Curs 2 Stres Si Adaptare 2009

Patogenia generală

Definiţie•Patogenia este ştiinţa care se ocupă cu

studiul mecanismelor de producere, de evoluţie şi de terminare a bolilor (pathos – suferinţă şi genesis – a produce)

•Numărul şi varietatea proceselor patologice sunt imense

•Cea mai mare parte a bolilor reprezintă combinaţii ale unui număr mic de procese biologice bazale

Patogenia generală

Ce este adaptarea?• Adaptarea este procesul care permite unui

organism viu să atingă un status optim în interacţiunea cu mediul înconjurător

• Organismul uman este un sistem organizat pe mai multe nivele, iar adaptarea este un proces complex care poate fi observat la oricare din aceste nivele

• Starea de homeostazie defineşte capacitatea organismului de a regla funcţionarea sa internă astfel încât să răspundă adecvat solicitărilor din mediu

Sănătatea şi boala ca adaptare la stres

• Sănătatea şi boala sunt stări de adaptare la stresorii care ameninţă sănătatea.

• Adaptarea fiziologică este homeostatică, cu înlăturarea stresorilor şi menţinerea structurii şi funcţiei normale = SĂNATATE

• Adaptarea patologică nu poate înlătura stresorii sau dezechilbrele = BOALĂ

Sănătatea şi boala ca adaptare la stres

•Stresorii persistă•Dezechilibrele persistă•O altă boală poate să apară

STRESORI STRES

ADAPTARE

BOALĂSĂNĂTATE

•Înlăturarea stresorilor•Restabilirea homeostaziei

Fiziologică (normală) Patologică (anormală)

Adaptarea la stres

• Adaptarea la stres poate fi:– Generală (implicând sistemele de control

homeostatic): menţinerea echilibrului glicemic– Locală (celulară): hipertrofia cardiacă

Fiziologică (normală)

Locală (Celulară)

STRES

ADAPTARE

BOALĂSĂNĂTATE

Patologică (anormală)

Generală

Sindromul general de adaptare (SGA)

• DefiniţieSelye (1936): SGA (stresul) este răspunsul

generalizat, adaptativ, nespecific al organismului la solicitări interne sau externe

McEwen (1994): Alostazia este răspunsul adaptativ al organismului pentru a menţine homeostazia în raspuns la factorii stresanţi

Alostazia = obţinerea stabilităţii prin schimbare

Sindromul general de adaptare (SGA)

• Stresul– Stresul este definit ca un dezechilibru real sau

perceput între solicitările din mediu care ameninţă supravieţuirea şi capacitatea de a se adapta la aceste solicitări

• Adaptarea– Abilitatea de a răspunde la solicitările care tulbură

homeostazia şi de a reveni la starea de echilibru

Un stresor este un stimul care tulbură homeostazia

Tipuri de factorii stresanţi (stresori)

• Stresul somatic (bioecologic): zgomote, căldură, trepidaţii, radiaţii, traumatisme, efort fizic etc.

• Stresul psihic: poate fi produs de orice factor care reprezintă o ameninţare, determină o frustare, un conflict, o suprasolicitare sau o stare afectivă deosebită.

• Stresul social este reprezentat de dificultăţi la serviciu, condiţii nesatisfăcătoare de viaţă, probleme în cadrul familiei sau relaţiilor interumane şi sociale, izolarea, dezrădăcinarea

Tipuri de factorii stresanţi (stresori)

Variabile fiziologice(sistem nervos autonom si hormoni)

Tulburari afective

Stimuli ai excitarii fiziologice Masurarea excitarii fiziologice

Stresori

Variabile psihologice(activitate, ciclu somn veghe, motivatie)

Patologie medicala

Tulburari de anxietate

Stres somatic

Hipertrofie adrenala

Ulceratii gastrice

Atrofie limfatica

Durere

Frig/caldura

Toxine

Excitare fiziologica

Stres psihologic

Noutate

Nesiguranta

Foame/sete

Aparare/frustrare

Conflict

Frica

Caracteristicile factorului stresant

• stimulul este nou sau neobişnuit prin natura sau intensitatea lui sau prin bruscheţea schimbării unor condiţii de mediu.

