Anemia prin deficit de fier si alte anemii hipo-proliferative Eritropoieza normal, inclusiv rspunsul proliferativ ateptat al mduvei eritroide la anemie, implic: -un aport adecvat de fier -o stimulare corespunztoare cu eritropoietin a mduvei eritroide normale O deficien a unuia din aceste dou componente are drept rezultat apariia unei anemii hipo-proliferative sau prin deficit de fier. Acesta este un mecanism comun i important al bolii n medicina clinic. Anemiile hipo-proliferative se ntlnesc frecvent la bolnavii cu: - deficit de fier - stri inflamatorii acute i cronice - insuficien renal - n hipotiroidia sever i n alte deficite hormonale - leziuni ale mduvei osoase Evaluarea nivelului fierului si modificrile care apar n morfologia eritrocitelor contribuie la diagnosticul diferenial al etiologiei unei stri hipo-proliferative. Tratamentul eficient al anemiilor hipo-proliferative cu fier si cu eritropoietin recombinat depinde de o analiz atent a deficitelor implicate. Fiziopatologia anemiei hipo-proliferative sau prin deficit de fier este n esen o tulburare a controlului eritropoiezei normale. Rspunsul proliferativ al eritronului depinde de aportul de fier si de gravitatea anemiei. Celulele interstiiale peritubulare din rinichi produc eritropoietin, ca urmare a eliberrii reduse de oxigen la nivelul esuturilor. Dac nivelul hemoglobinei scade sub 10 g/dl, nivelul eritropoietinei creste logaritmic, stimulnd proliferarea mduvei osoase i o cretere de cteva ori a produciei de globule roii. Nivelul rspunsului poate fi prevzut, n general, pe baza

manifestrilor clinice. Anemia prin pierdere de snge la un pacient cu rezerve de fier normale si cu mduv osoas sntoas poate s determine o cretere de 2-3 ori a produciei de globule roii ntr-un interval de 7-10 zile. La pacienii care au anemie hemolitic se pot observa niveluri mai mari de producie a globulelor roii, pe msur ce mduva eritroid se dezvolt n cavitatea medular. La pacieni cu anemii hemolitice congenitale i defecte motenite ale sintezei hemoglobinei se observ o cretere de 5-6 ori a nivelului de producie a globulelor roii. Aportul de fier joac un rol cheie n acest proces de producie foarte crescut. Cea mai mare parte a fierului necesar eritropoiezei de baz este reciclat de sistemul reticulo-endotelial din globulele roii mbtrnite. Aceste cantiti de fier sunt transportate n plasm de transferin, o glicoprotein plasmatic capabil s fixeze doi atomi de fier. Majoritatea moleculelor de transferin ncrcate cu fier se fixeaz pe receptori specifici de la suprafaa celulelor eritroide precursoare, fiind apoi internalizate. Fierul este eliberat i complexul transferin-receptor se ntoarce pe suprafaa celular, de unde moleculele de transferin sunt eliberate n circulaie pentru a ncheia ciclul de transport. Celulele eritroide precursoare folosesc fierul eliberat de transferin pentru a sintetiza hemoglobina, cantitile excedentare de fier fiind stocate sub form de feritin.

F ier din alim en tatie m g/zi se absoarbe 1-2 m g/zi 10-20

O cantitate mai mic de fier este ncorporat n alte celule din organism, n special de celulele hepatice parenchimatoase, n vederea ncorporrii n enzimele cu hem i pentru stocare sub forma feritinei. Cantitatea de fier livrat i acceptat de mduva osoas este determinat de civa factori, ce includ: - cantitatea de fier legat de transferin - fluxul sangvin ctre mduva osoas - nivelul depozitelor de fier - numrul de celule eritroide precursoare din mduv - exprimarea receptorilor pentru transferin liberi de pe suprafaa celulelor Numrul de precursori i exprimarea receptorilor liberi de pe suprafaa celular sunt direct influenate de nivelul stimulrii de ctre eritropoietin. In ceea ce privete livrarea, cantitatea de fier disponibil pentru a fi transportat depinde de aportul alimentar de fier, inclusiv cel din sistemul reticulo-endotelial, dependent de rata turnover-ului globulelor roii. In vederea realizrii unui rspuns proliferativ maxim al mduvei osoase trebuie s existe un echilibru ntre asigurarea fierului i stimularea prin eritropoietin. Dac disponibilitile de fier sunt sub nivelul optim, rspunsul proliferativ al mduvei la eritropoietin este inhibat si sinteza normal a hemoglobinei este alterat. Rezultatul este un rspuns hipo-proliferativ al mduvei, iar n situaiile de deficien grav de fier se instaleaz o anemie hipocrom microcitar. Fierul absorbit din alimente si cel recuperat din globulele roii mbtrnite este legat de transferin i transportat la mduva eritroid i la alte esuturi. Transferin ncrcat cu fier se leag de receptorii pentru transferin de la suprafaa celulelor eritroide precursoare i este internalizat. Odat ce fierul este recuperat n vederea producerii de hemoglobina,

