1

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE V. BABE TIMIOARA

CURS DE ENDOCRINOLOGIE CLINIC

AURORA MILO IOANA ZOSIN

MIHAELA VLAD

MELANIA BALA IOANA GOLU

DANIELA AMZR IOANA-NATALIA MILO

IULIA-RUXANDRA MILO

2013

2

Cursul prezint noiuni de Endocrinologie pentru

studeni ai Facultii de Medicin General i medici

rezideni.

Colectivul Clinicii de Endocrinologie Timioara

dorete s aduc o prezentare sintetic, cu aspect didactic,

pentru asimilarea mai rapid a datelor clinice, diagnostice

i terapeutice n endocrinopatii.

Mulumim firmei NOVARTIS i Domnului Dr.

Ctlin Orbulescu pentru ajutorul acordat, prin

sponsorizare, la tiprirea acestui curs!

Conf. dr. Aurora Milo

3

CUPRINS

Titlul (Autorul) Pagina

Sistemul endocringeneraliti (Aurora Milo) 5

Patologia Hipofizar (Daniela Amzr) Adenoame hipofizare (Daniela Amzr)

Hiperprolactinemia (Daniela Amzr) Hipersomatotropismul (Daniela Amzr) Adenomul corticotrop (secretant de ACTH) (Daniela Amzr) Adenoame nesecretante (Daniela Amzr) Sindromul de hipofuncie hipofizar (Daniela Amzr) Insuficiena hipofizar a copilului (Daniela Amzr) Diabetul insipid (Daniela Amzr) Insuficiena hipofizar global a adultului (Daniela Amzr)

12

12

15

17

24

26

27

29

31

35

Tiroida (Ioana Golu, Aurora Milo, Melania Bala, Ioana Zosin, Iulia-Ruxandra Milo)

Anatomie, embriologie histologie, fiziologie (Aurora Milo) Hipertiroidia (Ioana Golu) Alte forme de hipertiroidie (Ioana Golu) Tipuri particulare de tirotoxicoz: Tirotoxicoza indus de

amiodaron (Melania Bala) Hipotiroidismul (Ioana Golu) Tiroiditele (Ioana Golu) Disfuncia tiroidian autoimun i sarcina (Ioana Zosin) Afeciuni produse prin deficit de iod (Ioana Golu) Guile nodulare (Ioana Golu) Ecografia tiroidei (Iulia-Ruxandra Milo, Mihaela Vlad) Cancerul tiroidian (Aurora Milo)

39

39

45

50

51

55

61

66

70

74

80

86

Paratiroidele (Mihaela Vlad)

Insuficiena paratiroidian (hipoparatiroidismul) (Mihaela Vlad)

Hiperparatiroidismul (Mihaela Vlad) Carcinomul paratiroidian (Aurora Milo)

99

107

112

120

Glandele suprarenale (Melania Bala) Glanda corticosuprarenal (Melania Bala) Patologia hiperfuncional corticosuprarenal (Melania

Bala) Sindromul suprarenometabolic (Melania Bala) Sindromul adreno-genital (Melania Bala) Hiperaldosteronismul (Melania Bala) Sindroamele hipofuncionale corticosuprarenale (Melania

Bala) Corticoterapia (Melania Bala) Glanda medulosuprarenal (Melania Bala) Feocromocitomul Hipertensiunea endocrin (Melania Bala)

125

125

135

136

147

155

162

174

179

181

185

4

Neoplazia Endocrin Multipl (Ioana-Natalia Milo) Neoplazia Endocrin Multipl tip 1- MEN 1 (Ioana-Natalia Milo)

Genetica sindromului MEN 1 (Ioana-Natalia Milo) Particulariti ale celor mai importante tumori MEN1 (Ioana-

Natalia Milo) Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (Ioana-

Natalia Milo) Adenoamele hipofizare (Ioana-Natalia Milo)

Neoplazia Endocrin Multipl tip 2- MEN 2 (Ioana-Natalia Milo)

Genetica sindromului MEN 2 (Ioana-Natalia Milo) Particularitile clinice ale tumorilor asociate sindromului

MEN2 (Ioana-Natalia Milo) Cteva consideraii finale privind testarea genetic n

MEN(Ioana-Natalia Milo)

186

188

190

191

192

193

194

195

195

197

Poliendocrinopatiile autoimune (Mihaela Vlad)

Poliendocrinopatia autoimun de tip 1 (Mihaela Vlad) Poliendocrinopatia autoimun de tip 2 (Mihaela Vlad)

199

200

202

Ovarul (Aurora Milo) Patologia ovarian (Aurora Milo) Contracepia hormonal (Aurora Milo)

205

212

220

Testiculul (Aurora Milo) 223

Osteoporoza (Aurora Milo, Mihaela Vlad) 228

Bibliografie 240

5

SISTEMUL ENDOCRIN - GENERALITI Aurora Milo

Funcionalitatea organismului uman este asigurat de un complex de aparate i organe aflate ntr-o remaniere continu n cursul vieii. Acest complex este integrat i coordonat de trei sisteme:

1. sistemul nervos, 2. sistemul endocrin, 3. sistemul imun.

Sistemul endocrin este alctuit din glande endocrine, hormoni, canale de transport hormonal i receptori hormonali (celule receptoare sau celule int). Glandele endocrine (endon = nuntru, krino = secreie) sunt reprezentate de structuri celulare grupate (sau dispersate n alte structuri

ale organismului n cazul sistemului endocrin difuz) specializate i capabile s sintetizeze, s stocheze i s elibereze (secrete) n snge (sau n spaiul intercelular n cazul sistemului endocrin difuz) substane numite hormoni.

Hormonii sunt substane chimice secretate de celulele endocrine, ajung n snge (sau n spaiul intercelular-n cazul sistemului endocrin difuz ) sunt transportate i au efect la distan pe celule numite receptori hormonali (Tabel 1).

Celula endocrin productoare de hormon i celula int care deine un receptor specific ce primete informaia transmis de hormon i rspunde printr-un anumit efect fiziologic formeaz un sistem informaional i au la baz acelai determinism genetic. Glandele endocrine considerate clasice sunt reprezentate de:

Glanda epifiz; Glanda hipofiz (integrat n sistemul hipotalamo - hipofizar); Glanda tiroid i glandele paratiroide; Glandele suprarenale; Pancreasul (gland mixt endo - exocrin); Gonadele (ovarul, testiculul).

Sistemul neuroendocrin difuz este reprezentat prin celule derivate din

creasta neural i care migreaz difuz n perioada embrionar precoce n diferite pri ale organismului: -tractul gastrointestinal, aparatul respirator, creier, tiroid, pancreas. Aceste celule au drept caracteristici citochimice i funcionale preluarea de precursori aminici i decarboxilarea acestora. Din acest motiv se numesc celule APUD (amine precursor uptake and decarboxylation).

Glandele endocrine au origini embrionare diferite.

Din ectoderm deriv adenohipofiza, pineala, medulosuprarenala.

6

Din mezoderm deriv corticosuprarenala i gonadele. Din endoderm deriv tiroida i paratiroidele i pancreasul

endocrin. Tabel 1. Hormonii

Categorii de

hormoni

Hormoni Glande endocrine

Hormoni peptidici Oxitocina Hipotalamus

Vasopresina "

CRH sau Corticoliberina "

GnRH sau Gonadoliberina "

GHRH sau

Somatocrinina (Somatoliberina)

"

GHIH sau Somastatina "

TRH sau Tireoliberina "

ACTH sau hormon corticotrop Adenohipofiza

FSH sau Foliculostimulina "

LH sau hormon luteinizant "

TSH sau hormon tireotrop "

GH sau hormon de cretere "

MSH sau hormon melanotrop "

Prolactina "

Insulina Pancreas (Insule

Langerhans)

Glucagon "

PTH sau Parathormon Paratiroide

Calcitonina Tiroida

CCK sau Cholecystokinina Duoden

Entegastrona "

Secretina "

Gastrina Stomac

NAF sau factor natriuretic atrial Cord

EPO sau Erytropoetina Ficat i Rinichi

Angiotensina (Angiotensinogen) Ficat

Factori de cretere Multiple tipuri celulare

Hormoni steroizi Mineralcorticoizi (aldosteron) Corticosuprarenala

Glucocorticoizi (cortizol) "

Androgeni (androstendion) "

Progesteron Ovare

Estrogeni "

Testosteron Testicul

Hormoni

monoaminai T3 sau triiodotironina Tiroida

T4 sau tiroxina "

Dopamina Hipotalamus

Adrenalina Medulosuprarenala

Noradrenalina "

Melatonina Epifiza

7

Prin diferite moduri de aciune hormonii influeneaz importantele funcii fiziologice din organism. Principalele influene hormonale sunt prezentate n tabel 2.

Tabel 2. Influene hormonale Hormoni Receptori

principali Aciuni principale

Oxitocina Uter i glande mamare

Contracii uterine i excreia laptelui

Vasopresina Rinichi Stimuleaz reabsorbia apei

CRH Adenohipofiza Stimuleaz secreia de ACTH

GnRH " Stimuleaz secreia de FSH i LH

GHRH " Stimuleaz secreia de GH

GHIH " Inhib secreia de GH i TRH

TRH " Stimuleaz secreie de TSH i prolactin

ACTH Corticosuprarenala Stimuleaz secreia de steroizi

FSH Gonade Stimuleaz reproducerea i secreia de hormoni sexuali

LH " "

TSH Tiroida Stimuleaz secreia de T3 i T4

GH Os i alte esuturi Stimuleaz creterea i metabolismul energetic

MSH Melanocite Pigmentarea cutanat

Prolactina Sni Dezvoltarea snilor i sinteza de lapte

Insulina Muchi, ficat, esut adipos

Stimuleaz stocarea i utilizarea celular a glucozei

Glucagon Numeroase tipuri

celulare

Stimuleaz eliberarea glucozei

Parathormonul Os, rinichi,

intestin

Metabolismul fosfo-calcic

Calcitonina Os Metabolism fosfo-calcic

CCK Aparat digestiv Stimuleaz secreia de bil

Entegastrona " Inhib secreia de suc pancreatic

Secretina " Stimuleaz secreia de suc pancreatic

Gastrina " "

NAF Rinichi Controleaz secreia de Na+

EPO Mduva osoas Producerea de globule roii

Angiotensina Rinichi,

suprarenale

Controleaz tensiunea arterial

Factori de

cretere Multiple tipuri

celulare

Proliferare i difereniere

Mineralcorticoizi Rinichi Homeostazia Na+, K+ i H+

Glucocorticoizi Muchi, ficat, esut adipos etc.

Influeneaz metabolismul energetic, glucidic, proteic, mineral

Androgeni Gonade Stimuleaz funcia de reproducere

Progesteron Aparat

reproductor Maturarea i funcia organelor sexuale,

caracterele sexuale secundare

Estrogeni " "

Testosteron " "

8

T3 Creier, muchi, ficat, cord etc.

Stimuleaz dezvoltarea cerebral i metabolismul energetic

T4

Dopamina Adenohipofiza Controleaz producia de prolactin

Adrenalina Muchi, ficat, cord, artere...

Stimuleaz metabolismul energetic i funcia cardiovascular

Noradrenalina " "

Melatonina Creier Ritmuri biologice

Sistemul neuroendocrin

Sistemul limbic i exercit aciunea asupra funciei gonadotrope prin intermediul hipotalamusului i influeneaz funcia de reproducere (ovulaia, comportamentul sexual). Hipocampul are o activitate inhibitorie asupra secreiei hipofizare de LH, i asupra comportamentului sexual. Amigdala stimuleaz acest comportament i ovulaia. ntreruperea cilor limbice suprim temporar ovulaia. Hipotalamusul

Hipotalamusul este situat ntre chiasma optic, eminena median i corpii mamilari i formeaz planeul i partea inferioar a peretelui lateral al ventriculului III.