• valoarea psihologică a stresorului rezultă din interacţiunea dintre evenimentul de viaţă, potenţialul său stresant şi modul cum îl percepe individul

Tipuri de stres

• Eustres (stres pozitiv) = când persoana se simte stimulată şi este capabilă să răspundă solicitărilor

• Distres (stres negativ) = când persoana se simte ameninţată şi nu are capacitatea să răspundă solicitărilor

Hiperstimulare = inhibarea funcţiilor fiziologice

Hipostimularea = insuficientă activare a funcţiilor fiziologice

Curba performanţă-stres

Etapele evolutive ale SGA

Etapa de alarmă– Faza de şoc: scăderea rezistenţei

generale a organismului şi deprimarea sistemului nervos central

– Faza de contraşoc: apare odată cu adaptarea organismului, prin mobilizarea mecanismelor sale de apărare (catecolamine, cortizol)

ETAPA DE REZISTENŢĂ

ETAPA DEALARMĂ

ETAPA DE EPUIZARE

Etapele evolutive ale SGA

Etapa de rezistenţă• Este menţinut prin hormonii corticosteroizi,

cel mai important fiind cortizolul • Modificări morfologice: hipertrofierea

suprarenalelor, atrofia timusului, reducerea de volum a organelor limfatice, ulceraţii gastro-duodenale

• Dacă sistemul se adapteză sau stresorul este înlăturat, se produce o întoarcere la starea de echilibru bazală.

Etapa de epuizare• Etapa de epuizare reprezintă incapacitatea

organismului de a se adapta

ETAPA DE REZISTENŢĂ

ETAPA DEALARMĂ

ETAPA DE EPUIZARE

Mecanismele adaptării la stres

Mecanismele nervoase • Hipotalamusul primeşte stimuli de la formaţiunea

reticulată a trunchiului cerbral, de la ariile limbice şi de la talamus. Semnalele stresului psihologic ajung la hipotalamus pe calea legăturilor cu centrii nervoşi superiori, pe când stresul fizic (somatic) este sesizat prin intermediul centrilor nervoşi inferiori

• Formaţia reticulată este un factor major în menţinerea stării de conştienţă şi în alertarea centrilor superiori odată ce este stimulată prin căile aferente

• Sistemul nervos simpatic este calea nervoasă comună prin care se manifestă starea de alertă la nivelul sistemului nervos

Axul hipotalamo-hipofizo-adrenal în stres

• În răspuns la stres, hipotalamusul eliberează corticotropin-releasing hormone (CRH). La rîndul său, CRH acţionează la nivelul hipofizei şi determină eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH). ACTH stimulează suprarenalele să elibereze catecolamine şi cortizol

• Circuitele de răspuns la stres îşi exercită efectele prin sistemul nervos autonom, care controlează funcţiile vitale ale organismului (frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială, respiraţia, digestia)

• Cortizolul, numit şi hormon glucocorticoid, creşte glicemia prin procesele de glicogenoliză şi neoglucogeneză

Mecanismele endocrine

• Catecolaminele– Efecte cardiovasculare

• creşterea presiunii arteriale (datorită tahicardiei şi vasoconstricţiei)

• redistribuirea sângelui spre muşchii scheletici– Efectele metabolice

• creşterea producţiei de energie (creşterea glicemiei şi lipoliză)

– Efecte nervoase• Adrenalina creşte activitatea nervoasă prin

sistemul activator reticulat ascedent ceea ce poate explica amplificarea alertei mentale asociată cu etapa de alarmă


• Cortizolul – creşterea glucozei plasmatice– creşterea catabolismului proteic– depresia sistemului imun

• Hormonul de creştere (GH) – creşte sinteza de proteine – creste lipoliza, cu creşterea acizilor graşi liberi

şi favorizează utilizarea acizilor graşi la nivelul celulei musculare în locul glucozei


• Hormonul antidiuretic (ADH sau arginin-vasopresina, AVP) – conservarea apei în organism – excitarea sistemului reticulat ascendent

activator

• Beta-endorfinele– ameliorarea senzaţiei de durere

Amigdala

Hipotalamus

Sistem nervos simpatic

Medulo-suprarenala

Mobilizeaza energia din

depozite

Stresor

NoradrenalinaAdrenalina

Analgezie

Cortizol

Hipofiza anterioara

Cortico-suprarenala

Beta endorfine

HiperglicemieLipoliza

VasoconstrictieTahicardie

CRH

ACTH


Mecanismele adaptării la stres

• Circulaţia celulelor din sistemul imun– Scaderea numarului

limfocitelor periferice– Scăderea eozinofilelor şi

monocitelor– Inhibarea acumulării

neutrofilelor la locul inflamaţiei

• Functia limfocitelor– Limfocitele T: inhibarea

proliferării– Limfocitele B: inhibarea

activării şi proliferării

• Funcţia monocitelor şi macrofagelor

– Inhibarea diferenţierii monocitelor în macrofage

• Mediatorii inflamaţiei– Inhibarea mobilizării

celulelor şi lichidului din compartimentul intravascular

– Inhibarea acţiunii mediatorilor inflamaţiei

Mecanisme imunologiceStresul produce o creştere a producţiei de corticosteroizi care determină imunosupresia

