REACTII DE HIPERSENSIBILITATE

Partea a-II-a

04/18/23 2

Hipersensibilitatea de tip III

• Apare datorită formării sau depunerii de complexe imune la nivelul ţesuturilor;

• Complexul imun este produsul reacţiei dintre un anticorp specific şi antigenul care l-a generat;

• Ac. sunt de cele mai multe ori din clasa IgG;• Antigenele: orice substanţă exogenă (bacterie, protozoar

etc.) sau endogenă (constituent tisular normal sau alterat de un proces patologic).

04/18/23 3

Complexele imune se depoziteaza in:

• Peretele vascular (vasculite),

• Rinichi (glomerulonefrite),

• Articulatii (artrite).

04/18/23 4

Forme

• Indusa de Ag solubili sau complexe Ag.-Ac reactia poate fi:

– localizata (reactia Arthus),– generalizata sau sistemica (Boala serului).

04/18/23 5

Reactia Arthus

• Forma locala de manifestare a hipersensibilitatii de tip III,

• Ag solubili se leaga de Ac. din clasa IgG realizand complexe imune,

• Complexul Ag.-Ac se depoziteaza in tesuturi,

• Este activat sistemul complement cu atragere locala de fagocite.

04/18/23 6

Reactia Arthus (cont.)

• Raspuns general este de tip inflamator:

• Local influx masiv de neutrofile, mastocite si trombocite;

• Fenomenele au aplitudine maxima la 2-8 ore dupa contactul cu Ag.;

• Reactie mai lenta decat alergia.

04/18/23 7

Reactia Arthus (cont.)

• Combinarea Ag. cu Ac. în peretele vascular induce o reacţie inflamatorie locală, o vasculită, însoţită de constricţie arteriolară, încetinirea fluxului sanguin prin capilare şi venule, aderarea leucocitelor şi a trombocitelor la peretele vascular, exudare plasmatică, lezarea şi distrucţia peretelui vascular, hemoragie şi necroză.

04/18/23 8

Reactia Arthus - Mecanism

• Complexul IgG – Ag. activeaza pe calea clasica sistemul complement,

• Mediatori inflamatori de tipul C5a, C3a, si C4a activeaza mastocitele si basofilele locale cu eliberare de:– histamina – vasodilatie,– heparina – impiedica fenomenul de coagulare.

04/18/23 9

Reactia Arthus - Mecanism (cont.)

• Vasodilatatie si cresterea fluxul sanguin local,• Cresterea permeabilitatii capilare si trecerea

plasmei si a celulelor in interstitiu,• Atragerea granulocitelor si monocitelor datorita

factorilor chemotactici,• Edem local.

04/18/23 10

Reactia Arthus - Mecanism (cont.)

• Trombocitele acumulate agrega local,

• Formarea cheagului de fibrina cu:– obstructie vasculara,

• Leucocitele distruse eliberează enzime proteolitice (catepsina D şi E) care contribuie la necroza peretelui vascular cu:– leziuni necrotice, in cazurile avansate.

04/18/23 11

04/18/23 12

04/18/23 13

Boala serului• Conflictul imun are loc în ser iar complexele imune se depun

tisular dând naştere unui proces inflamator cu localizări variate în funcţie de sediul depunerii vasculare;

• Cu cât concentraţia complexelor imune este mai mare, cu atât procesul vasculitic este mai întins;

• Dimensiunile complexelor imune determină, totodată şi locul depunerilor mai ales la nivelul glomerulilor renali, ei sunt prima ţintă a depunerilor de complexe imune: – complexele mici filtrează subepitelial,

– cele mari se localizează subendotelial sau intramembranos.

04/18/23 14

von Pirquet şi Schick• Semnalează că injectarea subcutanată a serului de cal

imunizat cu toxină difterică, la copii difterici, dezvoltă după 8 – 12 zile un sindrom caracterizat prin: – febră,

– artralgii,

– urticarie,

– adenopatii,

– albuminurie şi leucopenie.

Ei au denumit acest tip de reacţie “boala serului” (“Die Serum kronkheit”).

04/18/23 15

Boala serului – forma acută

• Se obţine prin injectarea unei doze mari de proteină heterologă (serum albumină bovină),

• În timpul fazei imune apar în ser complexe Ag-Ac;

• Leziunile evidente apar la nivelul arterelor, glomerulilor renali şi al articulaţiilor;

• Depozitele imune sunt aşezate în jurul laminei elastice interne fiind constituite din antigen, anticorp (IgG) şi complement (C3).

04/18/23 16

Boala serului – forma acută (cont.)• Semnele clinice sunt tegumentare, pulmonare şi

articulare,

• Glomerulonefrita apare concomitent cu vasculita în fiecare glomerul întâlnindu-se complexe imune,

• Spre deosebire de vasculită, unde apare un bogat infiltrat leucocitar, în cazul glomerulonefritei, caracterul histologic dominant este proliferarea şi hipertrofia celulelor endoteliale glomerulare şi a celulelor mezangiale.

Boala serului – forma cronică

Se obţine experimental prin administrarea zilnică de antigen,

Răspunsul în Ac este foarte variat funcţie de considerente genetice,

Cele mai frecvente structuri anatomice afectate sunt glomerulul şi vasul sanguin. Apar variate forme de glomerulonefrită şi vasculită.

04/18/23 17

Hipersensibilitatea de tip IV

Mediata celular, tardiva

04/18/23 19

• Modelul clasic, pe animal, este răspunsul cobaiului la un Ag injectat intradermic sau aplicat pe piele, după ce cobaiul fusese anterior în contact cu Ag. respectiv;

• Apariţia unei arii îndurate, după 24 – 72 de ore de la injectarea intradermică a unei culturi de bacili tuberculoşi la cobaiul cu tuberculoză în antecedente, poartă numele de fenomen Koch.