Este conectat cu cortexul, rinencefalul, mezencefalul, organele senzoriale

i prin substana reticulat cu mduva i sistemul nervos periferic. Realizeaz astfel o funcie integratoare ntre sistemul nervos central, sistemul nervos vegetativ i sistemul endocrin. Aciunea complex a hipotalamusului asupra hipofizei anterioare se exercit prin reglarea i influenarea hormonilor gonadotropi hipofizari i prin rolul trofic asupra elementelor celulare ale glandei.

Conexiunea funcional a hipotalamusului cu lobul anterior al hipofizei se stabilete pe calea sistemului port hipofizar. Hipofiza este o gland endocrin situat la baza creierului n aua turceasc a osului sfenoid, napoia i sub chiasma optic. Are dimensiuni de 10/12/6 mm i o greutate de 0,5-0,8 g. Este legat de hipotalamus prin tija hipofizar (Fig. 1). Hipofiza este alctuit din:

adenohipofiz sau hipofiza anterioar - secret FSH, LH, PRL, TSH, STH(GH), POMC (din care deriv ACTH, - MSH, - endorfin).

neurohipofiz sau hipofiza posterioar depoziteaz i secret OXITOCIN i VASOPRESIN, doi neurohormoni sintetizai n nucleii supraoptic i paraventricular din hipotalamus.

Secreia de hormoni ai adenohipofizei este stimulat de hormonii stimulatori i inhibat de hormonii inhibitori din hipotalamus. Aceti

9

hormoni hipotalamici sunt o verig important ntre sistemul nervos i cel endocrin.

Fig. 1. Sistemul hipotalamo-hipofizar

Cinci tipuri principale de celule adenohipofizare secret 7 hormoni majori.

Celulele somatotrope produc hormonul de cretere uman denumit hormon somatotrop (STH sau GH). Acesta stimuleaz creterea organismului i regleaz unele aspecte de metabolism.

Celulele lactotrope sintetizeaz prolactina (PRL) care iniializeaz producerea laptelui la nivelul glandei mamare i are rol trofic n spermatogenez.

Celulele corticotrope produc Proopiomelanocortina (POMC) (Fig. 2), un polipeptid cu 241 amino-acizi. Aceast molecul cliveaz i produce apariia mai multor molecule care fac parte din aa numitul grup opioid-cortin:

ACTH (Adrenocorticotrop-hormon), -MSH (-melanocitostimulator-hormon), -MSH (-melanocitostimulator-hormon), -MSH (- melanocitostimulator-hormon), -LPH (-lipotropin), -LPH (-lipotropin), -Endorfina,

10

Enkefalina, CLIP (Corticotropin-like Intermediate Peptid), NPP (N-terminal Peptid al POMC).

ACTH stimuleaz secreia de hormoni din glanda corticosuprarenal. MSH stimuleaz melanocitele i induce formarea de pigment melanic la nivelul tegumentului i mucoaselor.

Fig.2. Principalele molecule clivate din POMC

Celulele tireotrope produc hormonul tireostimulator (TSH) care controleaz secreia glandei tiroide.

Celulele gonadotrope produc 2 hormoni importani: hormonul foliculostimulator (FSH) care stimuleaz

maturarea ovarului i secreia de estrogeni de ctre ovar i spermatogeneza la nivelul testiculelor;

hormonul luteinizant (LH) care induce ovulaia i secreia de progesteron ovarian i producerea de hormoni androgeni n testicul.

Secreia hormonilor adenohipofizari este reglat n principal de hormonii hipotalamici stimulatori i inhibitori i prin mecanismul de feed-back negativ specific al glandei int. n prezent sunt cunoscui 4 hormoni hipotalamici stimulatori (Releasinghormones) i 3 hormoni hipotalamici inhibitori (Inhibitinghormones). Cel puin 3 hormoni adenohipofizari (STH, PRL i MSH) sunt controlai de un dublu mecanism, iar hipotalamusul secret hormonii ce controleaz aceste mecanisme (stimulatori i inhibitori). Exist hormoni hipotalamici care acioneaz asupra mai multor hormoni adenohipofizari:

11

CRH (hormon stimulator corticotrop) stimuleaz secreia de ACTH i MSH;

TRH (hormon stimulator tireotrop) stimuleaz secreia de TSH, STH i PRL;

Gn-RH (hormon stimulator gonadotrop) stimuleaz eliberarea LH i FSH.

Prin mecanismul de feed-back negativ se inhib activitatea secretorie a ACTH, TSH, FSH, LH cnd nivelul glandelor hormonale int ale lor crete i invers, cnd nivelul hormonal al glandelor periferice scade este stimulat secreia de tropi hipofizari corespunztori. De exemplu, nivelul hormonilor tiroidieni T3 i T4 regleaz activitatea secretorie a TSH din hipofiz i a TRH din hipotalamus. Cnd nivelul acestora n snge ncepe s scad reacioneaz receptorul celulelor hipotalamice care secret hormon stimulator tireotrop (TRH) i celulele tireotrope adenohipofizare care secret hormon stimulator tiroidian (TSH). Rezultatul este creterea secreiei de TRH i TSH n snge. Rezult stimularea tiroidei i creterea secreiei de hormoni tiroidieni. Reglarea secreiei de gonadotropi (FSH, LH) este mai complex la nivelul gonadostatului feminin. Secreia adenohipofizar de hormoni gonadotropi este controlat de Gn-RH hipotalamic i depinde de mecanismele de feedback negativ i pozitiv, declanate de variaiile concentraiilor plasmatice ale hormonilor ovarieni. Singurul mecanism de control de tip feedback pozitiv este reprezentat de creterea concentraiei de estrogeni ovarieni care declaneaz eliberarea de LH i contribuie la apariia vrfului de LH care induce ovulaia. Un rol aparte are Prolactina (PRL) care este un hormon polipeptidic

secretat de celulele lactotrope din adenohipofiz. Principalele aciuni biologice ale PRL constau n: dezvoltarea glandelor mamare n sarcin (activitate mamotrof), declanarea secreiei lactate postpartum (activitate lactogenic) i meninerea acestei secreii pe tot parcursul perioadei de alptare (activitate galactopoetic). Pe lng activitatea mamotrof-lactogenic, PRL exercit asupra ovarului un efect de blocare a ovulaiei (explic amenoreea i sterilitatea de lactaie cu rol n spaierea naterilor) printr-un mecanism complex:

accelerarea ritmului de turnover al dopaminei la nivelul hipotalamusului, blocnd secreia de Gn-RH i cea de FSH i LH.

inhib secreia i stocarea gonadotropilor (FSH, LH) la nivelul hipofizei i suprim efectul de feedback pozitiv preovulator al estrogenilor, anulnd vrful de secreie al LH.

la nivelul ovarelor, scade receptivitatea la gonadotropi, mpiedicnd maturaia folicular i ovulaia.

12

PATOLOGIA HIPOFIZAR Daniela Amzr

ADENOAMELE HIPOFIZARE

Fiziopatologie

Adenomul hipofizar este o tumor benign care se dezvolt din celulele hipofizare.

Se descriu:

adenoame secretante cu expresie clinic diferit, simptomele exprimnd secreia crescut a hormonului n cauz.

adenoame nesecretante cu expresie clinic determinat de volumul tumoral.

Clasificarea histologic dup OMS (1980) cuprinde toate tipurile de tumori hipofizare:

1. Tumori glandulare epiteliale

A. Benigne - adenoame: Acidofile Cu celule mucoide (bazofile) Cromofobe Oncocitice Altele

B. Maligne - carcinoame (adenocarcinoame) Cromofobe Altele

2. Tumori mezenchimale

3. Tumori diverse - craniofaringioame

4. Tumori secundare

5. Tumori neclasificabile

6. Leziuni tumor - like

Chisturi (glandulare i scuamoase) esut hipofizar anterior ectopic Hiperplazii

Clasic, adenoamele hipofizare au fost clasificate, pe baza afinitii lor tinctoriale, n acidofile (secretante de GH i/sau PRL), bazofile (secretante de ACTH, TSH) i cromofobe, iar din punct de vedere funcional, n secretante i nesecretante, fr a se putea face o corelaie ntre aceast tinctorialitate i o activitate endocrin specific. Mrimea tumoral este variabil:

microadenoame cnd diametrul este sub 10 mm; macroadenoame cu diametrul mai mare de 10 mm si cu extensie

variabil a tumorii.

13

Pe baza studiilor radiologice, folosindu-se drept criteriu mrimea i invazivitatea tumorilor, sunt cinci grade de tumori hipofizare,

adenoamele cu dimensiuni mai mici de 10 mm fiind denumite

microadenoame, iar cele avnd peste 10 mm -macroadenoame, dup cum urmeaz:

Adenoame hipofizare ncapsulate: Grad 0 - a turceasc aparent normal;

Grad I - microadenoame (cu dimensiuni < 10 mm diametru) - aua turceasc cu modificri minime sau focale;

Grad II - macroadenoame (cu dimensiuni > 10 mm diametru) - aua turceasc este lrgit global.

Adenoame hipofizare invazive Grad III - cu infiltrare osoas localizat;

Grad IV - cu infiltrare osoas difuz. Adenoamele hipofizare de gradul 0 sau microadenoamele, sunt leziuni

intrahipofizare care msoar sub 1 cm diametru. Aceste leziuni pot fi detectate prin metode sofisticate neuroradiologice, nu deformeaz aua turceasc i deci nu pot fi determinate prin radiografie selar simpl.

Gradul I este acordat microadenoamelor care prezint modificri minime sau focale ale eii turceti.

Gradul II este acordat tumorilor ce depesc 1 cm, cu mrirea global a eii, fr extensie supraselar sau cu extensie supraselar sau paraselar, dar fr invazia osului. Conturul selar se poate urmri pe toat lungimea eii turceti, ceea ce permite ncadrarea n stadiul de tumor neinvaziv (radiologic).

Gradul III este acordat tumorilor cu invazie osoas localizat. Gradul IV ncadreaz tumorile invazive mari, care distrug

structuri extraselare, cu invazie osoas difuz, a sinusurilor cavernoase sau a hipotalamusului.

Semiologie:

Sindromul tumoral este determinat de dezvoltarea local, regional i depinde de mrimea tumoral, producnd:

Scderea acuitii vizuale, putnd ajunge la cecitate; Modificri la nivelul Fundului de Ochi (FO): -paloare, staz

papilar, atrofie de nerv optic; Alterarea cmpului vizual prin compresiune pe chiasma optic: -

hemianopsie bitemporal sau cvadrananopsie; Compresiunea ventricolului III produce hipertensiune

intracranian (hidrocefalie); Expansiunea lateral spre sinusul cavernos produce paralizie de

nervi cranieni (III, IV, V);

14

Expansiunea spre sinusul sfenoidal produce senzaie de obstrucie nazal i risc de rinoree de LCR i de meningit;

Semne de insuficien hipofizar parial sau total: Insuficien de FSH i LH: - hipogonadism (amenoree la

femei, impoten la brbai, infertilitate, nedezvoltare pubertar la copil),

Insuficien de TSH: - hipotiroidie,

Insuficien de ACTH: - hipocorticism (astenie, hipotensiune arterial),

Insuficien de STH cu expresie clinic n special la copil: - nanism.

Simptomele specifice adenoamelor secretante sunt determinate de tipul

de secreie i sunt obiectivate prin dozri hormonale. Explorri radiologice:

Radiografia de a turceasc (Fig. 1) evideniaz n funcie de mrimea i tipul tumorii: - cretere de volum, deformarea eii turceti, imagine de dublu contur al planeului selar.

Fig. 1. Radiografie de a turceasc de aspect normal

Tomografie Computerizat (CT) Rezonan Magnetic Nuclear (RMN) - este precis pentru

microadenoame (inclusiv de 3 mm diametru) i pentru extensia macroadenoamelor.

Examen oftalmologic: - acuitate vizual, cmp vizual, examenul fundului de ochi.

