Alte Nanisme Endocrine Ian 2012

Prof. Dr. CORINA GĂLEŞANUProf. Dr. CORINA GĂLEŞANU

1. MIC PENTRU VÂRSTA 1. MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂGESTAŢIONALĂ

(Small Gestational Age = SGA) sau (Small Gestational Age = SGA) sau ÎNTÂRZIERE ÎN CREŞTEREA ÎNTÂRZIERE ÎN CREŞTEREA

INTRAUTERINĂINTRAUTERINĂDefiniţie: - 2500 g la vârsta gestaţională de peste 37

săptămâni- -2DS greutate sau lungime la naştere faţă de

media copiilor de aceeaşi vârstă gestaţionalăEtiologie: a) cauze necunoscute (40%)

b) cauze materne (50%)- boli sistemice (infecţii, deficit nutriţional,

hipoxie, anomalii uterine)- cauze de mediu: fumatul, alcoolul, drogurile, altitudine înaltă, nivel socio-economic

scăzut)c) cauze placento-foetale (10%)

- defecte structurale (anomalii placentare)- defecte de perfuzie (placenta praevia, placentă întreruptă, infarcte multiple)- altele: (gestaţii multiple, chorioangioame)

MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂ MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂ (SGA)(SGA)


Fiziopatologie: - răspunsul foetal la deficitul prelungit în nutrienţi în perioada tardivă de gestaţie poate fi o cauză a unei rate de creştere încetinită intrauterin;

- aceasta poate induce rezistenţă la GH, IGFI şi insulină

- copiii pot asocia: insensibilitate la insulină, diabet zaharat tip 2, hipertensiune şi boala cardiovasculară mai târziu în cursul vieţii

- terapia cu GH ar putea creşte nivelul insulinei à jeune şi postprandial

- pentru a urmări aceste tulburări s-au efectuat numeroase studii privind necesitatea şi efectul tratamentului cu GH



- 90% din copii au catch-up de creştere în primii doi ani după naştere şi câştigă deficitul de -2DS

- la 80% din ei catch-up este în primele 6 luni de viaţă (1)

- la unii copii, curba de creştere merge paralel cu curba normală de creştere imediat sub -2DS

- la alţii, care nu au prezent catch-ul de creştere în primii 2 ani, există risc mare de statură mică la adult (mai mult de -2DS)

- terapia cu GH obţine catch-up de creştere în mica copilărie - menţine creşterea normală în copilărie - realizează înălţimea normală la adult

MIC PENTRU VÂRSTA MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂ (SGA) GESTAŢIONALĂ (SGA) TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- Dozele recomandate sunt mai mari decât în GHD (nanismul hipofizar)- 0,02 UI/kgc/zi = 0,3 UI/kgc/zi (2)- 0,06 mg/kgc/zi – 0,1 mg/kgc/zi - 0,42 mg/kgc/săpt. – 0,7 mg/kgc/săpt.

- sau după American Association of Clinical Endocrinologists (FDA) 2001 (3): 0,48 mg/kgc/săpt. (0,08 mg/kgc/zi)

- Acest tratament stimulează catch-up de creştere în primii 2 ani, tratamentul trebuie continuat până la obţinerea taliei finale

Terapia cu GH începe după vârsta de 2 ani la copii ce nu prezintă catch-up de creştere spontan

MIC PENTRU VÂRSTA MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂGESTAŢIONALĂ (SGA) TRATAMENTUL (SGA) TRATAMENTUL

CU GHCU GH

MIC PENTRU VÂRSTA MIC PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂGESTAŢIONALĂ (SGA) TRATAMENTUL (SGA) TRATAMENTUL

CU GHCU GH- copiii cu SGA în general nu au deficit de GH sau IGF I

- totuşi în SUA, dar şi în România, tratamentul cu GH este aprobat pentru statura mică asociată cu SGA la copiii care nu-şi fac cutch-up de creştere în primii doi ani

- tratamentul este sigur; nu apare intoleranţă la glucoză, pubertate precoce, tensiune arterială, accelerarea inadecvată a maturării osoase sau disproporţie în creşterea structurilor faciale (4)

- masa grasă scade după primul an de tratament apoi revine la valori comparabile cu cele de la debutul tratamentului

- tratamentul cu GH pe termen lung a normalizat înălţimea în copilărie ca şi talia finală la cei mai mulţi copii în funcţie şi de doza de GH administrată (4).