complexul transferin-receptor pentru transferin se rentoarce pe suprafaa celulei i transferin este eliberat pentru a completa ciclul. Brbaii pierd pn la l mg de fier pe zi i au depozite de fier sub form de feritin de circa 1000 mg. Femeile pot s piard pn la 2 mg/zi de fier (mai ales prin menstruaie) i au depozite de fier de 100-400 mg. In timp ce anemie feripriv a fost definit tradiional ca anemie microcitar hipocrom secundar unui deficit general de fier, o definiie mai complet a deficienei de fier trebuie s includ conceptele de balan negativ a fierului i de eritropoiez in conditiile deficitului de fier. Prin definiie, epuizarea rezervelor de fier se refer la un dezechilibru ntre nevoile normale, fiziologice, cum sunt cele de cretere corporal, pierderea de snge prin menstruaie i sarcin, si nivelul aportului alimentar de fier. Eritropoieza cu deficit de fier merge un pas mai departe si indic o limitare a produciei de globule roii. Anemie feripriv, cu o morfologie a globulelor roii caracterizat de microcitoz i hipocromie, reflect o perioad ndelungat de balan negativ a fierului i o anemie suficient de grav pentru a stimula producia de globule roii ncrcate prost cu hemoglobina. Incidena fiecreia din aceste situaii clinice ntr-o populaie dat depinde de o serie de factori variabili, ce includ cantitatea i felul aportului alimentar de fier, eficiena absorbiei fierului i incidena strilor patologice care au drept urmare pierderea de fier. Cantitatea de fier care este extras din alimente depinde de tipul de alimente consumate, de aportul caloric cotidian i de capacitatea de absorbie a intestinului subire. Un element-cheie este coninutul n fier heminic al alimentelor. Fierul anorganic este toxic i nu se absoarbe uor.

Fierul heminic este mult mai uor de absorbit dect formele anorganice ale fierului. Persoanele care consum carne inger o cantitate mai mare de mioglobin care conine fier heminic dect vegetarienii. Populaiile care subzist mai ales prin diete bazate pe vegetale i cereale au un handicap suplimentar din punct de vedere al meninerii homeostaziei fierului, deoarece aceste alimente conin compui, cum sunt fosfaii i fitaii, care inhib absorbia fierului. Dimpotriv, acidul ascorbic prezent n citrice poate s faciliteze absorbia fierului. Un brbat adult, care are o alimentaie echilibrat, ce include att carne, ct si produse vegetale, va inger aproximativ 15-20 mg de fier pe zi, n timp ce o femeie adult inger 10-15 mg de fier pe zi. In cazul brbailor, trebuie s se absoarb doar 1-2 mg de fier pe zi, care s nlocuiasc fierul pierdut prin descuamarea tegumentelor si a celulelor din mucoase. Femeia adult, n perioada pre-menopauz, are nevoie s absoarb mai mult fier pentru a compensa pierderile de snge prin menstruaie. Acelai lucru este valabil i pentru persoanele care doneaz frecvent snge. Sugarii, copiii si adolescenii pot avea dificulti n meninerea unui echilibru normal al fierului, din cauza nevoilor mai mari determinate de cretere i a unui aport mult mai mic de fier alimentar. Acelai lucru este valabil i pentru femeile nsrcinate, n cursul ultimelor dou trimestre de sarcin, nevoile cotidiene de fier cresc la 5-6 mg, un nivel care nu se poate realiza dect dac dieta este bogat n fier heminic sau dac femeia primete un supliment de fier. In unele ri se suplimenteaz cu fier alimente cum sunt pinea, produsele de panificaie i cerealele, pentru a preveni instalarea unei balane negative a fierului la populaia-int. Pentru pacienii cu risc crescut (inclusiv adolesceni, femei nsrcinate i donatorii de snge) sunt recomandate polivitamine care conin fier. Absorbia fierului n intestinul subire proximal este un proces bine reglat, potrivit nivelului rezervelor de fier din organism si nevoilor eritropoiezei.