Dozri hormonale care precizeaz tipul de adenom i consecinele acestuia asupra secreiei de tropi hipofizari. Se efectueaz teste dinamice de stimulare i inhibiie care precizeaz statusul funcional hipofizar.

15

HIPERPROLACTINEMIA

Reglarea secreiei de Prolactin (PRL) este n principal determinat de un factor inhibitor hipotalamic reprezentat de Dopamin i factori stimulatori reprezentai de TRH i estrogeni. Medicamentele care au aciune antagonist dopaminei (n special neuroleptice) induc creterea secreiei de PRL. Secionarea tijei hipofizare crete secreia de PRL prin supresia aciunii dopaminei. Acest sindrom se numete: deconectare sau secionare funcional sau dezaferentare a tijei hipofizare, situaie n care apare hiperprolactinemie asociat cu insuficien hipofizar. Manifestrile clinice ale hiperprolactinemiei: La femei:

Sindrom amenoree-galactoree (excesul de PRL supreseaz secreia de gonadotropi - FSH i LH);

Infertilitate. La brbai:

Expresia clinic este tardiv, fiind determinat n special de sindromul tumoral hipofizar;

Scderea libidoului, impoten sexual, infertilitate, scderea volumului testicular.

Explorri: Dozarea PRL plasmatic bazal: - v.n. = 5-25 ng/ml

O valoare mai mare de 100 ng/ml este patognomonic pentru un adenom secretant de prolactin. Adenomul secretant de prolactin (Prolactinom) este considerat cel mai frecvent adenom, reprezentnd 40% din adenoamele hipofizare.

Exist adenoame mixte care asociaz secreie de PRL i cel mai frecvent, de STH.

Diagnostic diferenial: Sarcin: - amenoree i valori ale PRL crescute pe tot parcursul

sarcinii de 200-300ng/ml;

Hipotiroidie periferic: -este necesar dozarea TSH n situaiile de hiperprolactinemie;

Sindromul de Ovare Polichistice (SOP): apare oligomenoree, spaniomenoree, amenoree i hiperprolactinemie moderat;

Macroprolactinemie: - n cazul unei forme moleculare particulare de prolactin (Big Big prolactine);

Hiperprolactinemie iatrogen secundar unor aciuni medicamentoase:

Neuroleptice,

Antidepresive,

Inhibitori ai recaptrii de serotonin,

16

Estrogeni (anticoncepionale estroprogestative de sintez),

Anti-H2 (Cimetidin),

Opiacee. Hiperprolactinemie prin dezaferentare sau deconectare, n

leziuni hipotalamice sau ale tijei hipofizare care suprim efectul dopaminergic.

Hiperprolactinemie funcional sau idiopatic (foarte reactiv la teste dinamice de stimulare).

Tratament

Microprolactinoame

tratament chirurgical prin abord transsfenoidal. Medical: cu agoniti dopaminergici sau inhibitori ai secreiei de PRL (au efect de normalizare a PRL i antitumoral n doze mari).

Bromocriptin (Parlodel),

Cabergolin (Dostinex),

Ali agoniti dopaminergici (pergolidum, lisuridum, quinagolidum).

Bromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii

sunt reprezentate de: hipotensiunea arterial (ndeosebi la prima

administrare), grea vrsturi, dureri abdominale, cefalee, senzaia de nas nfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncie hepatic, aritmii cardiace. Cabergolina: doze 1,5-7 mg/sptmn; majoritatea pacienilor rspund la doze de 1,5-2 mg/sptmn; n cazurile rezistente la dozele uzuale se recomand creterea progresiv a dozelor, pn la 7 mg/sptmn. Efectele adverse sunt rare, constnd n grea, hipotensiunea arterial, depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncie hepatic, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene. n cazul pacienilor cu afeciuni psihiatrice sau n hiperprolactinemie indus de medicamente psihoactive, terapia cu agoniti dopaminergici va fi instituit doar dup evaluare psihiatric. Absena modificrii nivelelor de PRL, precum i absena reducerii volumului tumoral, sugereaz rezistena la tratament. Normalizarea nivelului de PRL, fr modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea nesemnificativ a volumului tumoral poate sugera rezistena parial sau un alt tip de adenom hipofizar i nu un prolactinom. Evaluarea eficienei agonitilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni.

Durata terapiei: ndelungat; pacienii responsivi la agoniti dopaminergici (normalizarea PRL, scderea volumului tumoral > 50% i obinerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minim

17

eficient; se recomand un trial de oprire a terapiei dup 2 ani pentru testarea vindecrii. Tratamentul medicamentos este permanent, corecteaz semnele clinice i restaureaz fertilitatea. Macroprolactinoame n macroprolactinoame chirurgia este tratamentul de prim linie, iar Bromocriptina se recomand ca tratament preoperator pentru scderea volumului tumoral i reducerea lui n cadrul unor limite care s permit extirparea. Bromocriptina se recomand i postoperator pentru normalizarea nivelelor serice ale prolactinei care rmn crescute dup operaie. n cazurile de adenoame agresive sau recidivante se poate recurge la

radioterapie.

HIPERSOMATOTROPISMUL

Reglarea secreiei de GH GH este secretat cu picuri nocturne corespunznd unor faze de somn i picuri diurne spontane sau favorizate de alimentaie, stres i efort muscular.

Concentraia bazal normal este de 0,5-1g/l cu modificri dup ritm nictemeral, picurile atingnd 10 - 30g/l.

GH acioneaz asupra esuturilor int direct sau prin intermediul IGF-I (Insuline-like growth factor) numit i somatomedin i care este asemntor cu insulina. Secreia de GH este sub dependena a doi neurohormoni hipotalamici:

GH-RH care o stimuleaz i Somatostatin care o inhib.

ADENOMUL SOMATOTROP (SECRETANT DE GH)

Adenomul Somatotrop produce, n funcie de momentul apariiei, aspectul clinic de:

Acromegalie la adult; Gigantism la copil.

ACROMEGALIA const n prezena mai multor sindroame: Sindromul morfologic:

creterea de volum a extremitilor: -mini, picioare (schimbarea numrului de pantofi), ngroarea pielii.

fizionomie caracteristic: creterea diametrului antero-posterior al craniului, proeminena osului frontal, al arcadelor sprncenoase i zigomatice, proeminena mandibulei (prognatism), hipertrofia apofizei occipitale, hipertrofia nasului, a buzelor, a limbii

18

(macroglosie). Modificrile mandibulei i macroglosia induc modificri dentare cu creterea spaiilor interdentare (treme i diasteme), oblicizarea anterioar a dinilor i parodontopatie. Modificrile cavitilor bucale i nazale i ale laringelui produc modificarea vocii, tulburri de respiraie, apnee de somn.

Deformri scheletale: cifoza dorsal, proeminena sternului, ngroarea oaselor lungi.

Visceromegalie: - cardiomegalie, hepatomegalie, nefromegalie.

GIGANTISMUL se caracterizeaz prin exces statural i modificri ale extremitilor (de tip acromegalic).

Sindromul funcional: - cefalee, tulburri de cmp vizual, parestezii ale extremitilor, astenie, sindrom de canal carpian.

Sindromul metabolic: - scderea toleranei la glucoz, diabet zaharat, hiperfosforemie.

Sindromul endocrin: - hipofuncii ale glandelor endocrine hipofizo-dependente (hipogonadism, hipotiroidie, hiposuprarenalism)

de diferite intensiti n funcie de mrimea tumorii hipofizare. Se poate asocia si diabet insipid prin leziunea tijei hipofizare sau a

hipotalamusului. n cazul adenoamelor mixte cu secreie asociat de prolactin, se instaleaz semnele de hiperprolactinemie, exprimate clinic la femei prin sindromul amenoree-galactoree.

Complicaii: Cardiovasculare: - cardiomegalie, hipervolemie plasmatic,

insuficien cardiac congestiv, HTA. Complicaiile cardiovasculare greveaz prognosticul.

Reumatologice: - artropatie acromegalic, osteofite, osificarea inseriilor tendinoase.

Respiratorii: - sindromul de apnee de somn, insuficienta respiratorie prin deformarea toracelui.

Sindromul tumoral hipofizar poate s induc tulburri de cmp vizual, pn la cecitate i semne de hipertensiune intracranian (cefalee intens, vrsturi n jet - neprecedate de grea).

Explorri: Dozarea IGF1= este cel mai bun test screening; Dozarea GH

bazal n acromegalie este > 6 ng/mL (normal 1-5 ng/mL);

o singur determinare nu are valoare absolut;

la TTGO rspunsul normal al GH este < 2 ng/mL (sau 1 ng/mL), iar n acromegalie GH dup TTGO la 2 ore este crescut.

19

Perturbarea bioritmului cu pierderea pulsatilitii i a picurilor nocturne.

Apare hiperglicemie, intoleran la glucoz, hiperfosforemie, hipercalciurie.

Dozrile tropilor hipofizari i evaluarea funcional hipofizar prin teste dinamice: PRL= N/ ali tropi hipofizari = N/ n insuficiena hipofizar total sau parial).

Investigaii imagistice: CT (Fig. 2, Fig. 3), RMN (Fig. 4), radiografie de a turc.

Examen oftalmologic: fund de ochi (FO) i cmp vizual (Fig. 2).

Fig. 2. -1: CT hipofizar: tumor hipofizar cu extensie supraselar; -2, 3: Cmp vizual: Afectarea cmpului temporal i nazal superior bilateral

(Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Tratament (Fig. 5)

Se urmrete: excizia tumorii hipofizare, corectarea excesului de GH, meninerea normal a funciei adenohipofizare, prevenirea recurenelor.

Tratamentul chirurgical este de elecie.

20

Calea transsfenoidal (practicat prin fosele nazale, cu abord prin planeul selar) este de elecie pentru vizualizarea la microscop a microadenomului, permind rezecii economicoase, cu complicaii postoperatorii minime i mortalitate neglijabil. Adenomectomie transsfenoidal prezint:

rezultate bune (60-80%, n funcie de volumul tumorii, extensia extraselar, experiena centrului de neurochirurgie);

cele mai bune rezultate se obin n cazul tumorilor < 2cm; rata recidivelor este sczut.

Tratament medicamentos:

1. Analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid) Terapia cu analogi de somatostatin induce un rspuns clinic i bioclinic rapid i eficace la majoritatea pacienilor cu acromegalie. Tratamentul cu analogi de somatostatin se aplic cazurilor cu recidiv tumoral postchirurgical sau postradioterapie. Acromegalii vrstnici au o

sensibilitate mai crescut la terapia cu analogi de somatostatin, sugernd la aceast categorie de vrst c terapia cu analogi de somatostatin este de prim intenie. La pacienii cu nivele crescute de GH, tratamentul

Fig. 3: CT: 1,2 Macroadenom hipofizar cu dezvoltare intra-, infra- i supraselar. Osteoliza clinoidei anterioare i nglobarea aparent total a carotidei interne la acest nivel

Fig. 3: CT: 4 Status postmacroadenom hipofizar operat cu recidiv sau rest tumoral. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara).

21

chirurgical trebuie luat n considerare, pentru c date din literatur indic c aceti pacieni sunt mai puin sensibili la tratamentul cu analogi de somatostatin.

Mecanism de aciune: Aciunile somatostatinului (SS) sunt mediate de 5 subtipuri de receptori tisulari: SST1, SST2, SST3, SST4, SST5. Celulele somatotrope (normale

i tumorale) exprim predominant tipurile SST2 i SST5. Activarea lor de ctre SS sau analogi determin inhibarea secreiei de GH.

Octreotide, Lanreotide inhib selectiv SST2 si SST5 i astfel se inhib direct secreia de GH. Indicaii pentru analogii de SS:

recidive postoperatorii, dup radioterapie pentru accelerarea efectelor terapeutice, ca prim linie terapeutic la pacienii cu afeciuni severe asociate

(ex. vrstnici), refuzul operaiei, contraindicaii operatorii, preoperator n anumite situaii (scad volumul tumoral).

