REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
MANAGEMENTUL MODERN ÎN
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL
GLIOAMELOR MALIGNE
Conducător științific:
Prof. Univ. Dr. Ion POEATĂ
Doctorand:
Maria-Raluca BOLOTĂ (MUNTEANU)
IAŞI
CUPRINS
CUPRINS i
Lista de abrevieri iv
PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL I
INTRODUCERE 1
I.1 Tumorile cerebrale 1
I.2 Glioamele cerebrale 1
I.2.1 Astrocitomul anaplazic 3
I.2.2 Glioblastomul 5
I.2.3 Gliosarcomul 5
I.3 Glioblastomul 6
I.3.1 Date generale glioblastoame 6
I.3.2 Epidemiologia glioblastoamelor 6
I.3.3 Etiologia glioblastoamelor 7
I.3.4 Genetica glioblastoamelor 8
I.3.5 Caracteristici biologice și morfologice 9
I.3.5.1. Proliferarea 9
I.3.5.2 Invazia 10
I.3.5.3 Angiogeneza 11
I.3.6 Subtipuri moleculare de glioblastoame 12
CAPITOLUL II
DIAGNOSTICUL GLIOBLASTOAMELOR 14
II.1 Diagnostic clinic 14
II.2 Diagnostic imagistic 15
II.2.1 Computer Tomografia (CT) 15
II.2.2 Rezonanța Magnetică Nucleară (IRM) 16
II.2.3 Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) 19
II.3 Diagnosticul anatomopatologic și subtipuri histologice 20
II.4 Diagnostic Diferențial 23
CAPITOLUL III
TRATAMENTUL MULTIMODAL AL GLIOBLASTOAMELOR 24
III.1 Rezecția chirurgicală 24
III.1.1 Evaluarea preoperatorie 24
III.1.2 Tehnici chirurgicale 24
III.1.3 Sisteme chirurgicale adjuvante 25
III.1.3.1 Monitorizarea neurofiziologică intraoperatorie 25
III.1.3.2 Ecografia intraoperatorie 27
III.1.3.3 Neuronavigația 28
III.1.3.4 Aplicații ale 5-ALA în tumorile cerebrale maligne 32
III.2 Radioterapia 34
III.3 Chimioterapia 35
III.3.1 Temozolamida 35
III.3.2 Carmustina 35
III.4 Prognosticul în glioblastoame 36
CAPITOLUL IV
NOI STRATEGII TERAPEUTICE ÎN GLIOAMELE MALIGNE 38
IV.1 Imunoterapia 38
IV.2 Strategii anti-angiogeneză 39
IV.3 Inducerea apoptozei gliomului malign 39
PARTEA PERSONALĂ
CAPITOLUL V
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DE DOCTORAT 41
V.1 Motivația studiului doctoral 41
V.2 Obiectivele studiului doctoral 42
CAPITOLUL VI
MATERIAL ȘI METODĂ 43
VI.1 Criterii de includere 43
VI.2 Criterii de excludere 43
VI.3 Loturi studiate 43
VI.4 Efecte secundare 44
VI.5 Planning preoperator – Echipamentul neurochirurgical modificat din
sala de operație 45
VI.6 Principii ale neuronavigației intraoperatorii 48
VI.7 Ecografia intraoperatorie 53
VI.8 Abordul microchirurgical tehnică (particularități, management
general și complicații) 56
CAPITOLUL VII
REZULTATE 57
VII.1 Caractere generale ale loturilor studiate 57
VII.2 Rezultate statistice 58
VII.3 Particularități ale lotului studiat 99
VII.4 Prezentări de cazuri particulare și edificatoare 100
CAPITOLUL VIII
DISCUȚII 115
CAPITOLUL IX
CONCLUZII 128
CAPITOLUL X
IMPORTANȚA ȘI ORIGINALITATEA TEZEI 129
BIBLIOGRAFIE 131
Teza de doctorat este ilustrată prin 36 de tabele, 143 .de figuri și 142 de pagini.
Rezumatul redă selectiv iconografia și bibliografia din text, respectând numerotarea și cuprinsul
tezei in extenso. Referințele bibliografice prezente sunt identice cu cele existente în cadrul tezei
de doctorat.
Cuvinte cheie: Glioblastom, Acid 5-aminolevulinic (5-ALA), Gliolan, Neurochirurgie,
Neuronavigație
INTRODUCERE
Glioamele cerebrale maligne
Glioamele cerebrale maligne sunt tumori cu caracter local invaziv, care duc inevitabil la
deces în termen de 1-2 ani după diagnosticare (Kleihues P., 1999). Aceste tumori rămân asociate
cu un prognostic slab, în ciuda tratamentului maximal, chirurgical, completat prin radioterapie și
chimioterapie. Gradul de rezecție al tumorii este acceptat ca fiind important pentru tratamentul
chirurgical optim, iar studii recente oferă dovezi de nivel II în favoarea unei reducții citologice
maximale în managementul glioamelor maligne nou diagnosticate (McGirt et al., 2009; Stummer
et al., 2008; Stummer et al., 2009;). Primul caz de gliom cerebral la care se efectuează rezecție
chirurgicală îi aparține lui Rickman Godlee în anul 1884 (Godlee et al., 1884).