Modificări adaptative în timpul reacţiei de stres

• Adaptarea inimii– Creşterea frecvenţei

cardiace şi contractilităţii inimii

• Adaparea vaselor– Redistribuirea sângelui la

nivelul ţesuturilor muscular şi nervos, pe când organele neesenţiale, cum ar fi intestinul, suferă o reducere a debitului sangvin

• Adaptarea respiratorie– Creşterea frecvenţei

respiratorii

• Adaptarea renală– Vasoconstricţia renală şi

scăderea ratei de filtrare glomerulară

– Creşterea eliberării de ADH

– Scăderea diurezei• Adaptarea muşchilor netezi

şi scheletici– Bronhodilaţie– Creşterea forţei musculare

prin efectul adrenalinei• Adaptarea suprarenalei

– Creşterea secreţiei de adrenalină şi hormoni glucocorticoizi

Alostazia şi adaptarea

TahicardieTahipneeEliberarea energiei din depoziteRedistribuirea sângeluiSupresia sistemului imun

Scad nivelele de adrenalină,

noradrenalină şi cortizol

Organismul revine la normal

Factorul stresant este înlaturat

Factor stresant (stimul perceput ca o

ameninţare)

Răspuns fugi/lupta

Eliberare de adrenalină,

noradrenalină şi cortizol

Eliberare de acetilcolina

Alostazia şi adaptarea

Incărcătură alostatică

Factor stresant (stimul perceput ca

o ameninţare)

Răspuns psihologic(fugi/luptă)

Diferenţe individuale(genetice, dezvoltare, experienţa de viaţa)

Raspuns fiziologic

ADAPTAREALOSTAZIE

Patologia de stres (maladaptarea)

• La indivizii sănătoşi, răspunsul la stres este rapid iniţiat şi terminat, în concordanţă cu durata de acţiune a stresorului, limitând expunerea organismului la efectele nocive ale expunerii la reacţia de adaptare la stres

• Când intensitatea şi cronicitatea stresorului şi a sistemelor de răspuns la stres sunt exacerbate, pot aparea disfuncţii, iar individul devine maladaptat


Factori ce determina dezvoltarea bolii în stres• Factori necesari

– Cronicitatea stresorului psiho-fiziologic– Hiperstimularea organului final

• Factori favorizanti– Predispozitia genetica (ereditate susceptibila la anumiţi stresori)– Susceptibilitatea (nu toate organele sunt în mod egal rezistente

la stres)– Comportamentul nesănatos (obezitate, abuz de medicamente,

fumatul, lipsa exerciţiului fizic, alcoolismul)– Tipul A de personalitate– Numărul de stresori individuali care afectează individul simultan– Stereotipia la stres: răspunsul specific fiecărei persoane în

condiţii de stres

Caracteristicile tipului A de personalitate

Caracteristici psihologice Reacţii declanşate în condiţii de stres

CompetitivAmbiţiosSpirit critic şi autocriticDorinţă de afirmareImplicare în multe activităţiOstilitate şi agresivitateDoninanţă şi autoritarismAnxietate accentuatăIritabilitate şi impulsivitate

Eliberare crescută de catecolamineTahicardieCreşterea tensiunii arterialeCreşterea agregării trombocitareCreşterea coagulabilităţiiHiperlipemieHipercolesterolemieVasoconstricţie muscularăCreşterea debitului cardiac

Maladaptarea şi încărcătura alostatică

• Pentru organism este vital ca cele 2 căi (de prevenire a stresului şi de recuperare din stres) să funcţioneze eficient, pe când o alostaza ineficientă conduce la efecte cumulative pe termen lung

• Incărcătura alostatică - se referă la efectele negative cumulative sau “preţul” pe care organismul îl plăteşte pentru a se adapta la variate solicitări de mediu