Fig. 4: RMN: 1,2,3 Formaiune tumoral solid de 2/2/1,6 cm localizat intra- i supraselar, ce nglobeaz tija i o deplaseaz posterior, ascensioneaz i ndeprteaz arterele cerebrale anterioare i carotidele interne. Fr anomalii ale poligonului Willis. Macroadenom hipofizar.

Fig. 4: RMN: 4 Status post adenom hipofizar operat, fr imagini de recidiv local. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara).

22

Supravegherea evoluiei se face prin evaluarea IGF-1, valoarea plasmatic a GH i testul de inhibiie cu glucoz i RMN. Eficacitate este foarte bun prin:

normalizarea valorilor GH n 75% din cazuri, scderea volumului tumoral.

Preparatele noi se administreaz lunar, n injecii i.m.

Fig. 5. Tratamentul adenomului somatotrop

2. Antagoniti ai receptorului de GH Pegvisomantul, antagonist al receptorului GH, obinut prin inginerie genetic, crete legarea receptorilor GH de situsul 1 i blocheaz legarea de situsul 2, prevenind astfel dimerizarea receptorilor GH. Iniiaz aciunea GH-ului i induce sintez i secreie de IGF-1. Acest lucru face

Macroadenom:

Efect de mas, afectarea vederii,

cefalee

Selectarea

pacienilor

Chirurgie transfenoidal Analogi de somatostatin

Adenom hipofizar secretant de GH

GH 1

IGF-1

GH1

IGF-1

Analogi de

somatostatin

Monitorizare Monitorizare Antagoniti ai hormonului de

cretere

GH>1

IGF-1

Antagoniti ai hormonului de cretere

Microadenoam

e

GH>1

IGF-1

GH>1

IGF-1

Radioterapie

Radioterapie

23

posibil antagonizarea efectelor periferice ale nivelelor de GH la nivel celular, independent de analogii de somatostatin sau agonitii dopaminergici. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu

Pegvisomant ar putea fi compromis de dezvoltarea unor anticorpi anti-GH i anti-Pegvisomant. Indicaii: pacieni cu rezisten sau intoleran la analogii de SS. Pegvisomant (administrat injectabil) este molecula modificat de GH care se leag de receptorul pentru GH, ducnd la mpiedicarea dimerizrii receptorului i a aciunii GH la nivel celular.

3. Agonitii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina, Quinagolida).

Agonitii dopaminergici se leag de receptorii dopaminergici hipofizari de tip 2 (D2) i suprim secreia de GH la cazurile cu tumori mixte (GH + PRL). Mecanismul de aciune este nc neclar. Micorarea volumului tumoral este demonstrat la un numr mic de pacieni.

Bromocriptina reduce nivelele de GH, dar sunt rar normalizate;

la mai puin de 20% din pacieni se obine nivelul de GH

24

Tabel nr. 1: Comparaii terapeutice METODA

TERAPEUTIC COMENTARII EFICACITATE

Tratament

chirurgical

(adenomectomie)

-cale transfenoidal Rezultate mai bune n micro

vs. macroadenoame

Radioterapie

convenional extern

-la cei care obin remisiune terapeutic (50%) -aceasta se manifest tardiv

-efecte iatrogene frecvente

mai ales la nivelul

parenchimului hipofizar

funcional

Analogi de

somatostatin (SS)

-acioneaz la nivel hipotalamo-hipofizar inhibnd

selectiv receptorii de SS

-se administreaz n recidive postoperatorii

-se pot prescrie i preoperator

-normalizare GH la 50-70%

cazuri

-fr efecte secundare deosebite

-eficacitatea se coreleaz cu durata terapiei

Antagoniti ai receptorului GH

-recomandat la cei fr rspuns la terapiile prealabile sau cu

intoleran la analogi de somatostatin

-este eficace pe IGF1

-nu influeneaz volumul tumoral i secreia de GH -volumul tumoral se

monitorizeaz la 12 luni

ADENOMUL CORTICOTROP ( SECRETANT DE ACTH) -

BOALA CUSHING

Din punct de vedere clinic, hipercorticismul indus prin hipersecreie cronic de ACTH determin:

obezitate de tip cushingoid predominant la nivelul faciesului, toracelui i abdomenului; membrele superioare i inferioare sunt lipsite de esut adipos, sunt subiri i cu amiotrofie,

faciesul este rotund, cu aspect de lun plin, rou, vultuos, vergeturi purpurii la nivelul flancurilor abdominale, fese, coapse,

sni,

echimoze care apar la traumatisme minime, hipertricoza, amenoree la femei, stri depresive sau alte tulburri psihice, hipertensiune arteriala.

Complicaii: predispoziie spre infecii, osteoporoza cu risc de fractura, decompensri psihice, hipokaliemie sever, hipertensiune arterial sau diabet zaharat cu complicaii, flebite sau embolii pulmonare.

25

Diagnosticul pozitiv de hipercorticism se pune pe:

ACTH si Cortizol bazal , pierderea bioritmului nictemeral al ACTH-ului i al Cortizolului, cortizol liber urinar (in urina de 24 ore) , absena frenrii hipercorticismului la testul de frenare cu

Dexamethason.

Diagnosticul etiologic se stabilete pe baza argumentelor clinice, biologice, radiologice care permit distingerea unui hipercorticism

determinat de un adenom corticotrop (numit Boala Cushing), de cel determinat de un adenom al corticosuprarenalei sau de o secreie ectopic de ACTH-like.

La examen RMN se observ adenomul bazofil, care este un microadenom hipofizar.

Tratament:

1.Tratament chirurgical

n adenoamele ACTH-secretante terapia de prim intenie este tratamentul chirurgical - rezecia selectiv transsfenoidal. Tumora este de obicei localizat n lobul anterior, este rezecat selectiv, iar esutul normal este lsat intact. Dac tumora este prea mic pentru a fi localizat chirurgical se efectueaz hipofizectomie total, n special la pacienii care au trecut de vrsta reproducerii.

Hipofizectomia total a fost necesar la 10% dintre pacienii cu boal Cushing pentru corectarea hipercortizolismului.

n urma tratamentului chirurgical pot aprea: hemoragie, rinoree cu scurgere de LCR, deficit vizual, infecii i diabet insipid permanent. Hipopituitarismul apare doar la pacienii care au beneficiat de hipofizectomie total. 2. Radioterapia

Radioterapia convenional a hipofizei se efectueaz la pacienii care prezint boal Cushing persistent sau recurent dup microchirurgia hipofizar. La aceti pacieni rata de remisiune este de 55-70% la 1-3 ani dup radioterapie. 3. Tratamentul medicamentos

Scopul terapiei medicamentoase este de a inhiba enzimele responsabile

de sinteza cortizolului.

Preparatele utilizate sunt: Metyrapone, aminoglutetimid i Ketoconazol. Metyraponul i aminoglutetimidul au fost terapia standard. Folosii n combinaie determin scderea efectelor secundare. Sinteza de steroizi este inhibat complet i atunci este necesar substituia prin terapie cu glococorticoizi. Deoarece aminoglutetimida stimuleaz enzimele hepatice, care degradeaz Dexametazona, se recomand ca terapie de substituie hidrocortizonul.

26

Ketoconazolul, derivat imidazolic, cu spectru antimicotic larg, inhib biosinteza steroizilor adrenali prin inhibarea enzimei citocromului P 450.

Doza zilnic recomandat este de 600-1200 mg i este folosit pn la normalizarea nivelului de cortizol plasmatic.

Efectele secundare ale acestor medicamente sunt de tip gastro-intestinal

ADENOAMELE NESECRETANTE

Adenoamele nesecretante, nonfuncionale sunt denumite i adenoame cromofobe (Fig. 6), caracterizate prin absena unui sindrom clinic bine definit i prezint nivele serice hormonale relativ normale. Din punct de vedere histopatologic, adenoamele nonsecretante se mpart

n: adenoame null cell si adenoame silent. Majoritatea adenoamelor cromofobe sunt diagnosticate datorit efectului de mas (cefalee i tulburri vizuale) sau datorit simptomelor determinate de hipopituitarism (insuficien tiroidian, corticotrop i mai frecvent hipogonadism). Aceste tumori sunt mai frecvente la brbai i la femeile n postmenopauz. Creteri uoare ale nivelului seric al prolactinei (

27

SINDROMUL DE HIPOFUNCIE HIPOFIZAR DEFICITUL CORTICOTROP (ACTH)

Clinic: astenie progresiv n cursul zilei spre sear, hipotensiune arterial, paloare, anorexie, cderea pilozitii axilo-pubiene.

Spre deosebire de insuficiena corticosuprarenal periferic, nu apare melanodermie i, datorit pstrrii funciei mineralcorticoide, nici perturbri ale concentraiilor de Na+, i K+, n afara situaiilor de decompensare.

Explorrile hormonale prezint: ACTH , cortizolemie , cortizol liber urinar .

DEFICITUL GONADOTROP Clinic:

amenoree la femei, absena pilozitii sexuale, tulburri ale funciei sexuale, sterilitate.

Explorrile hormonale prezint: estradiol la femei, testosteron la brbai, FSH , LH i absena stimulrii la testul cu LHRH.

2. DEFICITUL TIREOTROP

Tabloul clinic este asemntor cu cel din hipotiroidia periferic: astenie, bradicardie, infiltrare tegumentar cu cretere ponderal, constipaie, bradipsihie, bradikinezie, depresie.

Explorrile hormonale prezint: TSH , FT4 , FT3

3. DEFICITUL SOMATOTROP

Clinic: astenie fizica si psihica, fatigabilitate, scderea capacitii de efort, diminuarea masei musculare i o cretere a adipozitii viscerale.

Explorrile hormonale prezint: GH, absena rspunsului GH (

28

4. PANHIPOPITUITARISMUL

Asocierea deficitelor hormonale realizeaz panhipopituitarismul. Se combin semnele prezentate la fiecare trop cu o astenie marcat, paloare, piele uscat, tulburri sexuale. Diabetul insipid apare prin asocierea leziunii tijei hipofizare.

Tratamentul insuficienei hipofizare Tratament etiologic este obligatoriu pe cat e posibil.

Tratamentul substitutiv se face cu analogi sintetici ai glandelor

periferice. Ordinea introducerii substituiei este precis.

n primul rnd se face substituia pentru deficitul de cortizol cu hidrocortizon (Cortef, Hidrocortone), 20-30mg/zi. Doza zilnica se

va repartiza astfel: 2/3 dimineaa (ora 7) i o treime la orele18 (conform ritmului circadian de secreie).

n caz de stres (intervenie chirurgical, boal acut) se va crete doza de substituie.

Prednisonul i mai ales, prednisolonul i dexametazona sunt mai puin recomandate n tratamentul de substituie de durat, avnd numeroase variaii individuale de absorbie digestiv, metabolizare i interferen cu alte medicamente.

Funcia mineralocorticoid este pstrat.

Tratamentul pentru substituia tiroidian se face cu levo-tiroxin. Dozele substitutive se cresc treptat ajungnd la aduli la 1,5-2g/zi i la copii la 2-3g/kg/zi. Pentru vrstnici, cardiopai, comiiali, perioada de tatonare se prelungete i dozele substitutive se cresc progresiv.

Deficitul de gonadotropi este tratat difereniat n funcie de sex i vrsta pacientului.

Bieii prepuberi vor fi sexualizai cu 100mg testosteron/sptmn. La brbai se recomand testosteron retard 400mg/luna, testosteron transdermic-plasturi de 2,5-5mg/zi sau gel n aceleai doze zilnice, sub controlul (clinic si ecografic) periodic al prostatei.

La femei se recomand tratament substitutiv cu estro-progestative de sintez, producndu-se astfel, cicluri artificiale: 1-2mg 17-estradiol/zi sau estrogeni conjugai sau transdermal 0,05-0,1mg/zi 20zile/lun asociat n ultimele 10 zile cu progestativ. Se poate asocia si DHEA. Pentru realizarea fertilitii, ca i pentru inducerea pubertii, secvena terapeutic presupune administrarea de gonadotrofine prin pompe de injecie pulsatil.

tratamentul de substituie pentru deficitul de GH se face cu GH sintetic (Omnitrope).