În prezent, tratamentul glioamelor maligne cuprinde atât rezecția chirurgicală, cât și
tratamentul multimodal (radioterapie, chimioterapie), considerându-se faptul că opțiunea cea mai
bună de tratament este îndepărtarea cât mai extinsă a volumului tumoral, păstrând în același timp
o morbiditate la un nivel minim. Există tot mai multe dovezi care atestă faptul că o citoreducție
chirurgicală maximală (mai mult de 98% din masa inițială a tumorii) este un factor de prognostic
important pentru supraviețuirea pacientului (Kleihues P., 1999), dar acest lucru nu este ușor de
realizat din cauza caracterului infiltrativ al acestor tumori.
Tema aleasă pentru aprofundare în cadrul pregătirii doctorale vizează o problemă de
patologie chirurgicală, frecvent întâlnită în practica medicală şi anume glioamele maligne cu
modalităţile moderne de terapie neurochirurgicală a acestora.
Stummer et al. în lucrarea “Counterbalancing risks and gains from extended resections in
malignant glioma surgery: a supplemental analysis from the randomized 5-aminolevulinic acid
glioma resection study” publicată în anul 2011 (Stummer W T. J., 2011), a realizat un studiu
prospectiv randomizat de fază III în care a obținut rezultate comparative cu cele urmărite în teza
de doctorat. Astfel, acesta demonstrează faptul că tratamentul chirurgical ghidat de fluorescența
indusă de acidul 5-aminolevulinic (5-ALA) conduce la obținerea unei rezecții maximale mult mai
ușor de realizat, decât folosind tratamentul microchirurgical clasic în care se utilizează doar
microscopul operator cu lumina albă. În același timp, studiile publicate în literatura de specialitate
au susținut aceleași rezultate (Stummer et al., 2006; Díez Valle et al., 2013; Hefti et al., 2008; Wen
et al., 2008;). Ablația chirugicală ghidată cu ajutorul 5-ALA a glioamelor maligne a fost dovedită
a fi benefică, obținându-se o rată semnificativ mai mare a rezecției, care se traduce într-un interval
mai lung fără progresie, precum și într-un timp mediu de supraviețuire prelungit.
Obiectivele studiului doctoral
Investigaţiile urmărite în cadrul terapiei chirurgicale vor fi structurate în următoarele
direcţii de cercetare:
Obiective Principale
Obiectivele principale ale studiului doctoral au fost legate de eficiența aplicabilității
metodelor intervenționale moderne din cadrul Spitalulului Clinic de Urgență „Prof. Dr. N. Oblu”
Iași în Departamentul de Neurochirurgie, în chirurgia glioamelor maligne, pentru a evalua
îmbunătățirea ratei de supraviețuire printr-o rezecție maximală.
Un alt obiectiv principal este cel legat de studiul beneficiului administrării tratamentului
multimodal postoperator la pacienții supuși rezecției prin metoda convențională comparativ cu cel
realizat prin intermediul fluorescenței indusă de administrarea de 5-ALA, cât și specificitatea, și
sensibilitatea diverselor metode de reperaj, alături de posibilitatea de achiziționare de 5-ALA
(Gliolan®), toate acestea coroborând la obiectivele fezabilității studiului propus.
Un alt obiectiv principal este analiza statistică a rezultatelor obținute, pentru a efectua
corelații clinico-imagistice cât mai concludente și să adaptăm apoi conduita chirurgicală spre
obținerea de rezultate pozitive pentru pacienți
Obiectivele secundare:
Îmbunătățirea protocolului de urmărire a pacienților atât din punct de vedere
imagistic(controale imagistice efectuate conform unui program prestabilit) diagnosticați imagistic
cu gliom cerebral malign, operați în cadrul spitalului și implementarea lui în cadrul secțiilor de
neurochirurgie. Investigarea clinică a eficacităţii acestui protocol a fost efectuată pe termen scurt
(3 zile) şi la distanţă (1 an) și a inclus metodele intervenţionale aplicate (prin evaluare neurologică,
imagistică şi funcţională a pacienţilor).
Se vor studia protocoalele şi algoritmii terapeutici utilizați până acum în rezecția glioamelor
maligne, iar datele obținute se vor compara cu cele din literatură;
Se vor studia complicațiile vasculare arteriale cerebrale asimptomatice, cât și cele
simptomatice asociate patologiei tumorale preoperatorii și postoperatorii;
Se va studia rolul prevenției edemului cerebral postoperator și a emboliei pulmonare, ca
posibile complicații asociate intervenției chirurgicale sau ale anesteziei;
Se va studia apariția efectelor secundare imediate cât și la distanță ale administrării de 5-
ALA și influența asupra statusului neurologic al pacientului;
Se va studia asocierea între deficitele neurologice postintervenționale și calitatea vieții
pacienților la ambele loturi;
Studierea aspectelor de recuperare neuromotorie ale pacienţilor la care s-a practicat rezecția
microchirurgicală obiectivate prin posibilitățile standard referitoare la îngrijirea acestora.
Stabilierea de corelații între diagnosticul precoce imagistic și la distanță a pacienților și rata
de supraviețuire a acestora, complicațiile postoperatorii atât infecțioase cât și locale.
