Hormoni 3 14.03.2011Hormoni produi de pancreasHormoni produi de glandele suprarenale

Hormonii pancreaticiPancreasul format din esuturi:-endocrine-exocrine.

Funcia endocrin insulele Langerhans (1-2 % din masa total) conin: -celule A (28% din numrul total de celule), care produc i secret glucagon;-celule B (70%) -insulin; -celule D (5%) - somatostatin;-celule F, polipeptidul pancreatic care regleaz diverse funcii ale tractului intestinal.

Insulina

domin faza anabolic a metabolismului exercit aciuni mitogene specifice factorilor de cretere

Structura i biosinteza 2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf:lanul A - 21 aa ilanul B - 30 aa.

Reglarea secreieiFactorii care activeaz secreia de insulin:

-creterea glicemiei glicemia normal este: 80-100 mg/dl ser

aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici;

Hormoni candidai: enteroglucagon, GIP (gastric inhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)

Factori care inhib secreia de insulin

adrenalina i noradrenalina prin receptori de tip a2somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin aciune paracrin.

Metabolizare

T1/2 este de 3-5 minute. Insulina este inactivat n ficat prin:-desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea G-SH;-cu ajutorul proteazelor specifice.

Mecanisme de aciuneNr. Receptori

La nivel membranar-stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino dependente (muscular i adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul membranei (secunde)

modific activitatea enzimelor din multe tipuri de celule (minute pn la ore) prin modificarea strii de fosforilare a enzimelor existente:-proteinfosfataze-fosfodiesteraze-lipoprotein lipaza-glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc).

iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime (ore pn la zile): -glucokinaza-fosfofructokinaza -piruvat kinazaprin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza enzimelor.

Rolurile fiziologice ale insulinei

Hormon

-anabolizant

-hipoglicemiant

In absena insulinei ce esuturi utilizeaz glucoza pentru a produce energie ?

numai creierul i eritrocitul

Dar n prezena insulinei ?

toate celulele din organism comut pe utilizarea glucozei

Insulina efecte metabolice:

-intensific transportul glucozei n celule -intensific glicoliza n scop anabolic-stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi -inhib gluconeogeneza-stimuleaz lipogeneza n adipos.

n ficat stimuleaz glicoliza n scop anabolic. favorizeaz indirect influxul de glucoz n hepatociteactiveaz glucokinaza favorizeaz glicogenezastimuleaz biosinteza proteic prin accelerarea transportului aa prin membrane

n muchii scheleticistimuleaz sinteza de glicogen stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor.

n esutul adipos faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat. activeaz lipoprotein-lipazastimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i acid b-hidroxibutiric).

inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici ale insulinei (5mU/ml);

activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleai celule, la concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.

Insulina acioneaz ca factor de creterestimuleaz proliferarea unor tipuri de celule.

Insulina i receptorul insulinic, prezint analogie structural cu IGF-I i IGF-II (insuline-like growth factors).

Diabetul Diabetul insipid-sete i urinare frecvent (urina este insipid - nu conine glucoz) -lipsa H antidiuretic = vasopresin sau -defect al receptorilor renali ai acestui hormon.

Diabetul insulino dependent IDDM distrugerea celulelor secretorii din insulele Langerhans, auto imun.

n IDDM netratat domin starea catabolic-degradarea proteinelor tisulare i -mobilizarea rezervelor energetice.

Lipsa de insulin

secreia de glucagon este crescut

Stare general de stress

Se activeaz medulosuprarenalele

Acizi grai neesterificai pot ajunge la 3-4 mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l)

corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20 mmoli/l pH-ul sanguin poate s scad de la valoarea normal 7,4 la aprox. 7,0, situaie cunoscut sub numele de ceto-acidoz diabetic.

Diabetul insulino independent se caracterizeaz prin rezisten la insulin caracteristic a obezitii.

n NIDDM nu se dezvolt cetoacidoza.

NIDDM apare la persoane adulte.

Glucagonul secretat de celulele A din insulele Langerhans

hormon hiperglicemiant.

Structur, biosintez

Metabolizare n ficat -T1/2 -5 minute.