29

INSUFICIENA HIPOFIZAR A COPILULUI Definiie: insuficient dezvoltare somato-statural aprut in copilrie din cauza deficitului de hormon somatotrop:

copii au la natere greutate i talie normal, vrsta taliei < vrsta cronologic, n timp viteza de cretere scade (1-3cm/an), dup vrsta de 3 ani

deficitul este mai vizibil,

curba individual de cretere deviaz de la medie spre orizontal, morfograma: proporia segmentar este pstrat=nanism armonic.

Etiopatogenie:

1. Defectul somatotrop congenital: s-au descris anomalii ale genei GH-RH sau factori cis sau trans responsabili de reglarea genei

GH care nu au fost pui n eviden n deficitul de somatotrop izolat.

2. In nanismul Laron: exist o alterare a genei codante pentru receptorul membranar de GH. S-a evideniat nanism genetic cu surditate, existnd deleie a genei IGF-1.

3. Malformaii, anomalii congenitale de morfogenez. 4. Leziuni dobndite: craniofaringiom, leziuni infiltrative, infecii,

traumatisme cranio-cerebrale, suferin neonatal. 5. Idiopatic.

Tablou clinic (Fig. 7):

facies mic, aspect de ppu, tegumente faciale uscate, cu riduri fine, fr pilozitate, mimica atest depresie, inhibiie, voce infantil, tegumente subiri, cu desen vascular evident, extremiti mici fine (acromicrie), organe genitale hipoplazice, infantilism sexual, apariia tardiv a

caracterelor sexuale secundare,

tulburri de termoreglare, sudoraie minim, toleran la efort sczut, fac uor hipoglicemii, lipotimii.

Determinri biologice i paraclinice: Biologic:

hipoglicemie spontan ce duce la creterea frecvenei convulsiilor i a tulburrilor de comportament,

bilan azotat negativ, cu scderea urinar a creatininei i hidroxiprolinei,

lipide serice normale sau uor crescute.

30

Radiologic:

vrsta osoas ntrziat fa de vrsta cronologic, dar egal sau uor ntrziat fa de vrsta nlimii,

raportul vrsta nlimii/vrsta osoas=0,75, cartilaje de cretere deschise pn la 20-30 ani, sudarea cartilajelor de cretere este ntrziat, esut osos radiotransparent, a turc mic, pneumatizarea slab a sinusurilor, calcificri supra/intraselare.

Determinri hormonale: GH bazal (< 10 mU/ml), determinarea concentraiei integrate a GH pe 24 ore, IGF-1 (< 0,5 u/ml),) TSH (48%), ACTH (47%), FSH,LH (52%), determinarea proteinei de transport a GH (IGF-BP3), determinarea Ac-anti GH.

Teste de stimulare:

testul cu insulin: 0,05-0,1 u/kgc iv: dozarea GH bazal i dup insulin:

GH

31

Nanism hipofizar cu GH-RIA normal; Nanism pseudo-hipofizar (Laron); Deficit reversibil de GH.

Diagnosticul diferenial: ntrzierea constituional a creterii i dezvoltrii: GH=normal. Nanism prin privare psihosociala: GH este mic, dar se

normalizeaz dup remedierea noxei psihosociale. Nanisme endocrine: hipotiroidie, pseudohipoparatiroidism,

tulburri ale metabolismului vitaminei D, sindrom Turner, diabet zaharat, boala Cushing.

Nanism renal: GH normal, IGF-1 sczut. Boal celiac n remisiune. Discondroplazii genetice. Alte boli: careniale, cardiovasculare, pulmonare, hematologice.

Tratament

Pn n 1986 se utiliza tratament cu somatotrop uman, administrat s.c, i.m., seara

In prezent, tratamentul se face cu:

GH sintetic/semisintetic obinut prin tehnologie ADN recombinat: Doza utilizat este de 0,07-0,1 ui/kgc/zi. Preparate: Norditropin, Genotropin, Nutropin, Omnitrop. Cale de administrare: sc, im.

IGF-1 (n nanismul Laron) produs prin ADN recombinat. Tratamentul peste vrsta de 14 ani are rezultate mediocre.

DIABETUL INSIPID (DI)

Daniela Amzr Definiie: boal caracterizat printr-un sindrom poliuro-polidipsic hipotonic secundar unui deficit complet/parial de ADH, prin leziune central hipotalamo-hipofizar sau lipsa de rspuns a rinichiului la ADH. Clasificare:

1. Diabetul insipid central: prin leziuni hipotalamice i ale tijei hipofizare care determin

diabet insipid permanent.

prin leziuni sub eminenta mediana care induc diabet insipid tranzitoriu.

Cauzele diabetului insipid central (deficit de ADH): Idiopatic familial: autozomal dominant. Traumatic: chirurgical, accidental. Tumoral:

32

Tumori primare: craniofaringiom, macroadenom hipofizar, hamartom, meningiom, gangliocitom.

Tumori secundare: metastaze cu punct de plecare de la cancer de sn, pulmonar, limfom, carcinom invaziv

nazofaringian.

Infecii: tuberculoz, meningoencefalit, lues. Boli granulomatoase: sarcoidoz, histiocitoz, granulomatoz

Wegener.

Vasculare: apoplexie hipofizar, anevrism mai ales la nivelul poligonului Willis, hemoragie intraventricular i subarahnoidian.

Alte cauze: malformaii congenitale, encefalopatie hipoxic. Exist un diabet insipid central familiar cu caracter autozomal cu debut n copilrie. Cauza este determinat de un proces degenerativ ce afecteaz neuronii magnocelulari hipotalamici. 2. Diabetul insipid nefrogen: - nivelul de ADH circulant este normal,

iar rspunsul renal la aciunea hormonului este sczut. Cauzele diabetului insipid nefrogen (rezistena la ADH): Afeciuni renale cronice interesnd zona medular i tubii

contori: PNC, IRC, rinichi polichistic, amiloidoz, boal Sjgren.

Tulburri electrolitice: hipercalcemie, deficit cronic de potasiu. Medicamente: litiu, amfotericina B, colchicina. Anomalii dietetice: regim hiposodat prelungit, caren n aportul

proteic.

Diabetul insipid congenital (rar): deficit de rspuns la ADH. Familial (recesiv x-linkat).

Manifestri clinice: Simptomele apar brusc n diabetul insipid central i treptat se instaleaz n forma nefrogen ctigat. Este caracteristic sindromul poliuro-polidipsic.

Poliuria:

este permanent (dar mai frecvent este nocturn), urina este incolor, volumul urinar este crescut (DI minor= 4- 5 l, DI mediu= 6-10 l,

DI major>10 l),

poliuria prelungita poate determina hidronefroz bilateral. Polidipsia: -sunt preferate lichidele reci; cantitatea de lichide ingerate

este egal cu diureza. Tabloul clinic este completat uneori de simptomele proprii procesului

patologic ce a produs boala: tulburri vizuale, cefalee, anorexie sau bulimie, amenoree, sterilitate.

33

Determinri biologice si paraclinice: 1. Determinarea nivelului plasmatic al ADH-ului 2. Rspunsul tisular si metabolic al scderii ADH:

densitatea urinar < 1005, osmolaritatea urinar < 200mOsm/kg H2O, osmolaritatea plasmatic crescut sau normal, clearance-ul apei libere pozitiv,

3. Teste dinamice: Testul restriciei hidrice: dimineaa dup ce pacientul a urinat,

se interzice orice aport hidric. Se determin volumul urinar, osmolaritatea i densitatea urinar la fiecare or. Daca apar semne de deshidratare sau pacientul a pierdut 5% din greutatea iniial se oprete testul.

In diabet insipid urinile rmn diluate, densitatea i osmolaritatea urinar rmn sczute. n potomanie volumul urinar, osmolaritatea i densitatea urinar se normalizeaz.

Testul la ADH: - permite diagnosticul diferenial ntre DI neurogen i DI nefrogen

Se administreaz un preparat de hormon antidiuretic (adiuretin, minirin). In DI central diureza se normalizeaz, n DI nefrogen diureza este mare, densitatea urinar este

34

reabsorbia tubular inadecvat: deficit de ADH (DI central, inhibiia ADH-ului indus medicamentos), lipsa rspunsului tubular renal la ADH (DI nefrogen);

Tulburri primare ale absorbiei renale de solvai (diurez osmotic): diabet zaharat, pielonefrit cronic, administrare de: manitol, glucoz, NaCl.

Tratament

Cauzal; Hormonoterapie de substituie:

Tanatul de vasopresina: sol uleioasa, sc/im, doza=2,5 u/48h; contraindicat la gravide; reacii adverse: abcese prin iritaie local, spasme

musculare.

Vasopresina apoasa - sc/im, doza=5-10 u: efectul antidiuretic dureaz 3-6 h; indicat la pacieni n stare de incontien.

Desmopresina (1,3-acid mercaptopropionic-desamino-8D-arginin-vasopresina-DDAVP):

tratamentul de elecie n DI central; are efect antidiuretic prelungit 12-24 h; 1tb= 0,1 mg/0,2 mg sau 1f=2ml cu un coninut de 4 g/ml

sau spray (0,1-0,2 ml);

se administreaz n mod obinuit n 3 prize. Alte medicamente:

Diuretice tiazidice 500-1000 mg/zi (DI nefrogen); Clorpropamida (Diabinese 250-500mg/zi, risc

hipoglicemic);

Clofibrat (Lipavlon) 3x375 mg/zi; Carbamazepin (Tegretol) 200-600 mg/zi.

35

Insuficiena global hipofizar a adultului Daniela Amzr

In 1914 Simmonds descrie o stare caectic, nsoit de tulburri trofice i o involuie a aparatului sexual, n legtur cu o insuficien global a lobului anterior al hipofizei, instalat dup o natere patologic, cu hemoragie mare, ce a dus la necroza hipofizei.

Sheehan (1938) arat ca necroza hipofizei nu duce n mod obligatoriu la caexie, o mare parte din cazuri se manifest sub form atenuat, forma pe care el a descris-o i care este cunoscut sub denumirea de sindrom Sheehan.

Sindromul Sheehan

Etiologie: necroza hipofizei apare cel mai frecvent postpartum, la o

natere dificil, cu pierdere mare de snge i colaps vascular. Simptomatologie

Aceast afeciune se descrie la femeile care au avut nateri dificile, cu hemoragii i colaps vascular. Primul semn care atrage atenia este lipsa instalrii secreiei lactate, apoi mai trziu apare al doilea semn, amenoreea. Ca o consecin a gonadotropilor hipofizari sczui i a carenei de hormoni sexuali, apar fenomenele de desexualizare; cderea prului axilar i pubian, involuia tractului genital i tulburri de dinamic sexual (indiferen sexual i frigiditate). Dup perioada de debut, urmeaz o perioad intermediar care poate s dureze mai muli ani n care se constituie fenomenele de desexualizare, perioad n care mai apar i alte tulburri, uneori greu de interpretat: anorexia, scderea ponderal, astenia fizic i psihic, modificarea caracterului. Existena unor tulburri trofice ndreapt atenia ctre o suferin hipofizar; uoar infiltraie a pielii, depigmentarea tegumentelor i a areolelor mamare,ca i a altor zone care normal sunt pigmentate (labiile mari), cianoza extremitilor, cderea prului sexual, subierea marginii externe a sprncenelor i atrofia snilor. Tabloul clinic poate mbrca aspecte variate, dup predominana insuficienei glandelor periferice. Aspect predominant hipotiroidian, cu tulburri trofice pronunate ale tegumentelor i fanerelor de tip mixedematos cu funcia tiroidian prbuit, dar cu lipemie i colesterolemie normale sau sczute. Aspect predominant de insuficien corticosuprarenal cronic: hipotensiune, astenie, paloare (lips de ACTH i MSH) i semne de laborator caracteristice. Mult timp bolnavele sunt etichetate ca mari anemice, dar terapia de

substituie cu fier nu d rezultate. Evoluie: Dup ani de zile, aproximativ o treime din cazuri, trec la forma major de caexie hipofizar.