Material și metodă
1 Criterii de includere
În cadrul Spitalului de Neurochirurgie ,,Prof. Dr. N. Oblu’’ Iași, în Clinicile de
Neurochirurgie I, II, și III, au fost incluși în studiu pacienții diagnosticați imagistic cu gliom malign
cerebral explorați atât în cadrul departamentului de neuroimagistică a spitalului, cât și din exterior.
Dintre criteriile de includere menționăm:
pacienţi la care s-a ridicat imagistic suspiciunea de gliom malign și care au indicație
chirurgicală, pretându-se la rezecția cu 5-ALA;
pacienţi tineri cu antecedente de gliom malign operat recidivat, cu un status neurologic
favorabil;
pacienți diagnosticați imagistic cu gliom malign aflat în zonă funcțională cu indicație
chirugicală și utilizarea de 5-ALA, asociată cu tehnicile moderne de reperaj intraoperator
(neuronavigație, ecografie intraoperatorie, monitorizare intraoperatorie);
În condiţiile în care subiecţii prezenţi corespund criteriilor de selecţie şi îşi manifestă
acordul pentru participarea la studiul clinic, prin semnarea consimţământului informat atât în ceea
ce privește intervenția chirurgicală, cât și administrarea de 5-ALA, se va face înregistrarea acestora
în baza de date.
2 Criterii de excludere
Dintre criteriile de excludere menționăm:
refuzul subiecţilor diagnosticați imagistic cu gliom malign, sau a familiei acestora pentru a
fi incluşi în studiul clinic, după ce le-a fost adusă la cunoștință procedura și riscurile
aferente;
pacienți cu antecedente alergice la oricare dintre compușii substanței 5-ALA, după
anamneza amănunțită;
pacienți cu porfirie sau cu istoric de porfirie în familie;
pacienți cu hepatopatie acută sau cronică, după studierea profilului biologic;
pacienţi care în urma examenului psihologic efectuat în cadrul clinicii au fost diagnosticați
cu afecțiune psihică, sau cu boli psihice sub tratament;
pacienţi necooperanţi la care au fost atinse zone funcționale importante cerebrale de cauză
tumorală, dar care nu au fost însoțiți de familii compliante capabile să înțeleagă și să-și
asume tehnica expusă;
persoane fără domiciliu stabil;
Deși sunt pacienți care îndeplinesc toate cerințele din cadrul criteriilor de includere, preze
Deși sunt pacienți care îndeplinesc toate cerințele din cadrul criteriilor de includere,
prezența unui singur criteriu de excludere, determină imposibilitatea apartenenței la studiul
prezentat.
3 Loturile studiate
Studiul din această teză de doctorat s-a efectuat în cadrul Spitalului Clinic de Urgență ,,Prof.
Dr. N. Oblu’’ Iași, în Clinicile de Neurochirurgie I, II, și III în perioada 1 Ianuarie 2013 - 1 Mai
2015.
Primul studiu din cadrul tezei a fost retrospectiv și s-a realizat pe un număr total de 110
pacienţi selectați din arhiva spitalui, diagnosticaţi imagistic cu gliom de grad înalt ce au fost operaţi
prin metoda clasică intervențională în perioada Ianuarie 2009 - Decembrie 2011. Cel de-al doilea
studiu este unul prospectiv realizat pe un lot mai redus, format dintr-un număr de 17 de pacienți
din clinicile menționate anterior în perioada 2013 - 2015, la care s-a ridicat imagistic suspiciunea
de glioblastom și s-a practicat rezecția chirurgicală maximală în urma administrării acidului 5-
aminolevulinic (Gliolan®). La cele 17 intervenții chirurgicale s-a folosit aparatura modernă a
spitalului și tehnicile neurochirurgicale avansate (ecografie intraoperatorie, neuronavigație și
monitorizare intraoperatorie).
Fig. 6.1. Microscopul intraoperator integrat in sistemul de neuronavigație (aparatura spitalului)
Fig.6.2, 6.3 Imagini intraoperatorii a rezecției in lumina convențională versusu lumina albastră.
Se observă fluorescența țesutului cerebral infiltrat tumoral
Rezultate și discuții
În baza de date creată pentru acest studiu s-au introdus date despre pacienți cum ar fi: nume,
sex, repartiția pe intrevale de vârstă (20-30 ani, 31-40 ani, 41-50 ani, 51-60 ani, 61-70 ani, 71-80
ani), localizarea tumorii în funcție de emisferul dominant, simptomul de debut, intervalul de la
primul simptom până la prezentarea la medic, localizarea anatomică a tumorii (frontal, parietal,
temporal, insular, occipital), structura linei mediene, numărul de lobi afectați, localizarea în arii
funcționale, invazia nucleilor bazali, invazia structurilor vasculare, data operației, tipul operației
(biopsie, rezecție subtotală, rezecție totală), folosirea ecografiei la rezecția totală - control
echografic, aspectul macroscopic al țesutului, aspectul microscopic al țesutului, diagnosticul
histopatologic, complicațiile postoperatorii, starea postoperatorie, date obținute la control,
tratament radioterapeutic, tratament radio și chimioterapeutic, tratament chimioterapeutic, date
despre reintervenție, date despre recidivă (nr. luni), aspectul imagistic – agresivitate tumorală
(corelație), intervalul de timp liber de simptoame, rata de supraviețuire. Toate aceste date și nu
numai, au fost luate în considerație pentru a analiza efectele 5-ALA asupra stării de sănătate ale
pacienților care au fost tratați în centrul nostru chirurgical.