- copiii cu SGA nu pun numai problema staturii mici- se asociază: - inteligenţă încetinită

- performanţe academice scăzute- competenţă socială săracă- tulburări comportamentale

- odată cu efectul GH pe normalizarea creşterii în copilărie s-a urmărit şi inteligenţa şi fc. psihosocială (5)

- 79 copii - studiu multicentric - trataţi 2 ani cu GH 0,035 – 0,07 mg/kgc/zi - fc. psihosocială+inteligenţa la start şi după 2 ani tratament cu GH

Rezultate:- 96% au avut un câştig în înălţime de 1 DS sau mai mult- IQ total estimat semnificativ crescut- DS – scorul vocabular – nu a crescut semnificativ- comportamentul externalizat şi problemele totale de

comportament au crescut semnificativ- percepţia proprie a crescut în SD scor faţă de debutul

tratamnentului şi a fost semnificativ mai mare decât a semenilor lor olandeziConcluzii: - GH în afară că induce catch-up creşterii la copii SGA, IQ,

comportamentul, self-percepţia par să crească semnificativ faţă de semenii lor cu un scor comparabil

2. SINDROMUL TURNER 2. SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH - TRATAMENTUL CU GH2. SINDROMUL TURNER 2. SINDROMUL TURNER

- TRATAMENTUL CU GH - TRATAMENTUL CU GH- cea mai cunoscută boală genetică care evoluează cu

statură mică

- afecţiune dată de lipsa unui cromosom X, ceea ce duce la hipogonadism primar, sd. malformativ somatic caracteristic: gât scurt, palmat, pterigium colli, cubitus valgus, torace globulos, mameloane îndepărtate, nevi pigmentari, scurtarea metacarpienelor şi a metatarsienelor 4 şi 5 şi hipotrofie staturală

- hipostatura la pacientele cu Sd. Turner se datoreşte retardului intrauterin, creşterii încetinite în cursul perioadei infantile şi întârzierii creşterii în copilărie şi adolescenţă, ceea ce duce la diminuarea taliei finale

- frecvenţa bolii este de 1 la 2000 – 2500 fete născute vii

- nu se însoţeşte de deficit de GH

- tratamentul cu GH ameliorează talia finală

SINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GHSINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER

- TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH

- studii numeroase arată că terapia cu GH cu sau fără steroizi anabolici accelerează creşterea în sindromul Turner (6)

- diagnosticul precoce şi iniţierea terapiei cu GH poate normaliza talia finală la multe paciente (6)

- terapia poate fi iniţiată când fetiţele au 2 ani

- terapia poate fi continuată până la obţinerea unei înălţimi satisfăcătoare

- terapia cu GH se opreşte când vârsta osoasă depăşeşte 14 ani sau creşterea pe an este sub 2,5 cm.

- managementul creşterii în sindromul Turner cuprinde, pe lângă terapia cu GH, şi terapia de substituţie cu estrogeni şi apoi estro-progestative

- doza de GH este mare: 0,05 mg/kgc/zi produce o creştereimportantă a înălţimii fără efecte adverse

SINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GHSINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH

Autorul AnulNr.

cazuri

Durata/ani

Doza (mg/kg/

săpt)Velocitate

Câştig în I (cm/an)

Taliefinală

CâştigDS

Tabock (Ca) Corel JC (F), Sas TH (NL)

1998

1999

-

-

0,231

0,495

-

-

+5,7

+10,6

155,3-

Butenaudt (D)

Acta Pediatrica1999 13 2-9

1,26/m2

/săpt.- - 150,7

140,6-160,8-

Oliviera A (P)Acta Pediatrica

1999 6 4 0,331 7,33; 5,71 6,3 150±4,4-

Găleşanu C (Ro)

Growth Hormone & IGF Research

2004 3 2 0,331 5,45;5,48 6,3 în curs

-

Hamilton J (Ca)

(ECE)

2005 43 4,6±2,1

0,331 - 4,8±4,3 160,2±5,9 -

- viteza de creştere a înălţimii este în limite normale în primii 2-3 ani de viaţă apoi scade sub limita normală

SINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GHSINDROMUL TURNER SINDROMUL TURNER - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH

Autorul AnulNr.

cazuriDurata

/ani

Doza(mg/kg/

săpt)Velocite

Câştig în I (cm/an)

Taliefinală

CâştigDS

Atkin AM – (Australian 0ZGROW Registry +NZ) ECE

2005371/200

3 7 mg/m2

săpt.+ + ?