Reglarea secreiei. Factorul reglator este glucoza

Factori care stimuleaz secreia:-aminoacizi;-agoniti b-adrenergici

Factori care inhib secreia:-glucoza;-somatostatina, produs de celulele D din pancreas.

Mecanism de aciune

receptor membranarproteine Gsmesageri secunzi (AMPc)

Rol fiziologicAciune metabolic opus insulinei.n ficat:-stimuleaz gluconeogeneza -inhib glicoliza -activeaz glicogenoliza -stimuleaz b-oxidarea acizilor grai i cetogeneza. -conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este diminuat.

n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon.

n esutul adipos-activeaz lipoliza, AG eliberai n snge fiind preluai de ficat i supui b-oxidrii mitocondriale. -inhib lipogeneza

Hormoni produi de glandele suprarenaleGlandele suprarenale (adrenale 6-10g) sunt alctuite din dou regiuni: -regiunea cortical (90%) care produce corticosteroizi i -regiunea medular (10%) care elaboreaz catecolamine.

Medulara are rol n adaptarea la stres acut este component a sistemului neuroendocrin format din:Sistem central ce permite adaptare psiho-comportamental la stres prin: furie atac fric fug- Sistemul periferic (medulara + neuroni simpatici) asigur adaptarea reaciei metabolice i a circulaiei cardiovasculare la consumul energetic crescut n stres

n stress cronicrspunsul cortexului este reacia de alarm pentru meninerea glicemiei i a coninutului n lichide al organismului

Hormonii medulosuprarenalieniMedulara de origin nervoas, format din celule cromafine (feocromocite) elaboreaz: -adrenalin; -noradrenalin; -dopamin.

Biosintez i structurSintez din:

-Tyr din degradarea proteinelor endo- sau exogene

-Tyr obinut prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenial).

Transformarea Tyr adrenalin are loc n 4 etape: enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza (limitanta de vitez)

numai n celulele cromafine din medular are loc transformarea (etap specific):

Reglarea secreieiNoradrenalina AdrenalinaATP-Mg2+Ca2+ cromogranina sunt depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene (cromafine sau feocromocite).

Se elibereaz n snge la stimularea nervoas a medularei, dependent de influxul Ca2+

Metabolizarea catecolaminelorT 1/2 este de 10-30 minute.

Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) cu participarea enzimelor:catecol-O-metil transferaz (COMT);monoaminoxidaz (MAO)

Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai acestora cresc n feocromocitoame (tumori benigne ale medularei)-stare nervoas-palpitaii-hipertensiune-hiperglicemie

Mecanism de aciune Acioneaz prin:receptorii b1 miocard i esut adipos receptorii b2 n muchii, intestin, rinichi, bronhiole, vase

cuplai cu AC prin intermediul proteinelor Gs, AMPc

receptorii a2 muchi, intestin, celule b pancreatice

cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc.

receptorii a1 tractul genito-urinar

cuplai cu fosfolipaza C, proteine Gq determin calcifierea citosolului prin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.

Roluri fiziologiceImplicaii metabolice:inhib secreia de insulin reduce consumul de glucoz sanguin de ctre esuturile periferice

Efecte metaboliceactivarea glicogenolizei la nivel muscular glucozo-6-P acid lactic

activarea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice; inhibare glicoliz

activarea lipolizei la nivelul esutului adipos

Efecte asupra circulaiei mediatevasodilataie (prin receptori b2 ) la nivelul muchilor, miocardului, creierului, bronhiilor asigurnd o bun irigare a acestor organe;

vasoconstricie periferic (prin receptori a1), determinnd pomparea sngelui stagnat la periferie ctre miocard, creier, muchi scheletici;

stimulare cardiac (prin receptori b1), determinnd creterea vitezei i a forei de contracie a inimii.

Hormonii corticosuprarenalieni Din colestan (C27) se formeaz:gonan (C17)estran (C18)androstan (C19)pregnan (C21) de la care deriv hormonii steroizi.

Patru grupe:glucocorticoizi (cortizol i corticosteron);mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari (androstendion,testosteron);estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)

Etapa iniial n biosinteza steroizilor:

colesterol pregnenolon (n toate organele productoare de steroizi )

transformarea pregnenolonei este: funcie de glandiar n suprarenale de zona cortical a suprarenalei.