Studiul statistic a fost realizat pe un lot retrospectiv de 110 pacienţi diagnosticaţi cu
glioblastom şi operaţi, şi respectiv pe un lot prospectiv format din 17 pacienţi cu acelaşi diagnostic
la care se practică rezecție și administrare de Gliolan®. Analiza statistică a fost realizată în SPSS
20.0.
Pentru realizarea analizei statistice asupra datelor relevante despre tratamentul pacienților
incluși în studiu, au fost folosite metode clasice și noi de prelucrare de date și analiză statistică
pentru a obține rezultate relevante asupra obiectivelor atinse.
Studiul efectuat confirmă datele din literatura de specialitate referitor la repartiția pe vârste a
glioamelor maligne, se observă un maxim cuprins între 51-60 de ani, și doar 4,5% la vârstele tinere
20-30 ani. S-a constatat, că glioamele maligne sunt cel mai frecvent localizate în regiunea frontală
și temporo-frontală 46,4%. Toți pacienții au fost supuși tratamentului chirugical și s-a practicat
rezecția microscopică maximală, la cei 17 pacienti s-a administrat Gliolan®. Conform studiului s-
a constatat o calitate a vieții îmbucurătoare, prelungirea ratei de supraviețuire fără recidivă până la
1,7 ani. Rata de supraviețuire la 12 luni a fost de 100%, la 16 luni 2 pacienți s-au pierdut, studiul
continuă.
Primul lot, format din 110 pacienţi, a fost constituit din 61 de bărbaţi (55.5%) şi 49 de femei
(44.5%) – Fig. 7.1, cu vârste cuprinse între 20 şi 80 de ani - Fig. 7.2. Cea mai mare pondere de
pacienţi cu glioblastom a fost înregistrată în intervalul de vârstă 51 – 60 de ani, cei mai puţini (5
pacienţi, respectiv 4.5%) având vârste între 20 şi 30 de ani.
Fig. 7.1. Structura lotului pe genuri
Fig. 7.2. Structura lotului pe intervale de vârstă
masculin
55,5%
feminin44,5%
20-30 ani
4,5%31-40
ani15,5%
41-50 ani
10,9%51-60
ani34,5%
61-70 ani
19,1%
71-80 ani
15,5%
În ceea ce priveşte repartiţia comparativă a pacienţilor pe intervale de vârstă şi sexe (Fig.
7.3), se poate observa că la bărbaţi cele mai multe cazuri au fost înregistrate tot în intervalul de
vârstă 51 – 60 de ani, în timp ce la femei, pe lângă acest interval de vârstă se adaugă un procentaj
egal de paciente cu vârsta între 61 – 70 de ani. Se poate nota de asemenea procentajul destul de
ridicat (19.7%) de bărbaţi cu vârste înaintate (între 71 – 80 de ani), fenomen a cărui prezenţă nu a
fost identificată şi la femei.
Am studiat de asemenea natura şi ponderea simptomelor de debut (Fig. 7.70). Cele mai
frecvente simptome de debut au fost parezele şi deficitul motor, identificate la 40 de pacienţi
(36.4%), urmate de diverse tipuri de crize, identificate la 38 de pacienţi (34.5%), respectiv sindrom
HIC sau cefalee (30 de pacienţi, 27.3%). Sindromul confuzional a fost identificat la 21 de pacienţi
(19.1%), tulburările mnezice la 14 pacienţi (12.7%), iar disfazia sau afazia la 13 pacienţi (11.8%).
Fig. 7.70. Structura lotului în funcţie de simptomele de debut
Pacienţii au fost supuşi unei monitorizări mai detaliate, prin examinări RMN periodice (Fig.
7.71) – la 3 săptămâni (1 caz), 3 luni (6 cazuri), 6 luni (3 cazuri) şi 9 luni (2 cazuri).
Fig. 7.71. Structura lotului în funcţie de momentul examinării RMN
La 4 pacienţi (22.2%) tumora a fost localizată frontal şi respectiv temporal; cea mai
frecventă localizare a fost cea parietală, prezentă la 5 pacienţi (27.8%), mai existând de asemenea
12,7%
27,3%
11,8%
34,5% 36,4%
19,1%
0,0%5,0%
10,0%15,0%20,0%25,0%30,0%35,0%40,0%
0
1
2
3
4
5
6
7
RMN la 3 sapt RMN la 3 luni RMN la 6 luni RMN la 9 luni
un pacient cu localizare insulară şi unul cu localizare occipitală (Fig. 7.74). 2 pacienţi (11.1%) au
fost diagnosticaţi cu localizare pe structura liniei mediene (CC), şi de asemenea 2 pacienţi au avut
2 lobi afectaţi, iar alţii 2 un singur lob afectat.