Pienskowski C ( F) ECE

2005 18 6,6±3 0,22-0,1 - 7,3149,4±5,9

Fedotov (Ua)

ECE 2005 29 5 0,331 - - --2,5±0,71,0±1,2

Logo R, Oliviera L (P + Brazilia) ECE

2005 - 5 0,6 - - 139,9 -

Börgel K (D)

ECE 2005 1122

0,331+E2

(0,3mg/zi)

- -142,2±5,5

-

David M,...Chaussain JL (F) ECE

2005 14 2 0,66 - -153,5±4,4

-

Concluzii: Doze mari de GH în tratament pot normaliza înălţimea finală la fetele cu Sd.Turner. Pubertatea poate fi spontană sau indusă (40%)

3. INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ 3. INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

3. INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ 3. INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- întârzierea creşterii la copiii cu insuficienţă renală cronică (IRC) rezultă din suma a numeroase tulburări: acidoza, hiperparatiroidism secundar, malnutriţie, deficit de Zn, etc.; majoritatea copiilor au însă tulburări renale congenitale

- inhibarea creşterii la copiii cu IRC este dată de tulburările axei GH-IGF având ca rezultat scăderea biovalabilităţii IGF I

- doza de GH este 0,35 mg/kgc/săpt.

- startul creşterii pubertare este întârziat la copiii cu IRC. Tratamentul cu GH nu induce o precocitate a startului de creştere pubertar (7)

- câştigul în înălţimea finală în DS este în medie +1,0±1,8 DS până la +1,5±2,3 DS

INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH


- succesul este negativ corelat cu vârsta la începutul tratamentului şi pozitiv corelat cu gradul de întârziere a creşterii la începutul tratamentului

- dializa influenţează negativ răspunsul la tratamentul cu GH

- copiii cu transplant renal au o reducere a funcţiei renale şi tratament corticoid pentru prevenţia rejetului renal, ceea ce accentuează întârzierea creşterii.

- succesul depinde de răspunsul individual, de doza şi durata tratamentului cu GH

- tratamentul cu GH se opreşte după transplantul renal, dar poate fi reluat la pubertate (8)



- după numeroase evaluări, North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) indică că catch-up de creştere este improbabil la 75% din cei cu transplant renal şi că tratamentul cu GH este o strategie majoră pentru a îmbunătăţi creşterea după transplantul renal (9)

- începerea devreme a tratamentului cu GH şi mergând până târziu în pubertate duce la o creştere semnificativă a taliei finale la pacienţii cu transplant renal

- biopsiile frecvente cresc episoadele de rejet, aceste nu sunt influenţate de terapia cu GH. Episoadele frecvente de rejet înaintea terapiei cu GH pot fi corelate cu frecvenţa acestora în cursul terapiei cu GH (9).

4. SINDROMUL PRADER-WILLI 4. SINDROMUL PRADER-WILLI TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

4. SINDROMUL PRADER-WILLI 4. SINDROMUL PRADER-WILLI TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- o afecţiune genetică caracterizată prin hipotonie severă la naştere. Noii născuţi au plâns slab şi dificultăţi de hrănire. După perioada neonatală dezvoltă hiperfagie şi obezitate

- statura mică, hipogonadism, tulburări cognitive, mâini mici şi degete scurte sunt câteva din semnele acestui sindrom

- prevalenţa 1: 10.000 1: 15-000 de naşteri (10)

- afecţiune cromozomială legată de cromosomul 15-70% deleţiune neereditară legată de CSR 15 patern-25% din cazuri disomie uniparentală maternă legată de CRS 15 (2 CRS 15 materni, lipsă CRS 15 patern)

-alte leziuni – translocaţii etc-99% din cazuri se detectează anomalii cromosomiale

SINDROMUL PRADER-WILLI SINDROMUL PRADER-WILLI TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

SINDROMUL PRADER-WILLI SINDROMUL PRADER-WILLI TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- clinic: manifestările ţin de tulburări neurocomportamentale şi neuroendocrine: - obezitate hipotalamică

- statură mică- alte disfuncţii endocrine hipotalamice: ex. pubertate întârziată sau absentă- deficitul de GH- hipotonie - somnolenţă

- pentru tratamentul cu GH nu este necesară efectuare de teste pentru a demonstra deficitul GH

- dozele standard folosite în GHD duc la: - accelerarea creşterii

- creşterea masei slabe

- talia finală este foarte aproape de talia adultă normală la cei trataţi cu GH (11)

- în SUA şi Europa dozele admise pentru tratamentul Sd. Prader-Willi cu GH sunt 0,24 mg/kgc/săpt. (0,03 mg/kgc/zi)

- studii care au utilizat tratamentul cu GH în Sd. Prader-Willi au demonstrat beneficii: - creşterea velocitară

- compoziţia corporală modificată- puterea fizică- agilitate- redistribuţia grăsimii şi scăderea acesteia

5. 5. CRANIOFARINGIOMULCRANIOFARINGIOMUL OPERAT OPERATTRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

5. 5. CRANIOFARINGIOMULCRANIOFARINGIOMUL OPERAT OPERATTRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

Analiza KIGS (Pfizer International Growrh Database) (16)- 199 copii în prepubertate cu craniofaringiom + chirurgie ±

iradiere- vs - 92 copii cu GHD organic + chirurgie + iradiere (inclusiv

germinom) - 85 copii cu GHD organic – chirurgie – iradiere

(displazie septo-optică, empty sella, histiocitoză)- tratament cu GH- durata 3 ani