Structur i biosintezPrecursorul steroizilor este colesterolul:sintetizat n gland din acetil-CoA;captat din LDL (b-lipoproteine); din rezervele de acil-colesterol ale glandei

Transfomarea colesterol pregnenolon are loc intramitocondrial este etapa comun n sinteza steroizilor. au loc:- hidroxilri la C22 i la C20- scindarea legturii C20 C22 sub aciunea desmolazei cu eliberarea aldehidei izocaproice (C6) etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.

Controlul prin ACTH presupune:-creterea captrii LDL-eliberarea colesterolului din esteri -activearea conversiei colesterol pregnenolon

Transformarea pregnenolonei n funcie de zona suprarenalelorCortexul :zona glomerular este lipsit de 17 a-hidroxilaz (necesar n sinteza de cortizol);zona intern nu posed 18-hidroxi-dehidrogenaz (necesar sintezei de aldosteron).

Cortizolul este esenial pentru via.circul n snge - legat nespecific de albumine - legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding protein).

Reglarea secreieiprin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar.

variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins n perioada de trezire din somn, nivelul minim fiind atins seara

factorii de stress mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleaz secreia de cortisol.

Metabolizarea

T1/2 pentru cortisol este de 1,5 - 2 ore

Metabolizarea:-hidrogenarea dublei legturi de la C4 i a gruprii cetonice de la C3

-conjugarea cu acid glucuronic i eliminarea produilor de conjugare prin urin

Mecanism de aciune receptori intracelulari.

Efectele metabolice ale cortisolului. este hiperglicemiant

aciunile metabolice ale lui sunt antagonice cu ale insulinei.

protejaz organismul de stressul acut i cronic.

Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor periferice

Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului,

Este imunosupresor

Cortisolul este antiinflamator represeaz sinteza interleukinei-1 care accentueaz procesele inflamatoriistimuleaz sinteza lipocortinei care inhib generarea eicosanoizilor proinflamatori.

Este antiinflamator mai puternic dect aspirina

Curs 4

AldosteronulMineralocorticoid sintetizat de zona glomerular a suprarenalei

controlul sintezei realizat de -angiotensin II -concentraia seric a potasiului -ACTH.

circul n snge liber sau legat de serumalbumine

Reglarea secreieiSistemul renin-angiotensinare rol n reglarea presiunii arteriale.Renina:- enzim proteolitic sintetizat de celulele renaleAngiotensinogenul (a2-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este transformat n angiotensine, de proteaze specifice: renina, enzima de conversie i o aminopeptidaz.

aldosteronul determin retenie de sodiu i secundar creterea volumului i a presiunii sngelui

Enzima de conversieglicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale i plasm inhibat competitiv de captopril

inhib bradikinina contracarnd aciunea vasodilatatoare a acesteia. Bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi.

Angiotensina IIstimuleaz producerea de aldosteroninhib secreia de renin

Rolurile aldosteronului.Aldosteronul regleaz metabolismul apei i electroliilor Renal determin:reabsorbia Na+ i retenia osmotic de ap;eliminarea renal a H+, K+, NH4+. Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i sudoripare.

Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.

Hormonii sexualiHormonii sexuali masculini (androgeni):

sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul: testosterona i dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int din testosterona circulant);

sintetizai de cortexul suprarenalei: dehidroepiandrosteronaandrostendiona (care n testicul este intermediar n sinteza testosteronei).

Biosinteza -etapele specifice ncep de la derivaii 17-hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei-la om calea major trece prin progesteron.

Secreie i transport. -se elibereaz direct n snge -testosterona este transportat n snge de sex hormon-binding globulin care are afinitate mic pentru estrogeni.

Metabolism. Principalii metabolii ai testosteronei sunt: androsterona i etiocolanolona (17-cetosteroid). Cataboliii se elimin prin urin ca sulfo- sau glucuronoconjugai.

Reglarea secreiei testosteronei Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar.Hipotalamusul prin Gn RH stimuleaz eliberarea gonadotropinelor hipofizare: LH i FSH

-LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale;-FSH controleaz spermatogeneza.

Prin feed back negativ. Testosterona circulant n concentraie mare inhib secreia LH, FSH i Gn RH.

Aciunea androgenilor. Androgenii au rol n:-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i secundare. -au rol anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea esutului osos i muscular, la pubertate.