Fig. 7.74. Structura lotului în funcţie de localizarea tumorii
Toţi pacienţii au fost operaţi în perioada 2013 – 2015, cei mai mulţi (66.7%) fiind operaţi
în anul 2014; în anul 2013 au fost operaţi 22.2% dintre pacienţi, iar în 2015, 11.2%.
După intervenţia chirurgicală a fost realizată biopsia specimenelor extirpate. În 8 cazuri (44.4%)
dintre cele 17 s-a realizat rezecţie maximală (Fig. 7.79).
Fig. 7.79. Structura lotului în funcţie de folosirea procedurii de rezecție maximală
22,2%
27,8%
22,2%
5,6% 5,6%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
frontal parietal temporal insular occipital
nu55,6%
da44,4%
Concluzii
1. O provocare cu care se confruntă neurochirurgia modernă de astăzi este stabilirea
unor protocoale pentru managementul pacienților diagnosticați cu gliom malign cerebral și
implementarea corectă a acestora la nivel de spital. Rezecția chirugicală a glioamelor maligne
folosind 5-ALA (Gliolan®) este o tehnică nouă, de succes, introdusă pentru prima dată în România,
în cadrul Spitalului Clinic de Urgență ,,Prof.Dr. N.Oblu” Iași.
2. Din experienta noastră, 5-ALA este o substanță bine tolerată de către pacienți, iar
procedurile de rezecție ghidate de fluorescență a țesutului tumoral dacă vor fi bine implementate,
se va asigura pe viitor o tehnică curentă operatorie a glioblastoamelor și includerea în protocolul
obligatoriu al spitalului.
3. Conform observațiilor noastre în urma cercetării efectuate, 5-ALA, este un marker
intraoperator a țesutului tumoral, fiabil, care ne ghidează către o inovație cost-beneficiu eficientă,
fiind net superioară rezecției clasice.
4. Neuronavigaţia s-a utilizat la peste două treimi din pacienți, fiind utilă pentru
reperarea voletului minim invaziv, alegerea căii de abord ,
5. În cazuistica cercetată s-a constatat că rezecția glioamelor maligne cu localizare în
apropierea zonelor funcționale cerebrale, atunci când au fost însoțite de reperaj intraoperator
imagistic (ecografie,neuronavigație), a avut rezultate mai bune din punct de vedere neurofuncțional
6. Monitorizarea neurofiziologică intraoperatorie s-a utilizat la fiecare caz în parte,
pacienții în postoperator nu au prezentat agravarea deficitului neurologic sau scăderea scorului
Karnofsky.
7. Aceste tehnici coroborate, constituie o nouă strategie terapeutică, pentru a obține
rezultate pozitive în diagnosticul și rata de supraviețuire a pacienților cu tumori cerebrale maline.
Bibliografie selectivă
Agnew, W. a. (1987). Considerations for safety in the use of extracranial stimulation for motor
evoked potentials. Neurosurgery, 20: 143–147.
Albert F.K., F. M. (1994). Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of
malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and
prognosis. Neurosurgery, 34:45-60.
Asai A, M. Y. (1994). Modulation of tumor immunogenicity of rat glioma cell by s-myc
expression: eradication of rat gliomas in vivo. Cell Growth Differ, 5:1153-8.
Athanasiou, K. N. (1996). Sterilization, toxicity, biocompatibility and clinical applications of
polylactic acid/polyglycolic acid copolymers. Biomaterials 17, 93.
Barnett, G. (2006). High-Grade Gliomas Diagnosis and Treatment. Totowa, NJ: Humana Press.
Bjorkman, P. (1997). MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand
interactions. Cell, 89:167-70.
Bogousslavsky J, L. J. (2001). Neuro-Oncologie. Centru francais du Copyright, 20 rue des Grands-
Augustins-75006 Paris.
Bohman LE, G. J. (2009). The survival impact of postoperative infection in patients with
glioblastoma multiforme. Neurosurg, 64(5):828-834.
Bondy ML, W. M. (1996). Epidemiology of primary malignant brain tumors. Bailiere Clin Neurol,
5:251-70.
Bottomley SS, M.-E. U. ( 1988). Pathophysiology of heme synthesis. Semin Hematol., 25(4):282-
302.
Brennan CW, V. R. (2013). XThe somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell, 155(2):X462.
Bricolo A, T. S. ( 1990;). Experience in “radical” surgery of supratentorial gliomas in adults. J
Neurosurg Sci, 34:297–298.
Burger PC, B. O. (1991). The pathology of central nervous system radiation injury. In: Gutin PH,
Leibel SA, Sheline GE, eds. Radiation injury to the nervous system. . New York, NY: Raven,
191–208.
Burger PC, P. D. (2001). Small cell architecture—a histological equivalent of EGFR amplification
in glioblastoma multiforme. J Neuropathol Exp Neurol, 60: 1099–1104.
Burger PC, V. F. (1982). The brain: tumors. Surgical pathology of the central nervous system and
its covering: New York. NY: Whiley ed., 223.
Burger, P. (1983). Pathologic anatomy and CT correlations in the glioblastoma multiforme. Appl
Neurophysiol., 46:180-187.