Rezultate:- catch-up în greutate a fost similar în cele 3 grupe- analiza post hoc a schimbărilor în înălţime SD semnificativ

diferite. S-a constatat o creştere a înălţimii, greutăţii în DS şi a BMI la copiii cu craniofaringiom faţă de celelalte 2 grupe

- cei care au avut peak-ul GH sub 2 ng/ml au prezentat o creştere în greutate mai mare decât cei cu peak-ul GH între 2-10 ng/ml

- nu s-a constatat o diferenţiere statistică între cele 3 grupuri în creşterea în greutate, înălţime şi BMI la cei care au avut peak-ul GH la început sub 2 ng/ml şi nici între grupurile care au prezentat peak-ul de GH iniţial 2-10 ng/ml.

CCRANIOFARINGIOMULRANIOFARINGIOMUL OPERAT OPERATTRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH


- la copiii cu craniofaringiom media peack-ului GH stimulat este mai mică decât la celelalte grupe; rata diabetului insipid este mai mare. Excesul ponderal poate să contribuie la nivelul scăzut al GH

- după 3 ani de terapie, vârsta osoasă a rămas mai mică la cei cu GHD organic de altă cauză, faţă de cei cu craniofaringiom

- analiza datelor KIGS permite să se afirme că este bine să comparăm evoluţia copiilor cu craniofaringiom, nu cu grupul de control, ci cu copii cu alte cauze organice ale GHD



- copiii cu craniofaringiom după 3 ani de tratament au rămas cu maldistribuţie a greutăţii şi BMI-ului, comparabil cu celelalte grupe, explicaţia ar fi leziunea hipotalamică iniţială mai profundă

- alte tratamente trebuie folosite pentru scăderea în greutate a copiilor cu craniofaringiom operaţi + iradiaţi:

- supresanţi ai apetitului- metformin- agenţi psihoterapeutici- dietă

- efectul terapiei de trei ani asupra înălţimii a fost mai ridicat în grupul cu craniofaringiom decât în celelalte două grupe

6. TUMORILE CEREBRALE MALIGNE 6. TUMORILE CEREBRALE MALIGNE – – OPERATE, IRADIATE - TRATAMENTUL OPERATE, IRADIATE - TRATAMENTUL

CU GHCU GH

6. TUMORILE CEREBRALE MALIGNE 6. TUMORILE CEREBRALE MALIGNE – – OPERATE, IRADIATE - TRATAMENTUL OPERATE, IRADIATE - TRATAMENTUL

CU GHCU GH- copiii cu tumori cerebrale vor dezvolta deficit de GH ceea

ce va duce la o creştere încetinită a acestora:- cauzele: - nutriţia proastă

- recurenţa tumorii- reducerea creşterii spinale ca răspuns la iradiere- chimioterapia- pubertatea întârziată- doza de iradiere hipotalamo-hipofizară

peste 27 Gy- la copiii la care iradierea induce GHD, substituţia cu GH

creşte înălţimea velocitară în primii trei ani- 58 copii care au supravieţuit 25 ani după tumoră craniană

(13):- au primit radioterapie craniană sau cranio-spinală- 20 din ei au primit 12-18 luni chimioterapie- tratament cu GH 1 an- copiii şi-au îmbunătăţit talia finală cu aproximativ 20 cm

- aceste date duc la concluzia că la copiii care fac iradiere pentru cancer tratamentul cu GH ar fi bine să fie administrat

- riscul de recurenţă nu creşte sub tratamentul cu GH (13)

7.COPII CU CANCER ŞI 7.COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIERADIOTERAPIE

TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

7.COPII CU CANCER ŞI 7.COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIERADIOTERAPIE

TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH- în ultimii ani, rata supravieţuitorilor cu cancer a crescut- aceasta presupune:

- asigurarea pe termen lung a calităţii vieţii- tratamentul evenimentelor adverse asociate terapiei pentru

cancer- endocrinopatiile sunt relativ frecvente, cel mai adesea GHD după

iradierea hipotalamo-hipofizarăChildhood Cancer Survivor Study (studiu multinaţional

retrospectiv pe 5 ani 1970-1986, a copiilor cu cancer diagnosticaţi înainte de 21 ani) (14)

- 183 supravieţuitori ai malignităţii trataţi cu GH până la talia finală: - tumori SNC = 90

- leucemii = 64- sarcoame = 23- altele = 6

- Vârsta medie a debutului terapiei cu GH: 11,3 ani (3,1 – 18,6)