Tipuri de incarcaturi alostatice• Tipul I alostatic = evenimente noi,

repetate, care produc o creştere a mediatorilor de stres pe perioade lungi de timp (ex. greutatile economice)

• Tipul II alostatic = incapacitatea de a se obişnui sau adapta la acelaşi stresor. Aceasta duce la supra-expunerea la mediatorii de stres, deoarece organismul este incapabil să diminue răspunsul hormonal de stres la un eveniment repetat (ex. vorbitul in public)

• Tipul III alostatic = incapacitatea stingerii răspunsului la stress (ex. creşterea presiunii arteriale la persoane expuse stresului la locul de muncă, care se diminuă lent la indivizi cu antecedente familiale de hipertensiune)Tipul IV alostatic = un răspuns hormonal inadecvat care permite altor sisteme, cum ar fi citokinele inflamatorii, să devină excesiv de active


• Boli cardiovasculare

• Boli digestive

• Deficiente imune induse de stres

• Neoplazii

• Alte boli: dermatologice, neuromusculare, respiratorii

Patologia de stres

• Bolile cardiovasculare– Indivizii cu personalitate de tip A sunt mai predispuşi

la boli ischemice coronariene şi la hipertensiune arterială

– Hipertensiunea arterială poate fi datorată, cel puţin parţial, specificităţii individuale de răspuns. Este posibil ca genele sau experienţele specifice de viaţă să determine răspunsul creierului la diferite tipuri de stres prin creşterea presiunii arteriale

– Creşterea colesterolului plasmatic în condiţii de stres, conduce la accelerarea procesului de ateroscleroză şi la apariţia bolilor ischemice

Patologia de stres

• Deficienţe imune induse de stres– Modificările neuroendocrine din stres pot afecta

sistemul imunitar– Stresurile psihice cresc frecvenţa infecţiilor

respiratorii, mononucleozei, infecţiilor streptococcice, tuberculozei

• Cancerul– Persoanele capabile să exprime sentimentele

negative legate de boală - cum ar fi frica, spaima, furia - au mai multe şanse să supravieţuiască cancerului decât indivizii cu un caracter stoic

Patologia de stres

• Bolile digestive– Ulcere peptice

• Mecanismele sunt scăderea rezistenţei mucoasei (prin vasoconstricţia produsă de catecolamine, prin scăderea secreţiei de mucus sub acţiunea cortizolului) şi creşterea agresiunii clorhidropeptice (sub influenţa cortizolului)

– Sindromul colonului iritabil• Colonul devine iritabil şi contracţiile sale sunt

spastice; pacientul prezintă crampe şi alternarea perioadelor de constipaţie şi diaree

– Boala inflamatorie a colonului (Crohn)

Patologia de stres

• Tulburările de comportament alimentar– Creşterea în greutate– Scăderea în greutate– Anorexia şi bulimia

• Diabetul– Stresul cronic a fost asociat cu dezvoltarea rezistenţei

la insulină, tulburare care conduce la diabetul zaharat de tip 2

– Stresul poate agrava diabetul existent prin afectarea capacităţii de adaptare a organismului

Adaptarea, leziunea şi moartea celulară

• Celulele se pot adapta la modificările normale de mediu – Celulele trebuie să se adapteze la modificările din mediu. Aceste

adaptări fiziologice, reprezintă, în mod obişnuit, răspunsul celulelor la stimularea normală de către hormoni sau substanţe chimice endogene

– Dacă modificările sunt uşoare, celulele afectate sunt capabile să revină la normal. Celulele pot sa elimine şi sa inlocuiască componentele lezionate. Unele populaţii celulare îşi pot modifica mărimea sau numărul pentru a face faţă solicitărilor

– Adaptările patologice au la bază aceleaşi mecanisme, dar ele permit celulelor să supravieţuiască în mediul înconjurator şi să scape de leziune.

Principiile adaptării celulare

Răspunsul general al celulei la stres

Adaptarea celulară urmează anumite tipare previzibile

– Atunci când o celulă este expusă unei forţe distrugătoare ea porneşte pe o cale stabilită.

• Dacă forţa este de joasă intensitate şi de scurtă durată, celula poate să se adapteze şi să supravieţuiască.

• Dacă forţa este de mare intensitate şi de lungă durată, celula nu poate supravieţui şi prezintă semnele leziunii ireversibile.

– Căile pe care poate merge celula sunt: • Adaptare• Leziune• Moarte.