Chung IW, E. S. (2013). Risk factors for developing oral 5-aminolevulinic acid-induced side
effects in patients undergoing fluorescence guided resection. Photodiagnosis Photodyn
Ther., 10(4):362-7.
Chung IW, E. S. (2013). Risk factors for developing oral 5-aminolevulinic acid-induced side
effects in patients undergoing fluorescence guided resection. Photodiagnosis Photodyn
Ther., 10(4):362-7.
Claes A, I. A. (2007). Diffuse glioma growth: a guerilla war. Acta Neuropathol (Berl), 114:443-
458.
Cobbs CS, H. L. (2002). Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant
glioma. Cancer Res, 62:3347–3350.
Coburger J, E. J. (2014). Tumor detection with 5-aminolevulinic acid fluorescence and Gd-DTPA–
enhanced intraoperative MRI at the border of contrast-enhancing lesions: a prospective
study based on histopathological assessment. Neurosurg Focus, 36(2):E3.
DiCiommo D, G. B. (2000 Aug). Retinoblastoma: the disease, gene and protein provide critical
leads to understand cancer. Semin Cancer Biol, 10(4):255-69.
Díez Valle R, S. J. (2013). Observational, retrospective study of the effectiveness of 5-
aminolevulinic acid in malignant glioma surgery in Spain (The VISIONA study).
Neurologia.
Erlich SS, D. R. (1978). Spinal subarachnoid metastasis from primary intracranial glioblastoma.
Cancer, 42:2854-2864.
Esteller M, H. S. (1999). Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNA
methyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in primary human
neoplasia. Cancer Res., 59:793–797.
F. B. Furnari, F. T. (2007;). Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment.
Genes Dev., 21:2683–2710.
Gladson, C. (1999 Oct). The extracellular matrix of gliomas: modulation of cell function. J
Neuropathol Exp Neurol, 58(10):1029-40.
Godlee R.J., B. H. (1884). Excision of a tumour from the brain. Lancet, 2: 1090–1091.
Harada K, K. K. (2000 ). Telomerase activity in primary and secondary glioblastomas multiforme
as a novel molecular tumor marker. J Neurosurg, 93(4):618-25.
Hefti M, v. C. (2008). 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX fluorescence in high-grade
glioma surgery: a one-year experience at a single institutuion. Swiss Med Wkly, 138: 180–
185.
Kamp MA, F. J. (2015). 5-ALA-induced fluorescence behavior of reactive tissue changes
following glioblastoma treatment with radiation and chemotherapy. Acta Neurochir,
157:207.
KampMA, G. P.-J. (2012). KampMA, Grosser P, Felsberg J, Slotty PJ, Ste5-aminolevulinic acid
(5-ALA)-induced fluorescence in intracerebral metastases: a retrospective study. Acta
Neurochir (Wien) , 154(2):223–228, discussion 228.
Keles GE, A. B. (1999). The Effect of Extent of Resection on Time to Tumor Progression and
Survival in Patients with Glioblastoma Multiforme of the Cerebral Hemirsphere. Surg
Neurol, 52:371–379.
Khasraw M, L. A. (2010). Advances in the treatment of malignant gliomas. Current Oncology
Reports, 12(1):26-33.
Khuder SA, M. A. (1998 Sep). Meta-analyses of brain cancer and farming. Am J Ind Med,
34(3):252-60.
Kim TS, H. A.-W. (1991). Correlates of survival and the Daumas-Duport grading system of
astrocytomas. J Neurosurg, 74:27-37.
Kleihues P, L. D. (2002). The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol
Exp Neurol, 61:215-225.
Kleihues P, L. D. (2007). WHO grading of tumors of the central nervous system. International
Agency for Research on Cancer, Lyon, 4 th ed,, 10-11.
Kleihues P., O. H. (1999). Primary and secondary glioblastomas: from concept to clinical
diagnosis. Neuro-Oncol., 1:44-51.
Kleihues WK, P. C. (2000). World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and
Genetics: Tumors of the Nervous System, 2nd edn. Albany: WHO Publications Centre USA.
LM, D. A. (2001). Brain tumors. N Engl J Med. , 344:114-23.
LM., D. (2001). Brain tumors. N Engl J Med, 344:114–123.
M. Platten, M. J. (1996). Up-regulation of specific NF 1 gene transcripts in sporadic pilocytic
astrocytomas. Am J Pathol, 149(2): 621–627.
M. Sam Eljamel, C. G. (2008 October). ALA and Photofrin® Fluorescence-guided resection and
repetitive PDT in glioblastoma multiforme: a single centre Phase III randomised controlled
trial. Lasers in Medical Science, Volume 23, Issue 4, pp 361–367.
M., N. (2015). Biopolymers: Processing and Products. William Andrew . Elsevier, Oxford, 11.
Madhusudan S, H. I. (2005). DNA repair inhibition: a selective tumour targeting strategy. Trends
Mol Med., 11(11):503.
McGirt MJ, ,. C. (2009). Independent association of extent of resection and survival in pacients
with malignant brain astracytome. J. Neurosurg, 110:156-162.
McGirt MJ., C. K. (2009). Independent association of extent of resection with survival in patients
with malignant brain astro-cytoma. J Neurosurg, 110: 156–162.