- Durata terapiei 4,5 ani (media): 0,55 – 13,1 ani- Îmbunătăţirea taliei finale de la -2,08±0,08 la -1,48±0,10 DS

COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIE COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIE TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIE COPII CU CANCER ŞI RADIOTERAPIE TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- rezultatele s-au- corelat pozitiv- cu doza GH: 0,036 mg/kgc/zi (TF≤ -2DS)

>0,043 mg/kgc/zi- corelat negativ - vârsta osoasă la debutul terapiei

- alte deficite hipofizare- radioterapia spinală- doza de radioterapie 10-30 Gy

- terapia pentru cancer afectează creşterea- este vital a monitoriza aceşti pacienţi şi a-i trata cu GH (14)- cinci factori intervin în câştigul înălţimii în DS:

- doza mică a radioterapiei spinale- doze mari de terapie cu GH- iniţierea terapiei cu GH la o vârstă osoasă mică- absenţa altor endocrinopatii- sexul masculin

- în realitate doar 2 sunt majori: - doza GH - şi managementul altor

endocrinopatii asociate- efortul este de a optimiza substituţia endocrină pentru a creşte talia finală, lucru care are un impact pe termen lung asupra calităţii vieţii acestor pacienţi (15).

8. SINDROMUL DE INSENSIBILITATE 8. SINDROMUL DE INSENSIBILITATE

LA GH LA GH TRATAMENTTRATAMENT

8. SINDROMUL DE INSENSIBILITATE 8. SINDROMUL DE INSENSIBILITATE

LA GH LA GH TRATAMENTTRATAMENT- Sd. Laron beneficiază de terapie cu IGF I- Eficacitatea şi siguranţa terapiei cu IGF I a fost urmată

într-un studiu multicentric în Europa (12 ţări: 22 centre) (15)

- 33 pacienţi (16 F, 15 B)- vârsta la debutul tratamentului 11,2 ani (3,7 – 22,9)- înălţimea medie – 6,5±1,6 DS- doze IGF I (Igef® - Pharmacia & Upjohn Sweden) 40-120g/kg

x 2 zi subcutanat- creşterea medie în înălţime 0,8±0,5 DS în primul an de

tratament 0,4±0,5 DS în al II-lea an de

tratament- 17 pacienţi au continuat tratamentul (48-72 luni)- câştigul total în înălţime a fost de 1,7±1,2 DS

- modificările individuale în înălţime corelate negativ cu vârsta la începutul tratamentului

- modificările în înălţime DS corelate cu modificările BMI-DS

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE SINDROMUL DE INSENSIBILITATE LA TRATAMENTUL CU GHLA TRATAMENTUL CU GH

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE SINDROMUL DE INSENSIBILITATE LA TRATAMENTUL CU GHLA TRATAMENTUL CU GH

- tratamentul pe termen lung cu IGF I realizează creşterea pacienţilor cu insensibilitate la GH, creşterea este mai mare cu cât vârsta pacientului la debutul tratamentului este mai mică.

- tratamentul cu IGF I (recombinant human insulinlike growth factor I (rhIGF-I) 120 mg/kgc/zi (Genentech, USA) (17)

- experienţa pe 5 ani

- 8 copii (5 copii Sd. Laron, 3 copii cu deleţie a genei GH)

- o creştere accelerată în primul an = 9,3 cm/anConcluzii: trat. IGF I după o accelerare marcată a creşterii la început, pe termen lung creşterea menţinută dar încetinită sub rata normală.

9. SINDROMUL WILLIAMS9. SINDROMUL WILLIAMS TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

9. SINDROMUL WILLIAMS9. SINDROMUL WILLIAMS TRATAMENTUL CU GHTRATAMENTUL CU GH

- microdeleţie ce interesează geneza elastinei de pe cromozomul 7 se caracterizează prin:

boală cardiacă aspect facial caracteristic fenotip comportamental caracteristic statură mică înălţimea finală 10-14 cm sub media populaţiei şi

înălţimea ţintă- deficitul de GH s-a identificat în Sd. Williams- răspunsul la terapia cu GH este excelent (18)- pacient născut la 41 săpt. Cu greutatea 2,760 g- în primii ani de viaţă: hipotonie, dezvoltare întârziată,

reflux gastroesofagian, stenoza pulmonară, etc.- la vârsta şcolară – dificultăţi de învăţare, cu talent social

şi în exprimarea expresivă lingvistică, dar cu dificultăţi de înţelegere şi rezolvare a problemelor

- la 9 ani - I = 116,4 cm (-3,5 DS)- la 11 ani - I = 124 cm (-3 DS)