• Cazul similar la om este reacţia la tuberculina injectată intradermic la un subiect care a avut în antecedente primoinfecţia tuberculoasă sau a fost vaccinat cu BCG. Răspunsul caracteristic se dezvoltă deplin după 24 – 48 de ore, de unde şi denumirea de hipersensibilitate tardivă sau întârziată.

04/18/23 20

Faza de recunoaştere antigenică şi activare

• Limfocitele care mediază reacţia sunt limfocitele T.• Ag. străini sunt prezentaţi limfocitelor T de către celulele

prezentatoare de antigen;• În urma prezentării rezultă limfocite T CD4+ activate care se

înmulţesc şi se diferenţiază;• Concomitent cu înmulţirea lor limfocitele T secretă citokine:

– IL2 interleukina 2,

– GM-CSF factor de crestere granulocito-monocitar,

– IFN alfa si interferon gama,

– TNF.

04/18/23 21

Faza de inflamaţie

• Sub influenţa citokinelor se exercită următoarele funcţii:– prin eliminare de prostaciclină (PGI2) şi oxid nitric

(substanţe puternic vasodilatatoare) se produce migrarea leucocitelor la sediul inflamaţiei;

– TNF γ induce aderenţa leucocitelor de celulele endoteliului venular postcapilar prin amplificarea răspunsului moleculelor de adeziune şi ataşează peretelui vascular neutrofilele, apoi limfocitele şi monocitele;

04/18/23 22

Faza de inflamaţie (cont.)

– TNF β stimulează limfocitele T şi macrofagele pentru sinteza de chemokine (IL8 şi o proteină chemotactică a monocitelor) dispersând leucocitele de-a lungul endoteliului şi stimulând locomoţia lor.

• Toate aceste procese facilitează extravazarea leucocitelor. În timpul extravazării monocitele vin în contact cu IFN γ care le diferenţiază în macrofage.

04/18/23 23

Faza de rezoluţie

• diferenţierea monocitelor în celule efectoare de către IFN este numită activarea macrofagelor.

• În fapt această activare constă în creşterea expresiei lor enzimatice care catalizează generarea de radicali liberi ai oxigenului în urma căreia sunt capabile să distrugă bacteriile fagocitate.

04/18/23 24

Limfocitele T sensibilizate anterior la un Ag., la reexpunere se activează şi se diferenţiază în limfocit Tc (citotoxic, care are o activitate distructivă directă asupra celulei ţintă) şi în limfocit Th (implicat în hipersensibilitatea întârziată datorită proprietăţii de a produce citokine şi de a atrage şi activa macrofagele care eliberează mediatorii inflamaţiei)

04/18/23 25

• În faza acută TNF, IL1 şi cemokinele amplifică procesul inflamator iniţiat de limfocitul T, recrutează şi activează neutrofilele şi monocitele producând distrucţii tisulare locale prin enzimele hidrolitice şi radicalii liberi ai oxigenului, concomitent cu distrugerea antigenului străin;

• În faza cronică aceleaşi citokine stimulează proliferarea fibroblaştilor şi producerea de colagen, se dezvoltă treptat procesul de fibroză. Macrofagele însăsi se transformă şi iau aspectul celulelor epiteliale cutanate, iar alteori fuzionează pentru a forma celule gigante multinucleate. Se constituie treptat inflamaţia granulomatoasă caracteristică răspunsului organismului la unii microbi persistenţi cum este mycobacterium tuberculosis.

04/18/23 26

Boli ce recunosc drept mecanism reactia de hipersensibilitate tip IV

• Tuberculoza,

• Sarcoidoza,

• Boala Crohn,

• Schistosomiaza,

• Trichineloza.

04/18/23 27

Tuberculoza

• Exista un echilibru intre efectele macrofageor activate care tind sa controleze infectia pe de o parte si produc distrugeri tisulare in organele infectate, pe de alta parte;

• La nivel pulmonar reactia granulomatoasa duce la formarea cavitatilor (caverne) si raspandirea bacteriana ulterioara;

• Reactiile sunt insotite de fibroza extensiva si leziuni tipice care contureaza imaginiile radiografice specifice.

04/18/23 28

Sarcoidoza

• Boala cronica de etiologie necunoscuta in care macrofage activate si granuloame se acumuleaza in tesuturi insotindu-se frecvent de fibroza extensiva locala;

• Bola afecteaza tesutul limfoid si se manifesta in principal prin marirea gg. limfatici mediastinali vizibili pe radiografia pulmonara standard.

04/18/23 29

Boala Crohn

• Boala cronica inflamatorie de etiologie neinfectioasa localizata la nivelul ileonului terminal si al colonului;

• Se caracterizeaza prin aparitia unui infiltrat limfocitar si macrofagic in tunicile intestinale;

• Reactia granulomatoasa si fibroza produc stenozari ale intestinului si fistulizari in alte organe.

04/18/23 30

Schistozomiaza

• Produsa de un parazit nematod - schistosoma;

• Gazda devine sensibilizata la ouale parazitului producandu-se reactii granulomatoase tipice in tesuturile parazitate mediate de limfocitele T.

04/18/23 31

Trichineloza

• Boala acuta determinata de infestarea omului cu un nematod - Trichinella spiralis;

• Invazia organismului cu larve de trichina este urmata de fixarea lor in mod predominant in mm. striati;

• Se produce un fenomen inflamator interstitial (edem, infiltratie celulara cu polimorfonucleare si celule gigante);

• Fibrele musculare se edematiaza, isi pierd striatiile si sufera o degenerescenta bazofilica.