McGirt MJ., M. D.-H. (2009). Association of surgically acquired motor and language deficits on
overall survival after resection of glioblastoma multiforme. Neurosurgery, 65(3):463–9–
discussion 469–70.
Preusser M, d. R. (2011). Current concepts and management of glioblastoma. Ann Neurol, 70(1):9-
21.
Qian XC, B. T. (1997). Methylation hot spots in the 5'flanking region denote silencing of the O6-
methyl-guanine-DNA methyltransferase gene. Cancer Res., 57:3672–3677.
Quelle DE, Z. F. (1995 Dec). Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene
encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest. Cell, 83(6):993-1000.
Stroebe, H. (1895). Ueber Entstehung und Bau der Gehirnglioma. Beitr Pathol Anat Allg Pathol.,
19:405–486.
Stummer W, M. K. (2009). The Importance of surgical resection in malignant glioma. Current
Opinion in Neurology, 22: 645-9.
Stummer W, N. A. (2000). 2. Stummer W, Novotny A, SFluorescenceguided resection of
glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acidinduced porphyrins: a prospective
study in 52 consecutive patients. J Neurosurg., 93(6):1003-1013.
Stummer W, P. U. (2006). For the ALA-Glioma Study Group. Fluorescence-guided surgery with
5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomized controlled
multicentre phase III trial. Lancer Oncol, 7:392-401.
Stummer W, P. U. (2008). Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection
of malignant glioma: A randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol,
392–401.
Stummer W, R. H. ( 2003). 1. Stummer W, Reulen HJ, Fluorescence-guided resections of
malignant gliomas—an overview. Acta Neurochir Suppl., 88:9-12.
Stummer W, R. H. (2008). Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme:
Identification of and adjustment for bias. Neurosurgery, 62:564-76.
Stummer W, S. S. (1998). Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid-
induced porphyrin fluorescence. Neurosurgery, 42(3):518-25.
Stummer W, S. S. (1998). Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid-
induced porphyrin fluorescence . Neurosurgery, 42(3):518-25, discussion 25-6.
Stummer W, T. J. (2011). Counterbalancing risks and gains from extended resections in malignant
glioma surgery: a supplemental analysis from the randomized 5-aminolevulinic acid glioma
resection study. J Neurosurg, 114: 613–623.
Stummer W., R. H. (2008). Extend of resection and survival in glioblastoma multiforme:
Identification of and adjustment for bias. Neurosurgery, 62: 564-76.
Stummer W., v. d. (2011 Jun). Cytoreductive surgery of glioblastoma as the key to successful
adjuvant therapies: new arguments in an old discussion. Acta Neurochir (Wien),
153(6):1211-8.
Stummer, W. R. (2014). Predicting the “usefulness” of 5-ALA-derived tumor fluorescence for
fluorescence-guided resections in pediatric brain tumors: a European survey. Acta
Neurochirurgica, December 2014, Volume 156, Issue 12, pp 2315–2324.
Stupp R, M. W. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolamide for
glioblastoma. N Engl J Med, 352(10)Ș987-96.
Suh, J. (2010). Stereotactic radiosurgery for the management of brain metastases. N Engl J Med,
362(12):1119-27.
Surawicz TS, M. B. (1999). Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results
from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990–1994. Neuro-oncology ,
1:14–25.
Tohma Y, G. C. (1998). PTEN (MMAC1) mutations are frequent in primary glioblastomas (de
novo) but not in secondary glioblastomas. J Neuropathol Exp Neurol, 57(7):684-9.
Ueki K, O. Y. (1996). CDKN2/p16 or RB alterations occur in the majority of glioblastomas and
are inversely correlated. Cancer Res., 56:150-153.
Ushio Y, K. M. (2005). Effect of surgical removal on survival and quality of life in pacients with
supratentorial glioblastoma. Neurol Med Chir (Tokyo)., 45(9):454-60.
Vaidyanathan VV, R. S. (2000). A study of aminolevulinic acid–induced protoporphyrin IX
fluorescence kinetics in the canine oral cavity. Lasers in Surgery and Medicine, 26:405-14.
Valdes PA, B. K. (2014). 1. 5- Aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence in
meningiomas: qualitative and quantitative measurements in vivo. Neurosurgery 10(Suppl
1):, 74–82, discussion 82–83.
Valdes PA, B. K. (2014). 5-Aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence in
meningioma: qualitative and quantitative measurements in vivo. Neurosurg, 10 Suppl 1:74-
82.
Valter MM, W. O. (1999). Differential control of VEGF synthesis and secretion in human glioma
cells by IL-1 and EGF. Int J Dev Neurosci, 17:565-77.
Van den Bent MJ, S. R. (2005). Impact of the extent of resection on overall survival in newly-
diagnosed glioblastoma after chemo-irradiation with temozolamide:further analysis of
EORTC study 26981. Eur J Cancer Suppl,2005 (abstr.), 3:134.
Van Meir EG, P. P. ( 1994 Oct). Release of an inhibitor of angiogenesis upon induction of wild
type p53 expression in glioblastoma cells. Nat Genet, 8(2):171-6.
Vecchio F, G. R. (1998). Intracranial sarcoma with reactive glioma: a clinicopathological case
report. Eur Neurol., 28:301-305.