SINDROMUL WILLIAMS SINDROMUL WILLIAMS -TRATAMENTUL CU GH-TRATAMENTUL CU GH

SINDROMUL WILLIAMS SINDROMUL WILLIAMS -TRATAMENTUL CU GH-TRATAMENTUL CU GH

- creşterea velocitară = 4,3 cm/an (-1,39 DS)- testul de stimulare GH = 4 ng/L- IGF I = 70 g/L- IRM – hipotalamo-hipofizară = normal- tratament cu GH 1 mg/zi la vârsta de 12 ani- creşterea velocitară de la 2,8 cm/an la 9 cm/an în primul an

de tratament- creşterea velocitară 7,5 cm/an în anii următori- înălţimea s-a îmbunătăţit de la -3,03 DS la -2,38 DS în 2 ani

Alte sindroame care ar putea beneficia de tratament cu GH:- sd. Russel-Silver- sd. Down- sd. Fanconi- sd. Bloom- Sd. Noonan, etc.

Concluzii: DHD este obişnuit în Sd. Williams, iar tratamentul cu GH este indicat şi răspunsul la terapie este foarte bun.

DISPLAZII SCHELETALEDISPLAZII SCHELETALEDISPLAZII SCHELETALEDISPLAZII SCHELETALE

1. OSTEOGENESIS IMPERFECTA 1. OSTEOGENESIS IMPERFECTA - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH

1. OSTEOGENESIS IMPERFECTA 1. OSTEOGENESIS IMPERFECTA - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH

- o boală genetică a osului cu masă osoasă scăzută şi fragilitate osoasă

- clasificată clasic în patru tipuri, actualmente descrise şapte

- transmitere autozomal dominantă, rar autozomal recesivă

- O.I. tip I au o talie normală sau imediat subnormală şi tipic sclere albastre

- O.I. tip II este obişnuit letală în perioada perinatală- O.I. tip III este progresiv deformantă, este mai severă la

copil în perioada perinatală, sclere normale- O.I. tip IV forme moderate la severe de boală care nu

corespund descrierilor anterioare, sclere normale- O.I. tip V – formare de calus hipertrofic, calcificare a

membranelor interosoase ale antebraţului şi aspectul de plasă a matricei osoase pe secţiune histologică

- O.I. tip VI – osteopenie + fragilitate osoasă date de defect de mineralizare în absenţa tulburărilor în metabolismul mineral

- O.I. tip VII – fenotip caracteristic în unităţi consanguine; afectează proteina de pe CRS 3p.22.24.1.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA OSTEOGENESIS IMPERFECTA - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH


- majoritatea familiilor cu O.I. asociază o mutaţie a uneia sau a mai multor gene ce codează colagenul tip I, COL1A1 şi COL1A2 afectare genetică cu transmitere autosomal dominantă

patogeneză: - tulburarea sintezei colagenului tip I, proteină dominantă a matricei extracelulare din ţesutul

osos osteoporoză cu tendinţă crescută la fracturi- colagenul tip I component major al dentinei, sclerelor,

ligamentelor, vaselor sanguine şi pielii, ceea ce face ca unii indivizi sa aibă tulburări şi la acest nivel

- defecte genetice cauzează sinteza anormală a colagenului de tip I : mutaţii pe genele 1 şi 2 care codează sinteza/structura col. tip I: COL1A1 de pe CRS 17 şi COL1A2 de pe CRS 7

- mutaţiile de pe aceste gene pot cauza combinaţii ale producerii anormale de colagen şi scăderea producerii de colagen normal

- variabilitatea combinaţiilor expresii fenotipice diferite.



frecvenţa: SUA, Canada, Australiatip I = 1:28.500 naşteritip II = 1:62.500 letaltip III = 1:68.000

mortalitatea/morbiditatea: cauză comună de morbiditate nonortopedică tip I şi tip IV, hipermobilitate articulară, dureri articulare, tulburarea auzului şi compresiunea bazei de craniu

- copii cu O.I. Tip III – risc ortopedic – diformităţi progresive. Verticalitatea şi mersul aproape imposibile compresii şi fracturi spinale, scolioză

clinic: - depinde de tipul O.I. ; fragilitatea osoasă + fracturi multiple, deformităţi osoase = comune pentru toate tipurile

- sclere albastre- scăderea auzului- anomalii dentare (dentinogenesis imperfecta)- laxitate articulară- textura cutanată anormală (tegumente netede, subţiri)- sângerări dentare la periaj- extenuare respiratorie



examinare: - radiologică- prenatal US = dg = displazie scheletală- IRM – pentru complicaţii

Ex. radiologic: - oasele lungi, craniu, torace, pelvis- coloana toraco-lombară

- oasele gracile- corticala subţire- fracturi – calus hiperplazic- periost subţire- toracele mic ± fracturi costale multiple cu deformări