36

Caexia hipofizar- Boala Simmonds Este faza tardiv i sever a insuficienei anterohipofizare globale. Apare n aceleai condiii etiologice ca i boala Sheehan, deosebirea const n gradul i extinderea leziunilor: sindromul Sheehan este cauzat de o necroz pur hipofizar, n boala Simmonds pe lng necroza hipofizar apar i leziuni extinse la nivelul hipotalamusul. Simptomatologie

Debutul este asemntor cu sindromul Sheehan (lipsa instalrii secreiei lactate, urmat n timp de amenoree i fenomene intense de desexualizare).

Ca simptome importante i precoce apar: anorexia total cu pierdere ponderal marcat (1-5kg/luna). n perioada sa terminal, caectic, slbirea este extrem (20-30kg),cu aspect scheletic. Pielea este uscat, atrofic, de culoare ciroas, faa ridat senil, prul cade de pretutindeni, iar cel care rmne se albete, unghiile se rup i dinii cad. Pulsul este bradicardic, hipotensiune arterial, permanent senzaie de frig, creia i corespunde o hipotermie variabil. Tulburrile genitale sunt constante i se instaleaz rapid: amenoree, atrofie a tractului genital i dispariia apetitului sexual. Funcia renal poate fi compromis iar din punct de vedere nervos se constat: astenie fizic i psihic, micrile sunt lente, lenee, adesea dureroase, apatia, indiferena hipersomnia devin permanente. Examenele de laborator

Trdeaz o insuficien pluriglandular secundar insuficienei anterohipofizare i aceste tulburri sunt caracteristice celor dou forme clinice (b. Sheehan si b. Simmonds).

1. Insuficiena hipofizar dozarea direct a hormonilor hipofizari PRL, GH, TSH, ACTH, FSH, LH relev valori sczute, direct proporional cu gradul leziunii.

2. Insuficiena corticosuprarenal: prbuirea valorilor ACTH, cortizolemie sczut (dozat dimineaa la ora 7), valoarea 17CS n urina de 24 ore este mult inferioar

normalului,

proba de stimulare cu ACTH sau produi similari (Synacthen, Cortrosyn) cu dozarea de 17-CS, 17-OH,

cortizol plasmatic induce dublare/triplare a valorile

bazale. Testul este pozitiv pentru leziune secundar corticosuprarenal.

Testul cu Metopiron cu dozarea, nainte i dup, a 17-OH este negativ, evideniind absena rezervelor de ACTH endogen.

37

3. Insuficiena tiroidian: dozarea T3, T4, TSH, PBI au valori sczute, radioiodocaptarea la 2 si 24 ore este sczut. Testul Querido- de stimulare cu TSH- duce la creterea

valorii bazale a hormonilor tiroidieni circulani fcnd diagnosticul diferenial ntre leziunea primar i cea central, n favoarea acesteia.

4. Insuficiena gonadic dozarea estrogenilor plasmatici (femeie), testosteronului plasmatic (brbat), 17-CS urinari, au valori sczute.

Dintre tulburrile metabolice nespecifice notam: anemie hipocrom, hipoglicemie cu toleran crescut la ncrcarea cu glucoz oral, hipolipemie, hipocolesterolemie, aclorhidrie gastric, iar ionograma sanguin evideniaz Na sczut i K crescut ca n boala Addison. Examenul radiologic relev a turc de aspect normal; n caz tumoral este mrit de volum. Diagnosticul pozitiv

Naterea patologic, cu hemoragie i colaps vascular, urmat de neinstalarea lactaiei, amenoree, tulburri trofice tegumentare i ale anexelor, involuia tractului genital i desexualizare. Este confirmat prin explorrile de laborator. Diagnostic diferenial

Caexiile organice- stenoz piloric, sindrom de malabsorbie etc. n care nu apare fenomenul de desexualizare.

Anorexia mentala, afeciune psihiatric, nu este legat de incidente puerperale sau de leziuni evidente hipofizare; este mai

frecvent ntre vrstele de 15-25 de ani, eliminrile hormonale sunt aproape normale, nu apar: epilare axilo-pubian i fenomene de desexualizare.

Boala Addison (insuficien corticosuprarenal periferic), se manifest cu cortizol plasmatic sczut i cu rspuns negativ la stimularea cu ACTH i cu hiperpigmentarea tegumentelor i mucoaselor.

Mixedemul (insuficien primar a tiroidei), prezint colesterol i lipide crescute. Funcia tiroidian nu se amelioreaz la stimularea cu TSH, n schimb TSH-ul plasmatic este foarte crescut i rspunsul hipofizar la TRH este exagerat.

Evoluia Evoluia caexiei hipofizare este lent i progresiv, moartea poate surveni n 5-6 ani printr-o infecie intercurent. Tratamentul hormonal amelioreaz aceste perspective.

38

Patogenia bolii Sheehan i Simmonds Necroza hipofizar postpartum condiii patogenice principale:

involuia fiziologic a hipofizei postpartum (hipofiza este hipertrofiat n perioada de sarcin).

colapsul vascular este produs prin hemoragie genital. Acest factor reduce debitul circulator hipofizar, precipit involuia hipofizei i chiar necrozarea sa.

n boala Sheehan se produce o necroz pur a hipofizei anterioare care se nsoete de insuficien pluriglandular. n boala Simmonds, pe lng necroza hipofizei anterioare, mai apar i leziuni hipotalamice, de unde rezult evoluia mai rapid i mai sever. Tratamentul

Tratamentul profilactic

urmrirea sarcinilor distocice i ndrumarea lor la timp pentru natere ntr-un serviciu specializat.

intervenia rapid pentru oprirea hemoragiilor i infeciilor postpartum i corectarea ocului hipovolemic.

Tratamentul patogenic

Este un tratament substitutiv plurihormonal. Se corecteaz n primul rnd insuficiena corticosuprarenal fiind cea mai primejdioas, cu 25-40mg hidrocortizon/zi sau 1-3 tablete prednison a 5 mg/zi. Aceste doze vor fi de 3-8 ori mai mari n caz

de boli intercurente sau suprasolicitare fizic. ACTH-ul obinuit, dar mai ales cel retard, n administrare a cte 50 UI/zi, 10 zile/lun, previne atrofia corticosuprarenalei i intervine n corectarea sindromului anemic.

In administrarea substitutiv de cortizonice se ine seam de ritmul nictemeral, doza cea mai mare se administreaz dimineaa i a doua la prnz.

Funcia tiroidian este substituit prin administrare de hormoni tiroidieni.

Insuficiena gonadic se corecteaz cu hormoni sexuali: estrogeni sintetici (etinilestradiol), pe cale oral n administrare continu, 2-3 tablete/zi.

Contraceptivele estroprogestative sunt recomandabile. Hormonii sexuali

previn atrofia tractului genital i menin instinctul sexual. Tratamentul de substituie hormonal trebuie urmat toat viaa Tratamentul igieno-dietetic

Const n regim bogat caloric, cu coninut mare n glucide, proteine i n vitamine. Bolnavul trebuie s evite: eforturile fizice, expunerea la frig i infeciile. In perioadele de decompensare se impun perfuzii cu soluii gluco-saline i hemisuccinat de hidrocortizon.

39

TIROIDA

Aurora Milo, Ioana Golu, Melania Bala, Ioana Zosin, Iulia-Ruxandra Milo

ANATOMIE, EMBRIOLOGIE HISTOLOGIE, FIZIOLOGIE

Aurora Milo

Tiroida este situat n regiunea cervical anterioar (Fig.1).

Fig.1: -1:anatomia; -2: histologia tiroidei

Este format din lobi laterali unii printr-o punte numit istm. La o treime din oameni istmul prezint la partea superioar o prelungire lobul piramidal ce nu depete n sus cartilajul cricoid. Lateral lobilor tiroidieni se gsesc muchii sterno-cleidomastoidieni, iar ntre lobi i trahee se afl nervii recureni. Pe faa posterioar a lobilor tiroidieni se gsesc cele dou perechi de glande paratiroide care secret parathormonul.

Lobul tiroidian este format din lobuli, iar acetia la rndul lor conin mai multe formaiuni numite foliculi. Foliculul tiroidian unitatea morfofuncional a glandei este delimitat de o membran bazal pe care se gsete un rnd de celule epiteliale. Epiteliul folicular, format din tireocite, delimiteaz o cavitate central plin cu un lichid cu consisten de gel, numit coloid. Polul intern sau apical al tireocitului este n contact prin intermediul membranei bazale cu

capilarele sanguine.

ntre foliculi se gsesc celule clare numite celule parafoliculare (celule C). Acestea secret calcitonin. Fiziologia normal a integrrii nervoase i neuro-glandulare a tiroidei presupune normofuncia axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Fig.2) iar

40

tiroida la rndul ei prin hormonii tiroidieni regleaz metabolismul celular i al esuturilor periferice. Celula epitelial reprezint sediul sintezei celei mai importante proteine iodate: tiroglobulina i a hormonilor tiroidieni.

Fig. 2. Axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian

Biosinteza hormonilor tiroidieni parcurge mai multe

etape: (Fig.3).

Iodocaptarea; Iodoconversia; Eliberarea hormonilor tiroidieni in circulaie.

I. Iodocaptarea

Iodul este indispensabil sintezei de hormoni tiroidieni i provine din alimentaie sub form de ioduri. Necesarul zilnic de iod pentru un adult

este de 100-150 g.

Iodul absorbit la nivelul tractului gastrointestinal sub form de iod ionic (I) este concentrat la nivelul glandei tiroide. Captarea iodului n tiroid are loc la nivelul polului bazal al celulelor epiteliale i este un proces activ, energodependent (pompa sau capcana de iod).

41

Fig. 3. Biosinteza hormonilor tiroidieni

II. Iodoconversia (organificarea): este etapa prin care iodul

anorganic este transformat n iod organic, apoi n iod hormonal. Aceast etap are mai multe faze:

1) Oxidarea Iodului : sistemul enzimatic peroxidazic transform iodul ionic (I) n iod molecular (I2).

2) Iodarea Tireoglobulinei : la nivelul polului apical, n prezena sistemului peroxidazic, are loc iodarea radicalilor tirozil ai moleculei de tireoglobulin, formndu-se tirozinele. Prin monoiodare se formeaz mono-iodtirozin (MIT) iar, prin diiodare, se formeaz diiodtirozin (DIT). Aceti prohormoni particip mai departe la sinteza hormonilor tiroidieni activi (tironine) sau sunt dispui ca atare n coloid.

3) Formarea Tironinelor (Fig.4): Hormonii tiroidieni activi T4 i T3 iau natere prin cuplarea tirozinelor MIT i DIT, catalizat enzimatic:

MIT + DIT = T3;

DIT + DIT = T4. Tironinele sintetizate sunt depuse la nivelul coloidului.

42

Fig. 4. Formarea tironinelor (T3, T4)

III. Eliberarea hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt eliberai n circulaie printr-un proces de proteoliz a tiroglobulinei. Celula epitelial dezvolt la nivelul polului apical microvili, care nglobeaz picturi de coloid prin pinocitoz. n citoplasm picturile de coloid fuzioneaz cu lizozomii bogai n enzime proteolitice. Iodotirozinele eliberate n circulaie odat cu hormonii tiroidieni sufer procesul de dehalogenare, iodul rezultat fiind reutilizat ulterior.

Toate etapele hormonosintezei sunt stimulate de TSH.

Hormonii tiroidieni circul (Tabel 1) n plasm sub dou forme: fracia legat de proteine (peste 90%) i fracia liber.