Pe msur ce rezervele de fier ale organismului se epuizeaz, procesul de absorbie devine mai eficient. Pacienii care sufer de anumite tipuri de anemie, n special anemiile caracterizate de o eritropoiez foarte ineficient, au tendina s absoarb cantiti crescute de fier. In unele cazuri, aceasta poate duce la o suprancrcare cu fier i la leziuni tisulare. Distribuia fierului n organism continutul in fier in mg la brbatul adult 80 kg 2500 500 3 600-1000 la femeia adult 60 kg 1700 300 3 0-300

hemoglobina mioglobin/enzime fier din transferin rezerve (depozite) de fier

La barbati 2500 mg Fen hemoglobina. Totui, individul normal poate s reduc mult absorbia de fier n cazul unui aport excesiv de mare de fier alimentar sau din medicamente. Aceasta asigur o marj de siguran considerabil n cazul n care se administreaz suplimente de fier pe perioade ndelungate de timp. Persoanele care sunt expuse la un risc crescut de a absorbi prea mult fier sunt cele care sufer de hemocromatoz idiopatic, o boal ereditar caracterizat de deficiena mecanismului de reglare normal a absorbiei de fier. In acelai fel n care limitele valorilor normale ale hemoglobinei i hematocritului depind de vrst i sex, distribuia fierului din depozitele organismului depinde de vrst, sex i de fierul alimentar. Fierul sechestrat n globulele roii i n esuturi sub form de mioglobin sau ncorporat n enzime este corelat cu masa eritrocitar si dimensiunile corporale ale pacientului.

Nivelul fierului din depozitele reticulo-endoteliale reflect echilibrul dintre aportul de fier alimentar i pierderile de fier. Un brbat adult are 600-1000 mg de fier n depozitele din esutul reticulo-endotelial, n timp ce femeile i adolescenii au n general mai puin de 300 mg de fier n aceste depozite. Copiii mai mici, femeile nsrcinate i femeile care au menstruaii prelungite au doar foarte puin sau nu au fier n depozitele reticuloendoteliale. Exist situaii n care se poate prevedea deficiena de fier. Echilibrul foarte fragil dintre aportul de fier i nevoile naturale nseamn c orice reducere a aportului sau cretere a pierderilor de fier pot duce la deficit. Pierderea cronic a unor cantiti semnificative de snge, indiferent de cauz, poate epuiza rezervele de fier i depi capacitatea de absorbie a fierului din alimente. Pacienii cu tulburri importante de absorbie intestinal pot i ei s prezinte anemie prin deficit de fier, chiar dac aportul de fier alimentar este adecvat. Simptomele i semnele deficitului grav de fier reflect n mare msur gravitatea anemiei pacientului i includ oboseal, reducerea capacitii de efort, paloare. In cazurile n care deficitul de fier este grav i prelungit, pacientul se poate plnge de usturimi la nivelul mucoasei bucale, disfagie si o nmuiere i deformare a unghiilor, care devin concave i care poart numele de coilonichie. Aceste semne nu sunt foarte specifice sau sensibile, diagnosticul deficitului de fier fiind mai ales un diagnostic de laborator. -fierul seric, serum iron SI -capacitatea total legare a fierului, total iron-binding capacity TIBC = de capacitatea liber de legare a fierului -unsaturated iron-binding capacity UIBC Persoanelenormale i pacienii cu anemii hemolitice au o sideremie n limite normale, 50-150 g/dl (9-27 moli/l) i TIBC normal.

Pacienii cu deficit de fier au valori foarte ale sideremiei, cu TIBC mai mici mare de 360 g/dl (64 moli/l). Pacienii cu anemie provocat inflamaieau sideremie sczut TIBC de i redus. Pacienii cu eritropoiez ineficient isuprancrcare cu fier au capaciti cu de legare a fierului complet saturate. Principalele determinri ale fierului care se folosesc pentru diagnosticul clinic sunt: -concentraia seric a fierului (sideremia) -capacitatea de legare a fierului de ctre transferin -nivelul feritinei serice. Alte investigaii utile includ examenul mduvei osoase, obinut prin aspirare sau biopsie, n vederea evalurii rezervelor reticulo-endoteliale de fier i a sideroblatilor, precum i determinarea nivelului de protoporfirin din globulele roii si al receptorilor pentru transferin seric. Este, de asemenea, posibil msurarea turn-over-ului fierului plasmatic i a absorbiei fierului folosind ca trasor fierul radioactiv. Din punct de vedere al cercetrii, astfel de studii au fost foarte importante pentru definirea distribuiei rezervelor de fier i a tipurilor de eritropoiez anormal. Aceste studii nu joac ns un rol semnificativ n diagnosticul clinic. Studiile privitoare la fierul seric Fierul seric (sideremia) reprezint fierul legat de transferin, n timp ce capacitatea total de legare a fierului de ctre transferin transferin iron-binding capacity - TIBC msoar capacitatea total de transport a transferinei. Concentraia normal a fierului seric variaz intre 9- 27 moli/l (50-150 g/dl). Capacitatea total de legare a fierului de ctre transferin variaz ntre 54- 64 moli/l (300-360 g/dl).