Răspunsul general al celulei la stres

• Adaptarea celulară reversibilă la leziune se numeşte “degenerare” – Degenerarea reprezintă modificări reversibile în celulă

indicând lezarea ei; celula se poate întoarce la normal dacă forţa lezională a fost de scurtă durată.

• Celulele care nu sunt capabile să se adapteze la o leziune severă vor muri– Moartea celulară se numeşte “necroza”. Necroza este

ireversibilă

Modicările celulelor lezate

Modificări reversibile(Degenerare)

Modificări ireversibile(Necroză)

Celulă normalăLeziune

IntensitateDurată

Modificări adaptative(Adaptare)

Adaptarea celulară

• Tipuri de reglare: – prin creşterea (up-regulation) sau prin

descreşterea (down-regulation) diferitelor tipuri de receptori

– virarea la producerea unui anume tip de proteine către alte tipuri de proteine

– modificari adaptative în mărimea celulei, creşterea şi diferenţierea celulară

Adaptarea celulară prin proteinele de stres

• Proteinele şocului termic, heat shock proteins – Hsp - au fost observate iniţial în condiţii de hipertermie

• Expresia lor poate fi indusă de un număr de stimuli nocivi, incluzând analogi ai aminoacizilor, metale grele, ischemia şi infecţiile virale

• Aceste molecule par să fie esenţiale pentru supravieţuirea celulelor agresate la toate speciile


PROTEINĂ

STRESRadiaţii

Radicali liberiCompuşi chimici

Temperatura crescută

PROTEINĂ DENATURATĂ

DEGRADARE PROTEINĂ FUNCŢIONALĂ

CHAPERONE


• Două familii de asemenea proteine, numite Hsp 70 şi Hsp 60: chaperone si ubiquitina

• Chaperonele: sunt implicate în plierea proteinelor intracelulare, precum şi în translocare şi direcţionarea proteinelor către destinaţia lor finală

• Ubiquitina: este o proteină critică pentru degradarea proteinelor, deoarece proteinele intracelulare modificate prin conjugare cu ubiquitina sunt destinate degradării


• Rolul proteinelor de stres– Protejarea proteinelor citoplasmatice– Protejarea proteinelor prezente în nucleul şi

membranele celulare– Repararea proteinelor modificate– Eliminarea proteinelor degradate

Adaptarea celulară prin modificări în mărimea, creşterea şi diferenţierea

celulară• Hiperplazia fiziologică

– Hiperplazia hormonală: proliferarea epiteliului glandular al sânului la femeia la pubertate şi în timpul sarcinii, hiperplazia fiziologică a uterului gravid.

– Hiperplazia compensatorie: hiperplazia ce se produce când o porţiune din ficat este înlăturată (hepatectomie parţială).

• Hiperplazia patologică– Creşterea stimulării hormonale (hipertrofia

glandelor suprarenale sub acţiunea ACTH)– Efectele factorilor de creştere asupra

celulelor (dermatite, cicatrici)


celularăHipertrofia

– Se referă la o creştere a mărimii celulelor. Astfel, organul hipertrofiat nu are celulele noi, ci numai celule mărite de volum.

• Hipertrofia fiziologică. Creşterea fiziologică a uterului în timpul sarcinii implică atât hiperplazia, cât şi hipertrofia

• Hipertrofia patologică.– Creşterea muncii (hipertrofia

cardiacă)– Creşterea stimularii hormonale

(acromegalie)


celulară• În inimă, cel mai comun stimul este încărcarea

hemodinamică cronică– iniţiatori mecanici, cum ar fi întinderea– iniţiatori trofici, cum ar fi factorii de creştere

polipeptidici şi agenţii vasoactivi (angiotensina II, noradrenalina)

• În muşchii scheletici, stimulul este reprezentat de creşterea lucrului mecanic


celularăAtrofia

– Micşorarea mărimii celulelor prin pierderea componentelor celulare este denumită atrofie.

• Fiziologică– Nou-născut: ductul arteriovenos– Adolescent: ţesutul limfoid– Postmenopauză: uter, ovare

• Patologică– Scăderea muncii: imobilizarea– Pierderea inervaţiei: atrofie musculară– Scăderea aportului de sânge: atrofie cerebrală– Scăderea stimulării hormonale


celulară• Metaplazia

– Metaplazia este o modificare reversibilă în care o celulă adultă (epitelială sau mezenchimală) este înlocuită cu un alt tip de celulă adultă.