Tabel 1. Molecule iodate circulante

MOLECULE IODATE CIRCULANTE

valori normale (m 2s)

Iod total

Ioduri

L T4 total

L T4 liber

L T3 total

L T3 liber

LrT3 total

Thyroglobuline

280 - 680 nmol / l

14 - 34 nmol / l

60 - 160 nmol / l

10 - 26 pmol / l

1 - 3 nmol / l

3,5 - 9 pmol / l

0,3 - 0,9 nmol / l

< 20 g / l

43

Aciunea hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni controleaz: Metabolismul bazal:

Stimuleaz activarea mitocondrial Cresc calorigeneza i menin adaptabilitatea la frig.

Metabolismul glucidic:

Cresc absorbia intestinal i consumul periferic de glucoz. Cresc glicogenoliza hepatic.

Metabolismul proteic :

Cresc sinteza proteic (n cantiti fiziologice, mici). Cresc degradarea proteinelor (n doze farmacologice mari).

Metabolismul lipidic:

Cresc lipogeneza (n doze mici) i formarea hepatic de trigliceride din AGL.

Cresc lipoliza n concentraie mare. Stimuleaz degradarea colesterolului, TG i a fosfolipidelor.

Metabolismul hidro-electrolitic:

Cresc diureza Cresc eliminarea de Ca+ prin urin i fecale.

Metabolismul iodului:

Este controlat aproape n exclusivitate de tiroid. Aparatul cardiovascular:

Cresc frecvena cardiac, viteza de circulaie, debitul circulator i rentoarcerea venoas.

Cresc consumul de Oxigen al miocardului. Sistemul nervos central:

Efect excitant central. Menin crescute: atenia, concentrarea, reactivitatea, fixarea

reflexelor condiionate, tonusul afectiv, comportamentul. Produc maturarea sistemelor nervoase (factori indispensabili) i

maturarea dezvoltrii psihointelectuale. Sistemul nervos vegetativ:

Poteneaz efectele simpaticului i efectele excitatoare ale parasimpaticului (diaree, creterea peristaltismului intestinal, hipersudoraie).

Aparatul digestiv:

Stimuleaz apetitul, troficitatea i capacitatea de absorbie a mucoaselor.

Sistemul muscular:

Menin eficiena ntre contracie i relaxare. Cresc catabolismul muscular i creatininemia.

44

Tegumentele:

Menin troficitatea normal a pielii. Menin un raport adecvat n echilibrul hidric.

Sistemul osos:

Efect sinergic cu STH n faza anabolic (nu acioneaz n absena STH).

Maturarea cartilajului de cretere; Aparatul reproductor:

Menine capacitatea funcional. Imunitatea:

Stimuleaz producia de Ig.

45

HIPERTIROIDIA

Ioana Golu Generaliti Definiie: Hipertiroidia este consecina unei hiperfuncii autonome a ntregului parenchim tiroidian sau numai a unei pri a acestuia (de exemplu, situaia adenomului toxic). Clasificare (Tabel 2):

Tabel 2. Clasificarea hipertiroidiilor

Clasificare

1. Hipertiroidia autoimun ( boala Graves-Basedow, gua toxic difuz)

2. Hipertiroidia din autonomia funcional: autonomia unifocal (adenomul toxic, adenomul Plummer); autonomia multifocal (gua toxic multinodular)

3.Tiroidita subacut- faza de siderare

4. Hashitoxicoza - faza tranzitorie de hipertiroidie din tiroidita cronic autoimun Hashimoto

5. Hipertiroidia factiia - prin aport exogen de hormoni tiroidieni

6. Hipertiroidia prin exces de iod

8 Forme rare: struma ovariana, carcinomul tiroidian folicular, mola hidatiform, tirotoxicoza hamburger, tumori hipofizare secretante de TSH

Incidena/ repartiia pe sexe Peste 90% din hipertiroidii se datoreaz bolii GravesBasedow i autonomiei funcionale. Boala Basedow poate apare la orice vrsta, ns cu inciden maxim ntre 20-40 ani, raportul F/B fiind de 5:1; n autonomia funcional incidena maxim este mai tardiv, cu una pn la dou decade, iar raportul F/B atinge 3:1.

1. Boala Graves- Basedow Definiie: Hiperfuncie tiroidian difuz, de cauz autoimun, determinat genetic. Etiologie / Patogenie:

In boala Graves exista o stimulare excesiv a tiroidei, independent de anterohipofiz, de cauz autoimun:

Argumente:

evidenierea de imunoglobuline tireostimulatoare (TSI=thyroid stimulating immunoglobulins), anticorpi fa de receptorul de TSH, care induc o stimulare a funciei tireocitului;

bolnavii prezint un anumit defect al unei populaii de limfocite T supresoare, care permite supravieuirea limfocitelor T helper

46

tireospecifice, responsabile de expansiunea limfocitelor B, TSI

secretante.

Defectul limfocitelor T supresoare este legat de anumite antigene de

histocompatibilitate (HLA-DR3, HLA-B8), cu transmitere genetic. Prezena acestor anticorpi este strns corelat cu activitatea bolii i cu recidiva acesteia.

Consecinele acestei stimulri sunt reprezentate de: la nivel anatomic: -hiperplazie parenchimatoas cu infiltrat de

celule imunocompetente (limfocitar);

la nivel funcional: -hipertiroidie cu efecte sistemice; modificri extra-tiroidiene de cauz autoimun: -exoftalmie

infiltrativ, mixedem pretibial. Inciden:

Sex ratio: 5 femei/1 brbat; Apare la toate vrstele cu frecven mai mare ntre 20-40 ani; Se gsesc frecvent, antecedente familiale de tireopatii.

Factori declanatori: stres psihic (ocuri emoionale), suprasolicitri fizice i psihice, pubertate, sarcin, menopauz.

Forme particulare:

Hipertiroidia iod-indus (Iod Basedow); Hipertiroidia la vrstnici; Hipertiroidia i sarcina.

Semne clinice majore: 1. Gua (Fig. 5): difuz, omogen, cuprinde ambii lobi tiroidieni, hipervascularizaia guii determinnd freamt vascular la palpare

i sufluri sistolo-diastolice la auscultaie.

Fig. 5. Gua difuz, cuprinde ambii lobi tiroidieni (cazuistica Clinicii de

Endocrinologie Timioara)

47

1. tahicardia: constant - 100-130 bti/min, eretism cardio-vascular manifestat prin palpitaii, puls amplu,

bine btut, oc en dme sufluri arteriale difuze. 2. exoftalmia uni- sau bilateral (oftalmopatia Graves)

(Fig. 6) nsoit de: ochi strlucitori, retracie palpebral superioar, asinergie oculo-palpebral i oculo-frontal, clipit rar, edem palpebral, defect de convergen ocular, protruzia globilor oculari care se msoar prin exoftalmometrie, uneori exoftalmie sever, evolutiv cu lipsa ocluziei palpebrale i

cu apariia complicaiilor corneene (ulcere corneene).

Fig. 6: 1, 2: Exoftalmie bilateral, predominant ochi drept; 3: Exoftalmie bilateral. (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Aproximativ 80% din cazurile de oftalmopatie apar in asociere cu

hipertiroidia, dei nu ntotdeauna coincid cu debutul hipertiroidiei. n relaie cu hipertiroidia, oftalmopatia o poate precede, poate debuta concomitent cu aceasta sau tardiv, n evoluie. Semne clinice minore de hipertiroidie:

creterea temperaturii cutanate cu termofobie, piele fin, cald, catifelat, transpirat, tremurturi ale extremitilor, tahikinezie, tulburri de comportament (tahipsihie): iritabilitate, insomnii,

labilitate psihic, tulburri de concentrare, tahilalie, astenie fizic (pe fondul atrofiei musculare), scdere ponderal cu apetit pstrat,

48

tranzit intestinal accelerat (scaune frecvente), tulburri ale ciclului menstrual la femei (spanio/oligomenoree sau

amenoree),

astenie sexual i impoten la brbai, osteoporoz.

Diagnostic biologic:

TSH, FT4, FT3, Glicemia , Lipide , Colesterol , Leucopenie moderat, Fosfataz alcalin , Anticorpi Anti-TG i anti-TPO sunt pozitivi, Anticorpi Anti-receptori TSH (TSI) pozitivi (60-80% din cazuri).

Ecografia tiroidian ofer posibilitatea de a cuantifica volumul guii i relev o imagine semnificativ, hipoecogen a tiroidei determinat de modificrile autoimune (infiltrat limfocitar). Scintigrafia tiroidian (cu I131 sau Tc 99), este mai puin folosit n prezent, pentru diagnosticul bolii Basedow, deoarece aspectul ecografic

i dozrile hormonale sunt relevante pentru diagnostic. Scintigrafia este necesar pentru diagnosticul diferenial cu un adenom toxic (clinic: - gu nodular i hipertiroidie). n boala Basedow scintigrafia relev o hipertrofie difuz tiroidian cu hipercaptare difuz a radiotrasorului. Evoluie i complicaii:

cardiotireoz: fibrilaie atrial, flutter, insuficien cardiac, oculare: oftalmopatie sever, osteoporoz, mai sever la femei n menopauz.

Tratament

1. Tratament medicamentos:

Tratamentul cu antitiroidiene de sintez (Tabel 3) este de elecie n boala Basedow.

Aciune:

blocheaz hormonosinteza tiroidian,

blocheaz transformarea periferic a T4 n T3,

aciune imunosupresiv n doze mari. Indicaii: tineri, cazuri fr gu sau cu gu mic, gravide, pregtirea preoperatorie i pre-radioiodterapie, recidive postoperatorii. Contraindicaii: agranulocitoz, colostaz intra i extra hepatic Avantaje: efecte prompte, toleran bun, posibilitatea aplicrii sale i n ambulator, efecte secundare reduse.

Efecte secundare: reacii cutanate alergice (frecvente), leucopenie, agranulocitoz (foarte rar).

49

Durata tratamentului: 1-2 ani.

Doza de atac este de 10-40 mg tiamazol/zi. Dup aproximativ 3 sptmni dozele se scad treptat pn la cele de ntreinere. Diverse preparate de antitiroidiene de sinteza sunt prezentate in tabelul

de mai jos. Tabel 3. Antitiroidiene de sintez

PREPARAT DOZA DE

ATAC

(mg/zi)

DOZA DE NTREINERE (mg/zi)

Tiamazol (5mg, 10 mg,

20mg)

10-40 2.5-10

Carbimazol (5mg, 10 mg,

20mg)

15-60 5-15

Propiltiouracil (50mg) 150-300 50-200

Perclorat 1200-2000 100-400

2. Tratament simptomatic: evitarea eforturilor fizice i psihice, sedative, beta-blocante (amelioreaz palpitaiile, tremurturile i semnele

neuro-vegetative).

3. Tratament chirurgical se indic n situaia unor gui voluminoase i nodulare (cu sau fr fenomene compresive), suspiciune de malignitate, evoluie nefavorabil sub tratamentul antitiroidian. Pregtire preoperatorie cu ATS pn la obinerea eutiroidiei, iar cu 10-14 zile preoperator se administreaz soluie lugol. Intervenia const n tiroidectomie subtotal bilateral, cu meninerea unui bont tiroidian. Postoperator se instituie tratament doar dac nu s-a obinut eutiroidia. 4. Tratament cu Iod radioactiv (I

131)

Indicaii: gui recidivate postoperator, absena rspunsului la ATS, efecte secundare severe ale ATS, contraindicaiile curei chirurgicale. Contraindicaii; oftalmopatie activ sever, sarcin, alptare, gui voluminoase, asocierea de noduli suspeci de malignitate. Efectele terapeutice se instaleaz relativ tardiv ( 6-12 luni), motiv pentru care n acest interval se recomand administrarea de ATS. Complicaii: hipotiroidia

50

ALTE FORME DE HIPERTIROIDIE

Ioana Golu

Adenomul autonom (adenomul toxic Plummer) Definiie: nodul solitar hipersecretant de T3 i T4, obiectivat palpatoriu, ecografic i scintigrafic. Incidena/repartiia pe sexe

9,2% din totalul hipertiroidiilor; 5-20% dintre guile nodulare se manifest ca adenoame

autonome;

incidena maxim intereseaz vrsta medie de 50 ani; raportul F/B este medie de 4:1.