- tratamentul cu bisfosfonaţi Pamidronat produce scleroza liniilor de creştere în lungime a oaselor

Măsurarea BMD: la copiii cu O.I. – înainte şi în timpul tratamentului cu bisfosfonaţi. Aceştia scad rezorbţia osoasă, cresc formarea osului

- experienţa cu acţiunea Pamidronatului a dovedit eficienţa acestuia mai ales la copiii mici; la copiii mai mari Alendronatul şi Risedronatul s-au dovedit la fel de eficienţi.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA- A.A. 16 OSTEOGENESIS IMPERFECTA- A.A. 16 aniani

OSTEOGENESIS IMPERFECTA- A.A. 16 OSTEOGENESIS IMPERFECTA- A.A. 16 aniani

OSTEOGENESIS IMPERFECTA- G.C.A. 7 ani

OSTEOGENESIS IMPERFECTA- G.C.A. 7 ani

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - BMDOSTEOGENESIS IMPERFECTA - BMDOSTEOGENESIS IMPERFECTA - BMDOSTEOGENESIS IMPERFECTA - BMD

A. A. G.C.A.



- deficitul de creştere secundar este frecvent în O.I. - adevărata cauză încă necunoscută- nu este legat de istoricul fracturilor - posibil întârzierea creşterii prin defect al matricei osoase- copiii cu O.I. tip III şi IV rămân cu statură mică

Studiu efectuat în SUA – National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) (1)

- O.I.- tip III – IV- 26 copii, vârsta: 4,5 – 12 ani- tratament: GH = 0,1 – 0,2 UI/kg/zi; 6 zile pe săpt.- durata: 12 luni- urmărire: - creşterea lineară velocitară

- markerii metabolismului osos- histomorfometrie – la debut şi după 12 luni- BMD – vertebrală (DXA) la fiecare 6 luni- IGF I; IGFBP – 3


OSTEOGENESIS IMPERFECTA OSTEOGENESIS IMPERFECTA - TRATAMENTUL CU GH- TRATAMENTUL CU GH rezultate:

- aproximativ 50% din copii au obţinut creşterea lineară peste momentul debutul tratamentului cu GH

- mai responsivi (10 din 14) copiii cu O.I. tip IV- toţi copiii au avut IGF I, IGFBP-3, osteocalcina şi F.A.- numai cei ce au avut o creştere lineară au avut şi o

creştere a BMD – DXA Z – scor vertebral şi o semnificativă descreştere a fracturilor pe oasele lungi

- responderi vs nonresponderi au avut de la debut nivelul mai crescut al propeptidului carboxiterminal sugerând o capacitate crescută a producţiei de colagen

concluzii: • tratamentul cu GH poate susţine rata creşterii lineare la copiii cu O.I.• primul an de tratament: responderii la creştere au realizat şi o creştere a formării osoase a BMD şi scăderea ratei fracturilor• nivelul plasmatic al propeptidului carboxiterminal un excelent predictor al răspunsului excelent la tratamentul cu GH



- Studiu (2)- obiective: rata de creştere, BMD şi metabolismul

osos în O.I. tip I sub tratament cu GH- pacienţii: 14 copii- vârsta: 4,8 – 10,8 ani- durata: 12 luni- tratament: 7 pacienţi (3 băieţi) trat. GH 0,2

mg/kg/săpt. în 6 doze 7 pacienţi – lot control

Măsurători auxologice - la fiecare 3 luni- vârsta osoasă la start şi 12 luniEx. sânge: IGF I, osteocalcina, propeptidul

carboxiterminal, FA, calciu, fosfor, la fiecare 3 luni

Urină: hidroxiprolina, calciuBMD (DXA): la start şi 12 luni lombar AP şi lateral



rezultate:- creşterea velocitară lineară a fost semnificativ mai mare

la cei trataţi faţă de lotul control de la 3,57±0,55 la 6,04±0,69 cm/an

- vârsta osoasă nu a avansat rapid sub terapie- indicele fracturilor sub terapie mai mic înainte de

tratament, nici o fractură în timpul tratamentului GH- osteocalcina serică a crescut semnificativ faţă de normal

înainte de tratament dar nu şi în timpul şi după tratam. GH

- BMD lombar a crescut semnificativ sub tratament GH - AP: +2,6±2,5%; lateral: +9,8±14,0%

concluzii:- tratamentul cu GH în O.I. tip I nu a crescut factorii de risc

fractural aşa cum au sugerat alţi autori (3)- rata creşterii velocitare a crescut semnificativ- turnoverul osos a crescut- BMD lombar a crescutUnii autori sunt de părere că după vârsta de 4 ani asocierea bisfosfonaţi GH ar conduce la rezultate deosebite în O.I.