Vecht C.J., A. C. (1990). The influence of the extent of surgery on the neurological function and
survival in malignant glioma. A retrospective analysis in 243 pacients. J Neurol neurosurg
Psychiatry, 53:466-71.
Verhaak RGW, H. K. (2010). Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes
of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA IDH1, EGFR, and NF1.
Cancer Cell, 17(1):98.
Viel JF, C. B. (1998 Jan-Feb). Brain cancer mortality among French farmers: the vineyard pesticide
hypothesis. Arch Environ Health, 53(1):65-70.
Weisberg, L. (1980). Cerebral computed tomography in diagnosis of supratentorial astrocytoma.
Computerized tomography. Pergamon Press Ltd, 4:87-105.
Wen PY, K. S. (2008). Malignant gliomas in adults. N Engl J Med, 359(5):492–507.
Zimmermann M, S. A. (2010). PepT2 transporter protein expression in human neoplastic glial cells
and mediation of fluorescently tagged dipeptide derivativebeta-Ala-Lys-Nepsilon-7-
amino-4-methyl-coumarin-3-acetic acid accumulation. J Neurosurg, 112:1005-14.
Zulch, K. J. (1979). Histological typing of tumours of the central nervous system. Geneva : World
Health Organization.
ANEXĂ. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE
Raluca Maria Munteanu, Lucian Eva, Bogdan Dobrovat, Alin Iordache, Liviu Pendefunda,
Nicoleta Dumitrescu, Doina Mihaila, Cristina Maria Gavrilescu, Ion Poeata. (2017). Longer
survival of a patient with glioblastoma resected with 5-aminolevulinic acid (5-ALA)-guided
surgery and foreign body reaction to polyglycolic acid (PGA) suture. Rom J Morphol Embryol,
58(X):Y–Z , acceptata spre publicare, ISI factor 0.811
M. Dabija, L. Eva, I. Poeata, Alina Paiu, V. Dorobat, Raluca Munteanu. (2017). Unusual
aggressive and rapidly growing glioblastoma multiforme-case presentation. Romanian
Neurosurgery,, Vol. XXXI, Nr. 1, 2017.
Munteanu Maria-Raluca, Poeata Ion, Pendefunda L., Eva Lucian, Iordache Alin-Constantin,
Turliuc Dana-Mihaela. (2015 November 19-21). Neurosurgical Treatment of
Glioblastomas Using Neurophysiological Monitoring, Neuronavigation, Radiosurgery and
Fluorescence-Guided Surgery with 5-Aminolevulinic Acid. The 5th IEEE International
Conference on E-Health and Bioengineering - EHB 2015 , 978-1-4673-7545-0/15.
COMUNICĂRI LA MANIFESTĂRI ȘTIINȚIFICE
Munteanu R., Eva L, Utilizarea Giolanului în tratamentul tumorilor cerebrale. Simpozion de
Neuroștiințe , Iași 29-31 Octombrie, 2015
Munteanu R., Eva L., Turliuc D., Iordache A., Dumitrescu G., Poeată I. The resection of
Malignant Gliomas Using 5-Aminolevulinic Acid (5-ala, Gliolan). 41 st Congress of the
Romanian Society of Neurosurgery, June 3rd-6 th 2015, Iași
Munteanu R., Eva L., Dobrin N., Chiriac A., Managementul modern al stroke-ul ischemic.
Zilele Spitalului Clinic de Urgență ,, Prof.Dr. N.Oblu “ ,Iași ,24-26 Octombrie 2013
Eva L, Munteanu R ,Poeată I., The resection of malignant gliomas using 5-Aminolevulinic
Acid( 5-ALA, Gliolan), Conferința de neuroștiințe cu participare internațională, 20-22 Octombrie
2016
Sorete R.,Dobrin N., Cucu A., Munteanu R., Turliuc D., Right Hemisferic Glioblastoma As
Intracerebral Hemorrage: Case Report. 41 st Congress of the Romanian Society of Neurosurgery,
June 3rd-6 th 2015, Iași
Eva L.,Turliuc D.,Lungu R., Munteanu R., Dumitrescu G., Cucu A., Meningiom frontal gigant
stâng cu rezecție totală Simpson I și duroplastie prin utilizarea de agent de etanșare Vivostat,
Conferința de neuroștiințe cu participare internațională, 20-22 Octombrie 2016
Cucu A., Munteanu R., Eva L.,Turliuc D., Anatomia chirurgicală a zonelor sigure de acces către
trunchiul cerebral. Conferința de neuroștiințe cu participare internațională, 20-22 Octombrie 2016
Eva L,Bișoc O.,Turiuc D., Munteanu R. Tratamentul neurochirurgical al Bolii Parkinson,
Simpozion de Neuroștiințe , Iași 29-31 Octombrie, 2015
Iordache A., Munteanu R., Dobrin N., Ultrasonografia în neurochirurgie. Simpozion de
Neuroștiințe , Iași 29-31 Octombrie, 2015
Eva L,Bișoc O.,Turiuc D., Munteanu R. Stimularea cerebrală profundă-rol în tratamentul Bolii
Parkinson Simpozion de Neuroștiințe , Iași 29-31 Octombrie, 2015