Se obinuiete s se calculeze i saturaia procentual a transferinei (care rezult din raportarea fierului seric la capacitatea de legare a fierului de ctre transferin FS - r TIBC = saturaie procentual). O persoan normal are o saturaie procentual de 30-50%. In strile de deficit de fier, nivelul saturaiei este mai mic de 20%. Din punct de vedere clinic, o suprancrcare periculoas cu fier apare atunci cnd saturaia depete 50-60%. Nivelul feritinei serice Fierul este depozitat sub form de feritin sau de hemosiderin. Proteina apoferitin se leag de ionul feros liber, pe care l depoziteaz sub form de ion feric, formnd feritin. Acidul ribonucleic-mesager (ARNm) al apoferitinei este prezent n celul legat de o molecul de protein care inhib transcripia. Prezena fierului liber duce la separarea proteinei de ARNm, la o cretere a transcripiei apoferitinei-ARNm i la o cretere a nivelului proteinei inhibitoare. Atunci cnd feritina este ncorporat n celulele sistemul reticulodin endotelial ea poate fi catabolizat, devenind hemosiderin. Fierul din feritina poate fi extras pentru a servi sinteza hemului, n la timp ce fierul din hemosiderin nu la fel de accesibil pentru este satisfacerea nevoilor metabolice. Feritina din circulaie se gsete n echilibru cu cea din esuturi. Valorile serice se coreleaz cu nivelul depozitelor totale de din fier organism. Valoarea normal a feritinei serice variaz, deci, n funcie de vrsta i sexul persoanei. Brbatul adultprezint concentraii serice ale feritinei care variaz ntre 50-150 g/l, n timp ce majoritatea femeilor adulte niveluri de au feritina seric cuprinse ntre 15-50 g/l. Cnd rezervele de fier ale organismului sunt epuizate, concentraia feritinei serice scade la mai puin de 15 g/l, aceast reducere fiind corelat cu o scdere a sintezei intracelulare de apoferitin, deoarece proteina liber se leagdin nou de ARNm.

Depozitele de fier din mduv Depozitele de fier din celulele sistemului reticulo-endotelial pot fi estimate cu ajutorul coloraiei cu albastru de Prusia a frotiurilor de mduv osoas obinut prin aspirare sau prin biopsie. In mod convenional, depozitele sunt gradate pe o scal de la O la 4+. Dei aceasta nu este o scal cantitativ, gradarea vizual a depozitelor se coreleaz destul de bine cu fierul din feritina i din hemosiderin prezente n celulele reticulo-endoteliale, care este disponibil pentru eritropoiez. In cazul n care exist o suprancrcare cu fier, coloraia pentru fier a frotiului de mduv osoas nu este la fel de fidel ca determinarea nivelului feritinei serice, care reflect i nivelul fierului sechestrat n hepatocite i n alte celule tisulare. Coloraia pentru fier a frotiurilor de mduv ofer informaii cu privire la eliberarea fierului ctre precursorii celulelor eritroide. La un brbat adult normal 50-60% din celulele eritroide precursoare mai mature conin cteva granulaii vizibile de fier feritinic n citoplasm. Acestea reprezint fierul excedentar, care nu este folosit pentru sinteza hemoglobinei. In anumite stri patologice, cum ar fi anemia sideroblastic, numrul i distribuia granulelor de fier din normoblatii medulari sunt anormale. In cazul anemiei cu sideroblasti inelari (sideroblastic), mitocondriile care conin fier formeaz un inel de granule n imediata vecintate a nucleului. Nivelul protoporfirinei eritrocitare Protoporfirina este molecula sintetizat n mitocondrii, creia i se adaug fier pentru a forma hemul. Nivelul protoporfirinei din eritrocite este i el un indicator fidel al eritropoiezei feriprive. Nivelurile mai mari dect cele normale indic o insuficien a disponibilitilor de fier necesare pentru sinteza hemului n precursorii