2. ACONDROPLAZIA - TRATAMENTUL CU 2. ACONDROPLAZIA - TRATAMENTUL CU GHGH

2. ACONDROPLAZIA - TRATAMENTUL CU 2. ACONDROPLAZIA - TRATAMENTUL CU GHGH

- displazia scheletică cu membre scurte şi aspect facial caracteristic

- transmitere autosomal dominantă, multe cazuri sporadice - homozigoţii acondroplazici – forme mai severe decât

heterozigoţii- tulburarea principală este legată de maturarea condroplaştilor la

nivelul epifizelor cu producerea de os encondral- Clinic: - nanism cu membre scurte rizomelic, genu varum

- lordoză lombară- inteligenţă normală- boltă craniană lărgită- rădăcina nazală înfundată- mâinile în trident

- frecvenţa: 1:15.000 1: 77.000 (4)- creşterea pacienţilor semnificativ scăzută şi disproporţională- mutaţia asociată acondroplaziei – domeniul transmembranar al

receptorului 3 a Fibroblast Growth Factor (FGFR 3), la populaţia japoneză mutaţia G 1138 A este mai frecventă (4)

- GH un important factor al diferenţierii condrocitelor acţiune (FGFR 3) pe condrocite este încă neclară

- tratamentul cu GH promiţător la pacienţii cu acondroplazie

ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGHACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGHEXPERIENŢA KIGS

-169 pacienţi – 33 trataţi cu GH (13 F + 20 B) prepubertar-Durata: 3 ani; - Vârsta medie debut terapie: 7 ani (4,7 – 8,8 ani)-Doza: 0,26 mg/kg/săpt. (0,17-0,36)

Tratament Înălţimea DS Velocitate cm/an

KIGS

(Hormone Research, 2005)

start - 2,87 (-3,65 la -2,16) -

1 an -2,34 (-3,16 la -1,16) 7,66 (6,25-9)

2 ani -2,14 (-3,00 la -1,45) 6,37 (4,60-7,18)

3 ani -1,90 (-2,90 la -1,29) 5,43 (4,37-7,29

Găleşanu C(Growth Hormone & IGF Research, 2004) (5)

start -4,9 (-5,1 la - 4,8) -1 an -4,75 (-4,8 la -4,7) 5,25 (5-5,5)

2 ani -5,1 (-5 la -5,3) 3,95 (3,9-4)

Seino YActa Paediatr. 1999 (4)

două

doze diferite

start0,33mg/kgc/săpt. -5,15 ± 1,10 -

1 an -4,72±1,21 3,9±1,3start

0,17mg/kgc/săpt. -4,83±1,03 -1 an -4,57±0,90 4,1±1,5

ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGHACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGH

concluziile studiilor publicate (puţine la număr) sugerează o creştere a velocităţii înălţimii doză - dependentă de terapia cu GH. Majoritatea autorilor sunt de părere că terapia cu GH nu ar fi justificată în acondroplazie, dacă ne raportăm la câştigul taliei finale, în comparaţie cu terapia cu GH în statura mică.

cercetările privind mutaţiile întâlnite în acondroplazie au continuat. Un studiu ce analizează apoptoza liniei celulare condrogenice ATDC5 exprimând mutaţia FGFR 3 ce cauzează acondroplazia a ajuns la concluzia că expresia ARN a Parathyroid Hormon – related Peptide (PTHrP) induce apoptoza (6).

ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGH

ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU ACONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGH

înlocuirea PTHrP previne schimbarea apoptotică în celulele ATDC5 expresie a mutaţiei în acondroplazii

IGF I, mediator al acţiunii GH, reduce de asemenea apoptoza în celulele ATDC5 expresia mutaţiei din acondroplazie

acest studiu sugerează că tratamentul cu GH îmbunătăţeşte creşterea osoasă în acondroplazie (6) dar şi că PRHrP ar fi o terapie potenţială în această afecţiune.

HIPOCONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU HIPOCONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGHHIPOCONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU HIPOCONDROPLAZIA- TRATAMENTUL CU GHGH tulburare genetică ce evoluează cu statură mică

fenotip heterogen, cu pacienţi cu sfârşit sever în ceea ce priveşte disproporţiile staturii mici

se confundă cu acondroplazia

înainte de pubertate au statură mică şi pubertate întârziată

genetic: mutaţia Asn 540 Lys/mutaţie aspargine-lysine substitution pe codonul 540) (7)

răspund la terapia cu GH prin creştere la nivel spinal tratament ce trebuie combinat cu chirurgie de lungime a membrelor

aceşti copii pot să crească brusc la pubertate când tratamentul cu GH este indicat

Date post:	29-Dec-2015
Category:	Documents
Upload:	iris
View:	16 times
Download:	0 times

Alte Nanisme Endocrine Ian 2012

Documents