Looman CW et al. Gastric MALT lymphoma: epidemiology and high adenocarcinoma risk in a nation-wide study. Eur J Cancer 2008; 44: 24702476.

23

Limfoamele primitive cutanate: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,

tratament i urmrire

R. Willemze1, E. Hodak2, P. L. Zinzani3, L. Specht4 i M. Ladetto5,din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice*

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de Oncologie Medical

1Departamentul de Dermatologie, Leiden University Medical Centre, Leiden, Olanda; 2Departamentul de Dermatologie, Rabin Medical Centre, Bellinson Hospital, Petach Tikva, Israel; 3Institutul de Hematologie i Oncologie Medical, University of Bologna, Bologna, Italia; 4Departamentul

de Oncologie i Hematologie, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Danemarca; 5Departamentul de Biotehnologie Molecular i tiine Medicale, University of Torino, Torino, Italia.

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.orgAprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare n iunie 2013. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v177- v180.

Epidemiologie

Limfomul primitiv cutanat (LPC) este definit ca un limfom non-Hodgkin dezvoltat la nivelul tegumentului, n absena vreunei dovezi de boal extracutanat la momentul diagnosticului. Dup limfoamele gastro-intestinale, grupul LPC se afl pe locul al doilea n ordinea frecvenei de apariie a limfoamelor non-Hodgkin extraganglionare, avnd o inciden anual estimat de 1/100 000 n Europa Occidental. LPC trebuie difereniat de limfoamele maligne ganglionare sau sistemice, cu afectare cutanat secundar, care au adesea o evoluie clinic diferit, un prognostic diferit i necesit o alt abordare terapeutic. Din acest motiv, LPC sunt incluse n cele mai recente clasificri ca entiti separate. n cadrul grupului alctuit din LPC se pot distinge tipuri diferite de limfoame cutanate cu celule T (LCCT) i limfoame cutanate cu celule B (LCCB) [1, 2]. n lumea occidental, LCCT reprezint aproximativ 75% - 80% din numrul total al tuturor LPC, iar cel mai frecvent tip de LCCT este mycosis fungoides (MF); LCCB reprezint

aproximativ 20% - 25% [1]. Totui, n alte regiuni ale lumii s-au observat procente diferite de distribuie. n rile din Asia de Sud-Est, LCCT cu excepia mycosis fungoides, n special limfoamele cu celule T/Natural Killer asociate cu virusul Epstein-Barr, sunt mult mai frecvente dect n lumea occidental, n timp ce LCCB sunt mult mai rare [3, 4].

Diagnosticare

Diagnosticarea i clasificarea LPC trebuie s fie bazate ntotdeauna pe o combinaie de date clinice, histologice i imunofenotipice. Identificarea la nivelul leziunilor tegumentare sau n sngele periferic a rearanjrilor clonale ale genelor pentru receptorul celulei T sau ale genelor pentru imunoglobuline poate constitui un ajutor valoros n cazuri selecionate. Totui, n majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice i histopatologice sunt factorii decisivi pentru planificarea tratamentului. Limfoamele primitive cutanate trebuie clasificate n funcie de criteriile de clasificare elaborate de Organizaia Mondial a Sntii - Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul Cancerului (OMS- EORTC) (Tabelul 1) [1].

Stadializare

Stadializarea corect este necesar n toate cazurile pentru excluderea afectrii extracutanate. Stadializarea se bazeaz pe examinarea clinic complet, efectuarea unei hemograme complete cu formul leucocitar, pe testele

R. Willemze 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 00: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt242

24

Willemze et al. 2

serice biochimice i pe examinri imagistice adecvate (tomografii computerizate tomografii cu emisie de pozitroni cu [18F]2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoz, pentru toate stadiile de boal cu excepia stadiului IA), dei aceste investigaii nu sunt necesare la pacienii cu papuloz limfomatoid (PLy) [5, 6]. Citometria n flux a sngelui periferic trebuie efectuat numai n cazuri selecionate, dar este obligatorie la pacenii cu (suspiciune de) sindrom Szary (SS). Biopsia medular i puncia-aspiraie medular trebuie efectuate n limfoamele cutanate cu evoluie clinic intermediar sau agresiv, dar nu sunt necesare n limfoamele cutanate cu o evoluie clinic atenuat (MF, limfomul cutanat anaplazic cu celule mari i limfomul cutanat de zon marginal), dac nu sunt impuse de alte evaluri necesare pentru stadializare [5, 6]. Semnificaia examinrii medulare n limfomul primitiv cutanat de centru folicular (LPCCF) este controversat [6, 7]. Prognosticul este extrem de variabil n funcie de tipul LPC i de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica a MF i a SS se recomand utilizarea sistemului revizuit de stadializare TNMB (Tumour-node-metastasis-blood, tumor-ganglioni-metastaze-snge) elaborat de Societatea Internaional pentru studiul Limfoamelor Cutanate/ Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul Cancerului (ISCL/ EORTC) (Tabelele 2 i 3) [5]. Pentru alte tipuri de LPC n afar de MF/ SS, ISCL/ EORTC au

Tabelul 1. Clasificarea WHO-EORTC (World Health Organisation European Organisation for Research and Treatment of Cancer; Organizaia Mondial a Sntii Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul Cancerului)

Tabelul 2. Clasificarea TNMB revizuit a mycosis fungoides (MF) i a sindromului Szary (SS)

Tabelul 3. Sistemul revizuit de stadializare clinic a mycosis fungoides (MF) i a sindromului Szary (SS)

aEntiti provizoriiRepublicat cu permisiunea Societii Americane de Hematologie, dup Willenze R, Jaffe ES, Burg G et al., WHO/EORTC classification for cutaneous lymphomas Blood 2005; 105:3768-3785; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.

Republicat cu permisiunea American Society of Hematology, dup Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al., Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Szary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC), Blood 2007; 110: 1713-1722; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.