Etiologie/ patogenie

Adenoamele toxice au la baz mutaii la nivelul receptorului de TSH (20-70% cazuri).

Clinic:

semne pregnante sau discrete de hipertiroidie, n funcie de gradul autonomiei,

oftalmopatia infiltrativ nu este prezent niciodat. Diagnostic:

Anamnez, semne clinice; Ecografie tiroidian: nodul solitar, de aspect complex; Scintigrafia cu Tc99: nodul hiperfixator nodul cald/fierbinte,

captarea fiind inhibat n esutul perinodular (Fig. 7); Laborator: valorile TSH-ului, FT4, FT3 sunt grevate de stadiul

autonomiei, iniial constatndu-se hipertiroidie subclinic. Tratament:

administrarea de ATS pn la obinerea eutiroidiei, urmat de cura chirurgical (lobectomia) sau radioiodoterapia.

Gua toxic multinodular Constituie una dintre cele mai frecvente forme de hipertiroidie. Gua comport att zone autonomizate hiperfuncionale (Fig. 8), ct i zone nefuncionale. Este frecvent n zonele endemice, cu gui vechi multinodulare.

Patogenia autonomizrii nu este pe deplin lmurit. Hipertiroidismul poate fi precipitat prin administrarea de iod (KI, medicamente coninnd iod: Cordarone, substan de contrast). Clinic, este vorba de o hipertiroidie pur ca i n cazul adenomului toxic, dar gua este multinodular, de obicei cu noduli mari, cu fenomene de compresiune i calcificri.

51

(cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

TIPURI PARTICULARE DE TIROTOXICOZ

Tirotoxicoza indus de amiodaron Melania Bala

Amiodarona (AMD) este eficient n aritmiile supraventriculare, dar i n cele ventriculare simptomatice.

AMD conine doi atomi de iod per molecul, corespunznd la 75 mg iod/ tablet. Doza de ntreinere de 200-400 mg/zi genereaz 6-12 mg iod liber/zi, ceea ce depete cu mult aportul de iod recomandat de OMS (0,15-0,25 mg/zi). Afectarea tiroidei de ctre AMD se produce prin intermediul iodului prezent n structura moleculei, sau prin efectul direct

toxic asupra celulelor tiroidiene

Modificrile parametrilor funcionalitii tiroidiene n cursul tratamentului cu AMD (Tabel 4)

AMD modific concentraiile serice de TSH i hormoni tiroidieni, n funcie de durata i doza administrat. n administrarea acut, primul parametru care se modific este TSH-ul, care crete tranzitoriu n primele 3 luni de tratament. Ulterior, la cteva sptmni de la nceperea tratamentului, TSH-ul seric se normalizeaz. n administrarea acut de AMD, datorit excesului de iod, are loc scderea sintezei de tiroxin de la nivelul tiroidei, prin inhibarea organificrii iodului. Dup aproximativ dou sptmni de tratament, tiroida "scap" de aceast inhibiie i se va restabili secreia normal de tiroxin. AMD determin creterea concentraiei plasmatice a tiroxinei prin inhibarea tipului I a 5 deiodazei (cu scderea conversiei periferice a T4 n T3) i scderea clearance-ului metabolic al tiroxinei.

Fig.7 (a) Scintigrafie cu TC99

: NodulfierbinteLTD (b) Scintigrafie cu I

131: Nodul fierbinteLTD

Fig.8 Scintigrafie cu TC99

:

Gu toxic multinodular

a b

52

Efectele AMD asupra funciei tiroidiene la subiecii eutiroidieni, sunt redate n tabelul 1.

Tabelul 4. Efectele AMD asupra parametrilor funcionalitii tiroidiene

Durata tratamentului

Parametru Subacut (< 3 luni) Cronic (> 3 luni)

T4 Crete moderat Rmne la limita superioar a normalului sau uor peste (cu pn la

40% fa de bazal)

T3 Sczut,de obicei la limita inferioar a

normalului

Rmne la limita inferioar a normalului, sau uor sczut (cu 20-

30%) fa de bazal

TSH Crete tranzitoriu

Normal,

perioade tranzitorii de cretere sau scdere

Disfuncii tiroidiene induse de AMD Dei majoritatea pacienilor rmn eutiroidieni n cursul tratamentului cu AMD, un procent de 2-24% dezvolt disfuncii tiroidiene. Hipotiroidia indus de AMD (HIA) se poate produce att la pacieni cu tiroid aparent normal, ct i la pacieni cu anomalii tiroidiene prealabile, prin mecanisme multiple.

Principalul factor de risc l constituie prezena tiroiditei cronice autoimune, 40% din bolnavi prezentnd anticorpi antitiroidieni pozitivi.

Diagnosticul pozitiv de laborator al HIA clinice, include: valori crescute

ale TSH-ului i valori sczute ale tiroxinei serice. Dezvoltarea hipotiroidiei pe parcursul tratamentului cu AMD nu impune

ntreruperea terapiei, aceasta poate continua n paralel cu terapia de

substituie cu tiroxin, n doze crescute treptat pn la normalizarea TSH-ului.

Tirotoxicoza indus de AMD (TIA) a fost clasificat arbitrar n doua forme majore, pe lng acestea existnd numeroase forme mixte. Poate apare oricnd n cursul tratamentului i chiar la luni de zile de la ntreruperea terapiei cu AMD, datorit timpului lung de njumtire al antiaritmicului.

n apariia tirotoxicozei sunt implicate trei mecanisme posibile: hipertiroidia indus de excesul de iod, mecanismul inflamator-destructiv i mecanismul imunologic. Examenul de laborator confirm diagnosticul, respectiv: TSH-ul seric este supresat, asociat cu valori crescute ale T3 total i liber. Diferenierea celor dou tipuri majore de tirotoxicoz se face pe baza mai multor parametrii clinici i paraclinici, sumarizai n tabelul 5.

53

Tipul 1 de TIA, apare la bolnavii cu afeciuni tiroidiene preexistente (gu difuz sau nodular, boal Graves-Basedow latent). La aceti pacieni glanda tiroid nu se adapteaz adecvat excesului de iod. Aportul mare de iod declaneaz sinteza de hormoni tiroidieni i eliberarea lor n circulaie. Tipul 2 de TIA apare la bolnavi cu tiroid aparent indemn, tirotoxicoza rezultnd din distrugerea esutului glandular cu eliberare de hormoni tiroidieni preformai i declanarea procesului inflamator, prin mecanisme puin elucidate. Tabel 5. Parametrii morfofuncionalitii tiroidiene ale tirotoxicozei induse de

amiodaron, n funcie de tipul patogenic

Parametru

Tip 1

Tip 2 Gu nodular Boal Graves-Basedow

Tiroida naintea

trat. cu amiodaron

gu nodular boal Graves-Basedow latent

tiroid normal

Ecografie

tiroidian

unul sau mai

muli noduli volum normal

sau gu difuz aspect

heterogen

Ecografie

tiroidian Doppler color

vascularizaie normal sau

crescut

vascularizaie normal sau

crescut

vascularizaie sczut/ absent

Anticorpi

antitiroidieni

abseni prezeni abseni

Radioiodocaptare sczut, normal sau crescut

sczut, normal sau crescut

foarte sczut

TIA apare brusc i se manifest prin: semne cardiace (agravarea aritmiei, cu tahicardie sinusal, fibrilaie atrial, tahicardie ventricular, angin pectoral, agravarea insuficienei cardiace), scdere ponderal, tremor al extremitilor, astenie marcat muscular, inapeten, termofobie, subfebriliti, accelerarea tranzitului intestinal, apariia guii. Tratamentul tirotoxicozei induse de amiodaron presupune un tratament complex. Se recomand ntreruperea terapiei cu AMD, dar aceasta este de multe ori dificil, n special n cazul aritmiilor ventriculare rezistente la alte terapii antiaritmice.

Msurile terapeutice includ: antitiroidienele de sintez, percloratul de potasiu, corticoterapia, tratamentul cu iod radioactiv, tiroidectomia.

n tipul 1 de TIA se indic terapie cu antitiroidiene de sintez cu/fr perclorat de potasiu.

Dozele utilizate de tionamide (metimazol, propiltiouracil) sunt mai mari

dect cele utilizate n mod obinuit. ntruct majoritatea pacienilor cu

54

acest tip de tirotoxicoz prezint patologie tiroidian preexistent (boal Graves-Basedow, gu nodular), tirotoxicoza va recidiva i se impune un tratament definitiv.

Asocierea percloratului de potasiu poate avea efect benefic n blocarea

captrii tiroidiene a iodului. Percloratul blocheaz competitiv intrarea iodului n tiroid, prin efect asupra simporterului Na+/I+, prevenind astfel sinteza de hormoni tiroidieni.

Din cauza captrii n general sczute, pacienii cu TIA de tip 1 nu rspund la radioiodterapie, n momentul diagnosticului. La pacienii cu aritmii severe, refractare, care necesit continuarea terapiei cu AMD, radioiodterapia reprezint o opiune terapeutic de tratament definitiv al tirotoxicozei.

Tiroidectomia (total sau subtotal) reprezint o opiune terapeutic pentru pacienii cu tirotoxicoz sever rezistent la tratamentul medicamentos combinat (tionamide + perclorat + corticoterapie),

pacienii cu aritmii severe, ventriculare, neresponsive la alt antiaritmic. Conduita terapeutic n tipul 2 de TIA const n ntreruperea AMD i instituirea corticoterapiei, datorit efectelor antiinflamatorii, de stabilizare a membranelor celulare i de inhibare a activitii 5 deiodazei, cu scderea producerii tisulare a T3. naintea instituirii tratamentului cu AMD este necesar screening-ul

funciei tiroidiene, care trebuie s cuprind: determinarea seric a TSH (eventual i a FT3, FT4) i a anticorpilor antitiroidieni, precum i efectuarea ecografiei tiroidiene.

Prima evaluare a funcionalitii tiroidiene este necesar la 3 luni de la iniierea terapiei, apoi se recomand monitorizare regulat la intervale de 6 luni, sau n cazul unei suspiciuni clinice de disfuncie tiroidian.

55

HIPOTIROIDISMUL

Ioana Golu

Definiie: Hipotiroidismul este un sindrom clinic, rezultat al deficitului de hormoni tiroidieni, care duce la o ncetinire generalizat a proceselor metabolice.

Hipotiroidismul poate fi:

Primar sau periferic (FT4, TSH), ca urmare a distrugerii glandei tiroide, prin procese precum distrucie autoimun sau leziuni de iradiere.

Hipotiroidismul central sau secundar, (TSH, FT4), datorat stimulrii insuficiente a unei glande tiroide normale, ca urmare a unei afeciuni hipotalamice sau pituitare sau al unui defect n molecula hormonului stimulant tiroidian (TSH).

Hipotiroidismul pasager sau temporar poate fi observat ca o faza a tiroiditei subacute.

Cea mai frecvent situaie ntlnit n clinic este hipotiroidia periferic determinat de afectarea glandei tiroide de diferite cauze:

Boala autoimun:-Tiroidita cronic autoimun (tiroidita Hashimoto).

Dup tratamentul unei hipertiroidii cu Iod radioactiv, chirurgical sau prin supradozaj cu antitiroidiene de sintez.

Medicamentos: Litiu, Amiodaron (Cordarone). Sex ratio: Hipotiroidismul afecteaz 2 % din femeile adulte si 0.1-0.2 % din brbaii aduli. Tabloul clinic:

Anamneza: carena de iod, antecedentele heredocolaterale, intervenii chirurgicale pe tiroid, tratament cu iod radioactiv, uzul unor