celulelor eritroide. Determinarea se poate efectua pe volume foarte mici de snge. Valorile normale sunt mai mici de 0,53 moli/l (30 g/dl) de globule roii, n timp ce pacienii cu deficit de fier au valori mai mari de 1,77 moli/l (100 g/dl). Nivelul protoporfirinei crete, de asemenea, la copiii expui la plumb, reflectnd inhibiia hem-sintetazei, enzima necesar pentru formarea hemului. Nivelul seric al receptorului pentru transferina seric se coreleaz cu nivelul proliferrii precursorilor celulelor eritroide i cu aportul adecvat de fier ctre mduva osoas. Nivelul normal, la determinarea prin metoda imunologic, variaz ntre 4-9 g/l. Acest nivel crete rapid la bolnavii cu eritropoiez i/sau mduv proliferativ deficitar n fier, inclusiv strile de eritropoiez ineficient. Stadiile deficitului de fier: -epuizarea rezervelor de fier -eritropoiez deficitar -anemia feripriv Epuizarea rezervelor de fier Aceasta poate fi identificat prin determinarea nivelului feritinei serice i cu metoda de colorare cu albastru de Prusia a frotiurilor de mduv osoas. Un nivel al feritinei mai mic de 20 g/l i prezena depozitelor vizibile de fier de grad 0 -1+ indic existena unor rezerve utilizabile de fier mai mici de 100-300 mg. Att timp ct este nc disponibil o rezerv de fier, fierul seric (sideremia), capacitatea total de legare a fierului de ctre transferina seric i nivelul protoporfirinei din globulele roii se menin n limite normale. Mai mult, pacientul nu este anemic, iar morfologia eritrocitar este normal.

cauzele pierderilor/lipsei de fier epuizarea rezervelor eritropoiez feripriv anemie feripriv

diet deficitar malabsorbie gastrectomie copilrie sarcin malabsorbie sever adolescen pierdere de snge: infestare cu tenie cretere rapid -menstruaii abundente boala sprue pierdere menstrual -donare de snge boli inflamatorii intestinale donare de snge -hemodializ pierdere de snge -hemoragie gastro-hemoragie gastro-intestinal intestinal -sngerare chirurgical -policitemie vera hemoliz intravascular tratat cu flebotomie

Valorile rezervelor de fier rezerve de fier feritina seric, g/l 0 < 300 mg 300-800 mg 800-1000 mg 1-2 g Suprancrcare cu fier < 15 15-30 30-60 60-150 > 150 500 - 1000 coloraii medulare pentru fier 0 urme +1 +2 +3 +4

Eritropoiez cu deficit de fier Aceasta poate fi difereniat pe baza modificrilor concentraiei feritinei serice i a coloraiei frotiurilor medulare, precum i a anomaliilor fierului plasmatic, capacitii totale de legare a fierului de ctre transferina seric i a protoporfirinei din globulele roii. Prin definiie, nu se mai pot vedea depozite de fier n mduv i nivelul feritinei serice scade sub 15 g/l. Fierul seric scade i el la niveluri mai mici de 11 moli/l (60 g/dl), n timp ce transferina seric crete, ceea ce se traduce printro saturare mai mic de 20%. Nivelul protoporfirinei crete peste l ,77 moli/l (100 g/dl) de globule roii. Aceste anomalii ale rezervelor de fier nu se nsoesc nc de modificri ale morforlogiei eritrocitare. Exist totui un deficit al capacitii proliferative a mduvei osoase, ceea ce se reflect sub forma unei anemii normocitare normocrome uoare, cu un nivel al hemoglobinei cuprins ntre 10-12 g/dl. Studiile de laborator privitoare la evoluia deficitului de fier Valorile TIBC, feritinei serice, depozitelor medulare de fier sunt sensibile la epuizarea iniial a rezervelor de fier. Eritropoiez deficitar este diagnosticat prin anomaliile suplimentare ale sideremiei, procentul saturaiei transferinei, tipul de sideroblasti medulari i nivelul protoporfirinei din globulele roii. In fine, pacienii cu anemia feripriv prezint toate aceste anomalii, la care se adaug o anemie caracterizat de microcitoz i hipocromie. Anemia prin deficit de fier (anemia feripriv) Aceast form de anemie este recunoscut ca o combinaie ntre aportul insuficient de fier i o morfologie eritrocitar caracterizat de microcitoz i hipocromie. Nivelul fierului seric atinge niveluri foarte sczute