Insuficienta hepatica

Insuficienta hepaticaDefinitiesindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)

Clasificarea IH I. Insuficienta hepatic acut (IHA)II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)

I. Insuficienta hepatic acut Cauzele IHA1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar- HAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc.- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr) 2. hepatite acute toxice- paracetamol- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)- anticonvulsivante (fenobarbital)- citostatice (leukeran, metotrexat)- tetraclorura de carbon- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)

3. necroze hepatice induse de hipoxie- stri de soc- sindromul Budd-Chiari- sindromul Reye

II. Insuficienta hepatic cronic IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.

Tulburri fiziopatologice n IHC 1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficient hepatocelular), care poate apare, att n formele acute, ct si n cele conice ale insuficientei hepatice;2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal), care apare n insuficienta hepatic cronic;3. alte tulburri fiziopatologice.

1. Decompensarea parenchimatoasInsuficienta hepatocelular este un sindrom clinico-biologic, reprezentat de consecintele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite functionale, ce poate aprea n cursul evolutiei hepatopatiilor acute sau cronice.

Ciroza hepatic (CH) principala cauz de insuficient hepatocelular cronic. distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare, aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regeneraredezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic, lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia hipertensiunii portale (HTP)

Etiologie- consumul cronic de alcool;- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital, paraziti;- medicamente si toxice;- hepatita cronic autoimun activ;- ciroza biliar- ciroza biliar primitiv;- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, scleroza colangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibroza chistic;- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritia proteincaloric);- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficienta cardiac dreapt, pericardita constrictiv;- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia, glicogenoze;- cauze criptogenetice.

Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt:

I. tulburrile metabolice si nutritionale;II. tulburrile endocrine;III. sindromul hemoragic;IV. deficitul functiei de detoxifiere;V. sindromul de colestaz.

I. Tulburrile metabolice si nutritionaleTulburrile metabolismului proteic

reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie).hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic hepatica. reducerea aportului proteic datorit inapetentei pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase n teritoriul port). reducerea progresiv a masei musculare.

1. Metabolismul aminoacizilor si amoniaculuin sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n ficat.

n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici.Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reactii:- reactia de transaminare;- reactia de dezaminare oxidativ.

Reactia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT). important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.

Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si n alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plmn, creier etc.). Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul hepatocitelor si n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau alanin-aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.

Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-oxidazelor (glicin-oxidaz, glutamic-dehidrogenaz). cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati n gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide. in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei, caracteristic n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei cronice.

Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:

- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat- scderii masei de hepatocite functionale;- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;- deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii eficientei echipamentului enzimatic, - hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoacizi;mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni de stres.

n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia plasmatic a aminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic) scade aportul alimentarscade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu HTP)scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor esofagiene;- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei.

Productia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat.

n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si scderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anunt instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu insuficient hepatic.

Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:

- productia intestinal crescut de amoniac- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat n amoniac;- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene); - productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei n lumenul intestinal;- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;

- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza respiratorie si cu hipopotasemia:a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cu cresterea amoniemiei; Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemul nervos.Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu-amoniac:pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid predomina componenta NH4Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)

Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei se administreaza subst acidifiante in scop terapeutic ex lactuloza)

b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;

hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice - amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatic

Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului).

2. Sinteza si degradarea proteinelorFicatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este cea mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sinteza proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.

Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia hepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si 60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie a masei hepatocitare care depseste 60%.

n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv, permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitar scade sub 40% din valoarea normal).

n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia hepatocitar rapid, sever, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea, evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.

Cantitatea total de albumin din organism este repartizat astfel:- 40% intravascular (albumina plasmatic);60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin, scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.

Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei;- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator;- scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unor modificri n metabolizarea acestor substante.

* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc.).

Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n IHC:- scderea sintezei, prin - reducerea important a masei hepatocitare;- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;- malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool);- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.

* Scderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si fibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat. Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K. La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformat din forma naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K (forma activ), sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesit calciu si vitamina K pentru a deveni activi biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secventele de activare).

Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitamina K-dependent) care realizeaz insertia unei grupri carboxil suplimentare n pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gamma-carboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciu care, la rndul lor, fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le confer activitate proteazic.

La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina K, explicat prin:- malnutritie;- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de vitamina K);- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cu colestaz.

In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie hepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai mic dect cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare.

n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie.

Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitamina K.

Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, n cazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui proces proliferativ.

* Scderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de faz acut att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit cronic activ sever), ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, nfarctul miocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).

n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferin poate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.

* Tulburrile metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, explicat prin:

- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port;- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;- scderea capacittii de metabolizare a glucozei.

* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port

scad dimensiunile patului capilar hepatic, n conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice;aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului.

* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit

scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita:- reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n conditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port;- scderii cantittii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n conditiile trecerii acesteia direct n circulatia sistemic prin sunturile porto-cave.

* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.

Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate (terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este explicat prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia hiperinsulinismului secundar.

Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei n perioadele interprandiale.

Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistent.

Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.

La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficientei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice:

- scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (downregulation pe Rins), creste nivelul de cortizol si glucagon scade inactivarea lor hepatica;- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si n conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz;- distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz n plasm;- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de glucagon;- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza);- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.

n stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia, care poate fi explicat prin:

- scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reducerii severe a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor;- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului;- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar;- scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei hepatice, cu great si anorexie.

Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma.

Tulburrile metabolismului lipidicAcizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitarpot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.

cresterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.

TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub form de lipoproteine (VLDL).

Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice att prin sinteza, ct si catabolism.

Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine n general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scadearea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabiliarii membranare hepatocitare.

Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit hiperinsulinismului.

VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie.

Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi explicat prin:

- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice;- intensificarea sintezei hepatice de AG;- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului de etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozei hepatice, desi mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, etc.

2. Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicat n esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz (LCAT).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente n special n structura -lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea colesterolului plasmatic total, att a fractiunii libere, ct si a colesterolului esterificat, datorit:- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;- scderii sintezei de apoproteine.

Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.

Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterol, care alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.

Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificri importante n structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten - acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat.

n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva) exist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;- scderea HDL;- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide 66%).Lipoproteina X apare si n alte situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit poate fi congenital sau dobndit (n insuficienta hepatic).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozitreducerea absorbtiei intestinale secundar stazei portale si recucerii excretiei de lichid biliar pierderi prin scaun (steatoree)

* Tulburrile echilibrului acido-bazicAlcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu (hipopotasemie).

Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).

Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilor respiratori.

Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervos central;- acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice);- instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic);- cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA, care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste conditii, predomin calea cetogenezei.

Efecte nefavorabile:- scade tonusul vascular;- deprim contractilitatea miocardic;- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei).

* Tulburrile echilibrului hidroelectroliticHiperhidratare normoton - retentia renal de ap si sodiu n proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient hepatocelular).

Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare.

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei

Datorit edemelor, ascitei si stazei sanguine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresterii cantittii totale de ap din organism prin retentie renal hidrosalin important.

Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin este stimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE). Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei.

Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin:- regim hiposodat;- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit;- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si secundar hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).

Hiperaldosteronism secundarRetentie renala de Na si H2OEdeme + AscitaHipoproteinemie Presiune coloidosmotica redusaInsuficienta hepaticaPresiune hidrostatica crescutaReducerea VSCEHipoperfuzie

n functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi sczut, normal sau crescut.

Hipopotasemia apare in:- alcaloza metabolice severe;- hiperaldosteronismul secundar; - administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea K).

Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri:- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatiei hepatice;- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce duc la scderea capacittii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.

Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH poate fi explicat prin:

- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidoz metabolic;- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic) determin eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie;- scderea eliminrilor renale de K datorit insuficientei renale functionale ce complic IH (sindromul hepato-renal).

* Deficitul vitaminicn IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtiei intestinale a lipidelor, secundar stazei portale si reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH:- uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;- manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K;- anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 si acid folic;- osteoporoz/osteopenie prin deficit de vitamina D.

II. Tulburrile endocrineLa nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.

1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronuluiHiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:- scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar;- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroz hepatic si hipertensiune portal.

hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac.

edemele, ascita determin scderea VSCE.

debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal.

Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.

2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora.

Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).

3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta hepatic).

Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare;- pierderea pilozittii axilare si pubiene;- eritemul palmo-plantar;- scderea libidoului;- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);

La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular.

La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron.

n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.

4. Excesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice).

Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar n conditiile unui exces de insulin plasmatic.

III. Sindromul hemoragicMecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei

* Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII).* Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2-antiplasmina, 2-macroglobulina).

Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) - hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor porto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).

Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).

Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz).

n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic. - hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.

IV. Deficitul functiei de detoxifiere Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.

La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia de detoxifiere, explicate prin:- reducerea numrului de hepatocite functionale;- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- aparitia sunturilor portocave functionale;- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, n plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice a acestora;- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.

Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, n special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general si determin endotoxinemie sau bacteriemie.

Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficienta hepatic

Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:- fluxul sanguin hepatic;- capacitatea de legare de proteine;- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv.

Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de:- sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale acestor produsi;- efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.

La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare. Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal);- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).

Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implic functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.

Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi;- activarea unor produsi- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul)- imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent antidepresiv); - transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic - izoniazida;- acetaminofenul;

* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente. implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.);- tranchilizante;- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc.).

Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (n bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de administrarea de benzodiazepine)

Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central.

Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittii acetaminofenului.Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezenta glutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.

n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri sulfhidril, sub form de N-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.

V. Sindromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic principala - icterul.

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt:

- insuficienta hepatocelular;- obstructia cilor biliare intrahepatice;- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze);- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte

Consecintele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);- infectii biliare - favorizate de staza biliar;- modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale;- prurit;- sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas hepatic.

2. Decompensarea vascularasecundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.

Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular:- decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic;- decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascular;

HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin (presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port si de rezistenta vascular n sistemul port. HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos. HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute.

* Obstructia la nivel venos presinusoidala:- extrahepatica (tromboza venei porte); - intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidal:- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare.- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice.- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi timp.

* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic), poate avea drept cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecintate:- obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal);- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;- tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.

n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena port si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si postsinusoidal sunt normale, iar functia hepatic este normal (dac blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).

b. HTP prin blocaj intrahepatic HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, n functie de etiologia HTP presinusoidale. Cauzele obstructiilor sunt:- schistosomiaza;- anevrismele arteriovenoase hepatice;- granulomatoza hepatic (sarcoidoz);- boala Wilson;- steatoza hepatic;- amiloidoza hepatic;- scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.

2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic - frecvent n ciroza hepatic.

Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice:- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de snge la nivelul hepatocitelor.

Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si n sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.

3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:

fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);

endoflebita hepatic (apare n conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice);

boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).

c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)

sindromul Budd-Chiari - obliterarea total sau partial a venelor suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stri septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stri postiradiere, stri postchirurgicale, administrare de contraceptive orale.

staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv, cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;

- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate.

Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.

capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe ntre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, si anastomoze arterio-portale care determin cresterea suplimentar a presiunii n sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.

Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.

Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea functiei de detoxifiere.

Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngelui circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a functiei hepatocitare.

Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar;- vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar;- prin canale embrionare portosistemice neobliterate- vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial, capul de meduz);- anastomoze splenorenale;- anastomoze portopulmonare.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje. Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele portal ocoleste barajul vascular.Dezavantaje:- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.

Ascita

acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n absenta hipovolemiei.c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut

HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.

Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului

Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.

Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ).

Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei;- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii hepatocitare;- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuia; - cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.

Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:

- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).

Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE. Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noi cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal.Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE si ntretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).

Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin:- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice);- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.

Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si favorizeaz retentia acestuia Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu

3. alte tulburri fiziopatologice Tulburri cardiovasculare

* Modificri ale circulatiei periferice:

- hipervolemia;- scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa);- modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE)- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).

* Modificri ale activittii cardiace

Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardice;- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa.n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin:- cresterea duratei sistolei electrice;- scderea duratei sistolei mecanice;- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).

Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:

- cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).

Tulburri renale (sindromul hepato-renal)

Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organic.

* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe etape:

- remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic;- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial);- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular;- vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati;- mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.

* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut.

Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici).Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat). Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n conditiile persistentei ischemiei renale) IR organic

Tulburri respiratorii

disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare, explicat prin:- distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare;

- revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonare;- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare;- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.

Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP si ascit.

Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar).

Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.

Tulburri digestive

Cavitatea bucal:- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism.

Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice esofagiene.

Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz sanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale.

Tulburri hematologice

Anemia apare prin:- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale;- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).

Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau reducerii productiei (efect toxic alcool, metaboliti).

Encefalopatia hepatic (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) si semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)

Factori patogeni implicati n aparitia EH:- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifiere hepatic);- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).

EH poate fi :

- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic acut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular);- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria toxicittii amino-acizilor;- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici; - teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.

Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree

Surse de NH3:- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor); - NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).- NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH.- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori.

Detoxifierea NH3

se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde intramitocondrial:- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl);- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la ficat. NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; carbamilfosfat + ornitin = citrulin; citrulin + aspartat = arginin; arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare de uree.

Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20% intestinal.

Ciclul de sinteza a ureei

La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant.

IHAn conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei.

IHCn IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi mentinut n limite normale sau este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.

Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma NH3;- aparitia sindromului hepato-renal;- alcaloza metabolic sever;- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 este normal).

Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.

Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.

Ciclul acizilor tricarboxilici

Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte:- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas; - acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie) determin tulburri functionale la nivel cerebral. Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei. NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei neuronale.

Teoria toxicittii amino-acizilor

Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)

n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionin si fenilalanin.

n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.

Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.

Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este aproximativ 3).Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice:* Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n indoli si scatoli cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. * Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din AAA care contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.

Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici

n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.

n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina). Falsii neurotransmittori se formeaz:- la nivel intestinal;- la nivel cerebral.

* La nivel intestinal

IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

* La nivel cerebralBHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.

Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice.* Afectarea cilor dopaminergice - interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian);- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz;

* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.

- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse,- tulburri neurologice;- diminuarea strii de constient.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA:- sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA);- sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).

RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor:- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan;- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de inhibitie.

Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular.

EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittori sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic.