RecenzieStresul oxidativ, prooxidanii i antioxidanii: interaciunea

Anu Rahal,1 Amit Kumar,2 Vivek Singh,3 Brijesh Yadav,4 Ruchi Tiwari,2Sandip Chakraborty,5 and Kuldeep Dhama6

Stresul oxidativ este un fenomen normal n corp. n condiii normale, nivelurile intracelulare fiziologic importante ale speciilor reactive la oxigen (ROS) sunt meninute la un nivel sczut de ctre diverse sisteme de enzime ce particip la homeostaza in vivo redox. De aceea, stresul oxidativ poate fi vzut i ca un dezechilibru ntre prooxidanii i antioxidanii din corp. n ultimele dou decenii, stresul oxidativ a fost unul dintre cele mai fierbini subiecte n rndul cercettorilor biologi din toat lumea. Exist mai multe motive care i justific importana: cunotinele despre producerea i metabolismul speciilor reactive la oxigen i azot; identificarea biomarkerilor pentru deteriorarea oxidativ; probele care susin legtura dintre manifestrile unor probleme de sntate cronice (i uneori acute) i stresul oxidative; identificarea diverilor antioxidani dietetici prezeni n mncruri de plante ca molecule bioactive; i aa mai departe. Acest articol discut importana stresului oxidativ n creterea i dezvoltarea corpului, dar i probele proteomice i genomice care indic relaia dintre acesta i dezvoltarea bolilor, incidena tumorilor maligne i a tulburrilor autoimune, predispoziia sporit la boli bacteriale, virale i parazitice, precum i o interaciune cu prooxidani i antioxidani pentru meninerea sntii, ceea ce ar contribui la sporirea cunotinelor oricrui biochimist, patofiziolog sau cadru medical n privina acestei chestiuni importante.

1. IntroducereOmul i animalele sunt expui la un numr mare de factori biologici i de mediu, precum modificarea practicilor alimentare i de cretere, variabilele climatice, transportul, regruparea, activitile terapeutice i profilactice, diveri factori de stress, i aa mai departe. Capacitatea omului i a animalului de a lupta mpotriva acestor factori este important pentru meninerea sntii i a productivitii lor. n ziua de azi, ntreaga lume se confrunt cu o cretere a complicaiilor cronice, precum afeciunile cardiovasculare, hipertensiunea, diabetul zaharat, diverse forme de cancer i alte maladii. Studiile medicale sugereaz c dieta ar putea reprezenta un potenial instrument de control al acestor boli cronice [1, 2]. Mestecarea regulat a tutunului combinat cu o diet inadecvat constituie cel mai proeminent factor declanator n cazurile de mortalitate ale cancerului pulmonar din SUA [3]. S-a observat c dietele bogate n fructe i legume au un efect protector mpotriva unei varieti de boli, n special a afeciunilor cardiovasculare i a cancerului [410]. Se consider c nutrienii principali responsabili pentru aceast protecie sunt antioxidanii [11, 12]. ntr-o analiz, Potter [13] a trecut n revist 200 de studii epidemiologice, majoritatea acestora indicnd un efect protector corelat cu o cretere a consumului de fructe i legume, concluzionnd c probabil coninutul ridicat de antioxidani polifenolici din fructe i legume reprezint factorul principal responsabil pentru efectele benefice. Aceast descoperire a condus la o cretere formidabil a proporiei fructelor i legumelor bogate n molecule antioxidante pe mesele oamenilor n ultimele dou decenii, i totui riscul de probleme cronice de sntate a refuzat s scad, prnd mai degrab s se accentueze i dnd natere la o ntrebare fiarte important de ce? Dac problemele asociate sntii sunt cauzate de stresul oxidativ i constituenii dietetici sunt puternic antioxidani, atunci aceast problem nu ar trebui s existe. Ce se ntmpl cnd aceti antioxidani ajung la esuturile-int? Exist i ali factori care nu au fost nc descoperii?