• reprogramare genetică a celulelor stem (care se ştie că există în cele mai multe epitelii), sau a celulelor mezenchimale nediferenţiate prezente în ţesutul conjunctiv

– înlocuirea epiteliului columnar cu cel scuamos în tractul respirator ca răspuns la iritaţia cronică.

– înlocuirea epiteliului scuamos esofagian cu epiteliu columnar gastric (esofagita Barrett) – stare precanceroasă

Adaptarea prin apoptoză

Apoptoza

• este un mecanism de autodistrugere celulară genetic determinată (suicid celular), care este indus de:– Morfogeneza dezvoltării– Autoreglarea sistemului imun– Infecţii virale– Cancere– Toxine

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/induction.jpg


RadiaţiiToxine

Depleţia în factori de creştere

Interacţiuni receptori-liganziex. TNFR-TNF, Fas-FasL

ReglatoriInhibă Stimulează Bcl2 Bax Bclx Bad

Adaptatori caspaze iniţiatoare

Caspaze executante

Granzima B

Fragmentarea ADN Degradarea citoscheletului

Activarea endonucleazelor

ADN

p53

Limfocitecitotoxice


Necroză Apoptoză

Stimuli Hipoxie, toxine Fiziologică sau patologică

Histologie Umflare celularăNecroză de coagulareDistrugerea organitelor celulare

O singură celulăCondensare cromatinianăCorpi apoptotici

Mecanismulruperii ADN-ului

Difuză, la întâmplareDepleţie de ATP Leziune membranară

InternucleozomalăActivare genicăEndonucleaze

Reacţia ţesuturilor Radicali liberi de oxigenInflamaţie

Fără inflamaţieFagocitoza corpilor apoptotici


• Dereglarea morţii celulare programate poate fi la originea a numeroase patologii:– Inhibarea apoptozei:

cancer, sindroame limfoproliferative

– Stimularea apoptozei: SIDA, boli neurodegenerative, boli autoimune

proliferareapoptoză

Sindroame proliferativeCancer

Boli autoimuneInfecţii virale

apoptoză

proliferare

Pierderi tisulareBoli degenerative

SIDAIschemie

Leziunea celulară

• Cauzele leziunii celulare– Hipoxia şi radicalii liberi de oxigen– Agenti fizici (căldură, frig, radiaţii,

traumatisme)– Agenţi chimici şi medicamente– Agenţi microbieni– Reacţii imunologice– Defecte genetice– Dezechilibre nutriţionale

Leziunea celulară

• Efectele leziunii celulare– Depind de etiologia, durata şi severitatea factorului

lezional– Depind de celulă, de activitatea sa şi de capacitatea

sa de adaptare – Sunt afectate, de obicei, membrana celulară,

mitocondriile, reticulul endoplasmatic sau genomul– Se manifestă morfologic dacă leziunea (biochimică,

moleculară) este critică

Leziunea celulară

• Mecanisme generale – sisteme intracelulare vulnerabile:

• membrana celulară, de care depinde homeostazia ionică şi osmotică a celulei

• metabolismul aerobic, implicând fosforilarea oxidativă şi producerea de adenozintrifosfat (ATP)

• sinteza proteinelor enzimatice şi structurale

• menţinerea integrităţii aparatului genetic al celulei

Leziunea celulară

• Mecanisme generale 1. Producerea de radicali liberi

2. Tulburarea membranei celulare

3. Tulburarea respiraţiei celulare

Leziunea celulară produsă de radicalii liberi de oxigen

• Definiţie– Radicalii liberi sunt specii chimice care au un

singur electron neîmperecheat pe orbita externă. În asemenea stare, radicalii sunt extrem de reactivi şi de instabili şi intră în interacţiune cu substanţele organice sau anorganice - proteine, lipide, glucide - în special cu situsurile cheie din membrane şi cu acizii nucleici


• Producerea radicalilor liberi– prin absorbţia energiei radiante– reacţii endogene, de obicei oxidative, ce se

produc în timpul proceselor metabolice normale– prin metabolizarea enzimatică a substanţelor

chimice şi medicamentelor (ex. CCl3 ca produs al tetraclorurii de carbon)


• Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)

– superoxidul (O2)

– peroxidul de hidrogen (H2O2)

– ionul hidroxil (OH )


Superoxidul • Este generat fie direct în timpul autooxidarii în

mitocondrii, fie enzimatic prin enzimele citoplasmatice, cum ar fi xantin-oxidaza, citocromul P450 şi alte oxidaze.

oxidaza O2 ------------>O2

-

• Odată produs, O2- poate fi inactivat fie spontan, fie

mai rapid, de enzima superoxid dismutaza (SOD), formând H2O2

SODO2

- + O2- + 2H+----------> H2O2 + O2


Peroxidul de hidrogen • Este produs fie prin dismutarea O2

- , fie direct prin peroxidazele prezente în peroxizomi.