Hormonii sexuali feminini

estrogeni: estradiol, estriol, estron;

gestageni: progesteron

Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i n cantiti mai mici n AdrenaleTesticulFicatPiele

Structur i biosintez. Precursorii estrogenilor sunt: testosterona i androstendiona

Reaciile specifice pentru obinerea estrogenilorhidroxilarea oxidarea eliminarea C19 n form de aldehid formic aromatizarea nucleului A testosteron 17 b-estradiol cel mai activ estrogen androstendion estrona

-degradarea estrogenilor se face n ficat -catabolitul principal este estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo sau glucurono conjugat.

Aciuni biologice.Estrogenii au rol n: -dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale primare i secundare;

-favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian;

-stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului uterin.

Reglarea secreiei -prin intermediul RH-Gn -LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre ovar i controleaz ciclul ovarian. -FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni.

Reglarea prin feed back negativ. Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH i FSH.

Progesterona este secretat de corpul luteal, placent, corticosuprarenal, testicul

circul n snge legat de aceiai protein care fixeaz i cortisolul.

n ficat, se transform n pregnandiol care este eliminat pe cale renal sub form de glucuronoconjugat.intervine n meninerea gestaiei i n dezvoltarea glandelor mamare.

Hormonii tiroidieniHormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului ipotetic, tironin, derivat de la tirozin.

BiosintezaUnde are loc sinteza ?n celulele tiroidiene i la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid Ce este coloidul ?o soluie omogen de tireoglobulin

etape:Iodul din plasm, (I-) poate fi: -exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni

Captarea iodului n tiroid-prin difuzie simpl-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod),

Oxidarea I- I+ (agent electrofil) de ctre H2O2 format intracelular sub aciunea NADPH oxidazei

(localizat pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene)

Iodurarea resturilor Tyr din tireoglobulin glicoprotein cu:8-10 % glucide i peste 100 resturi tirozil pe molecul.

Tireoglobulina este iodurat (de tireoperoxidaz) monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).

Cuplarea MIT cu DIT ;DIT cu DITcu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale tireoglobulineiEndocitoza tireoglobulinei din coloid n celule, eliberarea de T3 i T4 prin hidroliza tireoglobulinei i secreia acestora n snge.Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT i diveri aminoacizi care intr n fondul metabolic celular.

Tiroida secret n principal T4 i mai puin T3. T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a T4. T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.

Transportul HT:

TBG (thyroxine binding globulin), cu afinitate mare pentru T4. Sinteza acestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat de androgeni i glucocorticoizi.

TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4

Serumalbumina

Metabolismul hormonilor tiroidieni

T1/2: 6-7 zile pentru T4 1,5 zile pentru T3

Deiodurarea n esuturile periferice: ficat, rinichi, muchi. Prin monodeiodurare: - 5-deioduraza transform 30-40% din T4 T3 biologic activ- 5`-deioduraza transform 40% din T4 rT3 biologic inactiv-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironine inactive.

Conjugarea cu acidul glucuronic sau sulfuric i eliminarea prin bil a produilor de conjugare

Transaminare i decarboxilare oxidativ a lui T4 i T3 cu formarea cataboliilor solubili, excretabili prin urin.

Roluri fiziologiceLa concentraii normale sau mici manifest efecte anabolizante.stimuleaz sinteza hormonului de cretere.controleaz metabolismul oxidativ. stimuleaz oxigenarea esuturilor.crete sinteza Na+/K+-ATP azei (pomp consumatoare de ATP), prin aciune la nivel nuclear. Au roluri eseniale n dezvoltarea fetal i postnatal.

La concentraii mari manifest efecte catabolizante. -crete viteza metabolismului bazal; -micoreaz rezervele energetice glucidice i lipidice;-catabolismul proteic se intensific. -nivelul colesterolului scade n hipertiroidism.

Reglarea secreieiInhibiia prin feed-back pe axul hipotalamo hipofizar a eliberrii HT particip numai T3, prezent ca atare n snge sau format prin deiodurarea T4.Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib secreia de TSH.secreia de somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.Reglarea prin transformarea T4 n T3 activ biologic i rT3 inactiv biologic. conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.