2. StresulTermenul stres a fost folosit n fizic aa cum apare n definiia legii lui Hooke din 1658, ns prima sa utilizare n biologice s-a produs n scrisoarea lui Sir Hans Selye ctre redactorul revistei Nature din 1936. La acea vreme nu a fost acceptat, dar mai trziu, dup celebra cuvntare a lui Hans Selye de la prestigiosul Colegiu al Franei, a primit aprobarea comunitii tiinifice, ns definirea stresului l-a preocupat pe Selye din nou peste civa ani. n ziua de azi, stresul poate fi definit ca un proces de modificare a homeostazei biochimice produs de factori psihologici, fiziologici sau de mediu [14]. Orice stimul, indiferent dac este social, fiziologic sau fizic, care este perceput de corp ca provocator, amenintor sau solicitant poate fi catalogat drept factor de stres. Prezena unui factor de stres duce la activarea mecanismelor regulatoare neurohormonale ale corpului, prin care acesta menine homeostaza [14]. Impactul fiziologi general al acestor factori i capacitatea de adaptare a corpului determin variaiile n nivelul de cretere, dezvoltare, productivitate i sntate al animalelor [1517]. Aceste modificri pot fi vzute drept o consecin a sindromului de adaptare general, aa cum a fost el postulat de Hans Selye [18] i revin de obicei la cotele lor normale dup ce stimulul a disprut din scen. O expunere puternic i susinut la stres [16, 19, 20] poate avea ca rezultat un echilibru negativ al energiei mai mare i poate duce, n cele din urm, la diminuarea mecanismelor de adaptare, la o accentuare a predispoziiei la infectare de ctre patogeni, la un declin al productivitii i, ntr-un final, la o pierdere economic imens [16, 19, 21].Muli dintre noi se ncurc ntre disconfort, stres i stres oxidativ. Disconfortul difer de stres, care este o reacie fiziologic ce oate duce la un rspuns adaptiv [22]. i disconfortul este greu de definit, referindu-se n general la o stare n care un animal nu poate scpa de sau nu se poate adapta la elementele sau condiiile de stres, externe sau interne, pe care le resimte, fapt care se manifest prin efecte negative asupra strii sale de bine [22]. Stresul duce la adaptare; disconfortul nu. Stresul este un termen utilizat n mod comun pentru stresul oxidativ. Orice modificare a homeostazei duce la o cretere n producerea acestor radicali liberi, mult peste capacitatea de detoxifiere a esuturilor locale [23]. Aceti radicali liberi n exces interacioneaz apoi cu alte molecule din celule i provoac deteriorri oxidative n proteine, membrane i gene. n acest proces, ei creeaz adeseori ali radicali liberi, declannd un lan de distrugere. Deteriorrile oxidative au fost implicate n cauza multor boli precum afeciunile cardiovasculare, degenerarea neuronal i cancerul, avnd totodat un impact asupra procesului de mbtrinare al corpului. De asemenea, s-a observat o modificare a reaciei la agenii terapeutici [12]. Factorii externi, precum poluarea, lumina solar i fumatul pot declana i ei producerea radicalilor liberi.Cel mai important, stresul este una dintre etiologiile elementare ale bolii [24]. El poate avea diverse origini, de exemplu extremele de mediu, frigul, canicula, hipoxia, exerciiul fizic sau malnutriia (Figura 1).n funcie de durat i declanare, stresul poate fi acut sau cronic. Stresul provocat de expunerea la frig sau canicul este n general acut i este eliminat odat cu ndeprtarea cauzei. n mod similar, stresul provocat de exerciiile fizice sau de imobilizarea complet [25] este tot de natur acut. Stresul nutriional i cel de mediu, unde cauzele persist pentru o perioad mai lung de timp, sunt stresuri cronice.

2.1. Stresul la frig. Stresul la frig este evident atunci cnd temperatura coboar sub 18C i corpul resimte condiii severe legate de frig i deteriorri permanente ale esuturilor. Un stres acut la frig (20C timp de 4 ore) la obolani provoac o reducere profund a amplitudinii contraciilor i o cretere a frecvenei cardiace n preparatele de cord izolate [26]. Scderea amplitudinilor este asociat cu formarea necorespunztoare de ATP. n timpul schimbrii perfuziei la cordul izolat poststres, rigiditatea miocardic ncetinete i mai puin i asta pare s fie asociat cu glicoliza activat. Nu exist semne de leziune cardiomiocitic dup stresul la frig. Fluxul coronar redus este singurul efect anormal la stresul acut la frig n aceste condiii. Rezistena cardiac ridicat la efectul deteriorant al frigului poate fi legat de procesele crescute ale glicolizei sau glicogenolizei n cardiomiocit. Activitatea dehidrogenazei succinatului crete i ea, indicnd influena stresului la frig n ciclul Krebs [27]. De asemenea, fluxul coronar al sngelui este redus i mai trziu rezultatele ntr-o modificare a activitii bazofilelor din miocard [28].

2.2. Stresul la exerciiile fizice. Beneficiile exerciiilor fizice regulate sunt indubitabile. Att destinderea, ct i contractarea muchilor scheletici produce specii de oxigen i azot reactiv (ROS, RNS). Nivelurile fiziologice coborte de ROS sunt generate n muchi ca s menin tonul i contractilitatea normale, dar generarea excesiv de ROS produce disfuncii contractile de au ca rezultat slbiciune i oboseal intramuscular [29]. Acesta este poate i motivul pentru care exerciiile intense i prelungite au ca rezultat deteriorarea oxidativ att a proteinelor, ct i a lipidelor din fibrele musculare aflate n contracie [30].Exerciiile regulate produc modificri att n antioxidanii enzimatici, ct i n cei nonenzimatici din muchiul scheltic. n plus, oxidanii pot modula un numr de ci celulare de semnalizare i pot regula exprimarea mai multor gene din celulele de eucariote. Aceast modificare mediat de oxidani n exprimarea genelor presupune modificri la nivel transcripional, al stabilitii mRNA i al transduciei semnalului. Magnitudinea modificrilor mediate de exerciii n activitatea dismutazei superoxidului (SOD) din muchiul scheletic crete n funcie de intensitatea i durata exerciiului [31, 32]. Activitatea fizic moderat crete activitatea factorului nuclear-kappa B (NF-B) din muchiul obolanilor, ct i exprimarea genelor pentru dismutaza superoxidului de mangan (MnSOD) i al sintetazei oxidului de azot endotelial (eNOS) [33].