Radicalii hidroxil • Sunt generaţi:

a. Prin hidroliza apei produsă de radiaţiile ionizanteH2O-----> H+OH sau

b. Prin interacţiunea metalelor (Fe, Cu) în reacţia Fenton

Fe+++H2O2----> Fe+++ + OH + OH- sau înc. Reacţia Haber - Weiss

H2O2+ O2- -----> OH + OH- + O2



Oxidul nitric (NO), este un mediator chimic important, poate acţiona şi ca un radical liber şi poate fi, de asemenea, convertit la foarte reactivul anion peroxinitrit (ONOO-) precum şi la NO2 şi NO3-

1. NO + O2- ----> ONOO- + H+

2. OH + NO2 ONOOH ---> NO3-


Antioxidantii neenzimatici endogeni sau exogeni, care fie blocheaza iniţierea formarii de radicali liberi, fie inactivează radicalii liberi. Exemplele sunt: vitamina E, compuşii care conţin grupări sulfhidril (cum ar fi, cisteina şi glutationul) şi proteinele serice (cum ar fi, albumina, ceruloplasmina, transferina).

Antioxidanţii enzimatici. Aceştia sunt:1. Superoxid dismutaza - care transforma superoxidul în H2O2

2. Catalaza - prezentă în peroxizomi care descompune H2O2 2 H2O2 O2 + 2H2O

3. Glutation peroxidaza - care catalizează capacitatea glutationului redus de a elibera hidrogen din –SH către un radical hidroxil sau

către H2O2

2OH + 2GSH 2 H2O2 + GSSG sauH2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG


Stres oxidativ Antioxidanţi

SODCatalază

GSH Vitamina EVitamina C

H2O2

O2-

OH

RO

NO

ONOO-

Moarte Supravieţuire


H2O2 O2- OH RO

Radiaţii ionizante

Metabolism aerob

Generatori de radicali liberi

Peroxidare lipidică

Lezarea ADN

Activare genică

Modificarea proteinelor

Boli cardiaceAteroscleroză

CancerImbătrânire

Replicare virală SIDA

Boli neuro-degenerative

Leziunea celulară produsă prin tulburarea membranei celulare

• Mecanismele lezării membranei:– Depleţia ATP (tulburarea proceselor de sinteză şi

degradare în interiorul celulei: transportul membranar,

sinteza proteinelor, lipidelor, turnover-ul fosfolipidic)

– Calciul intracelular şi tulburarea homeostaziei calciului

(activarea fosfolipazelor şi ATP-azelor)

– Toxine libere, proteine virale, componente libere ale

complementului, produse limfocitare citolitice

– Agenţi fizici

Leziunea celulară produsă prin tulburarea respiraţiei celulare

• Scăderea ATP (produsă de leziunea hipoxică sau chimică) conduce la:– Tulburarea pompei Na+-K+ sensibilă la

ouabaină→ acumularea Na+ în celulă şi balonizarea celulei

– Glicoliza anaerobă → acumularea de acid lactic

– Tulburarea pompei de Ca 2+ → intrarea Ca 2+ în celulă

– Tulburarea sintezei proteinelor sau tulburarea plierii proteinelor

Creşterea Ca 2+ intracelular în celula lezată

Activarea sintetazei NO

↑ NO

Activarea enzimelor de degradare

proteică

Creşterea Ca2+ intracelular

Calciu eliberat din depozitele intracelulare Intrarea calciului în celulă

Activarea enzimelor de

fosforilare

Activarea enzimelor de degradare

lipidică

Formarea radicalilor liberi de oxigen

Distrugerea membranei

Distrugerea ADN

Distrugereaproteinelor

Moartea celulară apoptotică sau necrotică

AGENT LEZIONAL

Date post:	25-Jun-2015
Category:	Documents
Upload:	clemur
View:	500 times
Download:	5 times

Curs 2 Stres Si Adaptare 2009

Documents