FifijkkdsjfkldjfdkljffFfiFfigura 1 FiguraFFigura 1:Clasificarea generala a prooxidantilor2.3. Stresul cronic. Stresul cronic modific semnifictiv neuroarhitectura i funcia limbic, potennd stresul oxidativ [25] i emotivitatea la obolani [34]. S-a constatat c reprimarea cronic a animalelor de laborator a crescut agresivitatea, a sporit anxietatea i a mrit condiionarea la fric [34]. Imobilizarea cronic produce un comportament anxios i o hipertrofie dendritic n amigdala basolateral, care persist i dup perioada de refacere. Legarea obolanilor provoac o eliberare sporit de mucin, msurabil prin ncorporarea glucozaminei [3H] i prin golirea celulelor goblet, prin secreia de prostaglandin E2 (PGE2) i prin activarea mastocitelor din culturile de esut din colon [35]. De asemenea, s-a constatat suprareglarea precursorului de neurotensin mRNA din mucleul paraventricular al hipotalamusului dup imobilizare [36]. Neurotensina stimuleaz secreia de mucin din linia celulelor goblet de la nivelul colonului printr-un mecanism mediat de receptori [37].

2.4. Stresul nutriional. Nutriia este una din cele mai semnificative etiologii externe pentru stresul oxidativ, incluznd aici caracteristicile, tipul i calitatea, proporia diverilor nutrieni, echilibrul dietetic relativ la proteine, carbohidrai, grsimi, macro- i oligoelemente, i aa mai departe. Exerciiile de hrnire au o influen considerabil asupra condiiei fiziologice i astfel asupra homeostazei corporale a animalului [16, 19, 3842]. Alimentarea cu antioxidani endogeni sau exogeni poate regula n mod simitor glicoliza i efectul Warburg din celulele hepatomice [43]. Postul produce o cretere a numrului total de leucocite, eozinofile i metamielocite din profilul sanguin, acompaniat de o scdere a numrului de bazofile i de monocite, o leucogram de stres tipic aprut n corpul animalului din cauza producerii endogene sporite de cortizol de ctre glandele adrenale n timpul stresului oxidativ [16, 19, 3842]. Leucocitoza cu neutrofilie asociat cu perioada de post poate fi o consecin a unei reacii inflamatoare, cauzate de aciunea direct a amoniacului asupra peretelui burdufului [38, 44]. Monocitopenia poate fi un rezultat al mecanismului de adaptare i aprare din corp i duce la o predispoziie crescut fa de patogeni [21, 45].Stresul nutriional provoac hiperfuncionarea glandei adrenale i, astfel, o eliberare mai mare de catecolamine n snge, cu o inhibare simultan a producerii de insulin n pancreas [20, 38, 4648]. Procesul de glicogenoliz poate fi observat n primele 24 de ore de post [20, 39, 4649]. Dup aceea, gluconeogeneza precursorilor de aminoacizi i lipoliza glicerolului, ct i a lactatelor prin ciclul Cori, menin o aprovizionare regulat cu glucoz. Lactatele sunt transformate n piruvate i particip la gluconeogenez alturi de aminoacizii dezaminai. Producerea sporit de catecolamine (epinefrin i dopamin) datorat postirii are ca rezultat vasoconstricia periferic i redistribuirea n snge, exprimat prin eritrocitoz, leucocitoz i neutrofilie [47].

2.5. Stresul hipoxic. Se tie c hipoxia stimuleaz mitocondriile s elibereze ROS (mROS). n condiii de hipoxie, mitocondriiile particip la o explozie de ROS generat la complexul III din lanul de transport al electronilor [50]. Hipoxia i reoxigenarea au ca rezultat reversible o dezorganizare a ATPazei i a arhitecturii membranei mitocondriale. Parametrii hemodinamici cardiaci, care scad imediat n condiii de hipoxie, revin la cote normale n timpul reoxigenrii [51], dar studiile biochimice i histopatologice dezvluie un tipar complicat [52]. S-a observat o sensibilitate ridicat a CAT (carboxiatractilozidei) n ATPaz dup 5 minute de hipoxie. Faza iniial din perfuzia hipoxic (