HORMONII LIPOSOLUBILI

Hormonii tiroidieni;

Acidul retinoic (forma activa a vitaminei A);

Hormonii steroizi: - calcitriolul (vitamina D);

- h. corticosuprarenalieni : cortizolul;

aldosteronul;

- h sexuali: estradiol;

testosteron;

progesteron.

Sunt molecule hidrofobe, care pot traversa membrana si isi intalnesc receptorii in celula (citoplasma sau nucleu).

Transportori: -albumina serica -SHBG – steroid hormone-binding globulin -TBG-thyroid hormone-binding globulin

Majoritatea receptorilor pentru HL sunt factori de transcriptie specifici.Factor de transcriptie = o proteina care se leaga la o secventa specifica de ADN si regleaza rata de transcriptie a unei gene (sinteza de ARNm).Hormonii se leaga la factorii de transcriptie, care la randul lor se leaga la ADN si regleaza expresia anumitor gene.

Receptori membranari/receptori intracelulari

Clasificare receptori nucleari

• Receptori clasa I

- glucocorticoizi, aldosteron, androgeni, estrogeni;

- isi intalnesc liganzii in citoplasma, iar complexul HR este translocat in nucleu;

- formeaza homodimeri.

• Receptori clasa II

- Hormonii tiroidieni, vitamina D, acid retinoic;

- Hormonii se leaga de receptor dupa fixarea receptorului la ADN;

- Formeaza heterodimeri cu receptorul retinoid X

• Majoritatea receptorilor pentru HL se gasesc in nucleu, dar unii sunt localizati in citoplasma.

• Receptorul pentru glucocorticoizi se prezinta sub forma unui complex multimeric citoplasmatic, asociat cu proteinele de soc termic (heat shock proteins). Cand cortizolul se leaga la receptor acesta sufera o modificare conformationala, disociind de proteinele hsp si impreuna cu hormonul patrunde in nucleu, unde se leaga la o portiune de ADN numita element de raspuns hormonal (HRE, hormone response element).

• Unii dintre receptorii nucleari sunt legati la ADN, la HRE corespunzator (ex receptorul pentru hormoni tiroidieni). Legarea hormonului modifica activitatea receptorului si capacitatea de a se asocia la ADN.

• Ex: cortisolul (glucocorticoid) se leaga la un receptor plasmatic, iar legarea hormonului induce o modificare conformationala a receptorului, modificare care activeaza receptorul, expunand un domeniu de legare a ADN-ului de tip ,,deget de zinc”. Complexul receptor-hormon patrunde in nucleu, dimerizeaza si se leaga la o portiune de ADN numita GRE (glucocorticoid-response element). Fiecare dintre genele a caror expresie e influentata de cortisol e sub controlul unui GRE propriu.

• Legarea complexului hormon-receptor la GRE permite expresia coordonata a unui grup de gene, chiar si atunci cand aceste gene se afla pe cromozomi diferiti.

• GRE poate fi localizat fie in aval, fie in amonte fata de gena a carei activitate o regleaza si poate fi situat la distante mari fata de aceste gene, functionand ca un enhancer.

• Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt heterodimeri cu receptorul pentru retinoizi X, care in absenta hormonului sunt atasati la TRE si la molecule de corepresori, inhiband expresia anumitor gene.

• Cand hormonii tiroidieni se leaga la receptori, acestia isi schimba conformatia iar domeniul de ADN leaga molecule coactivatoare, initind transcriptia genelor.

Tamoxifenul, medicament folosit in tratarea cancerului de san, intra in competitie cu estrogenii pentru legarea la receptorul specific, dar complexul tamoxifen-receptor nu influenteaza expresia genelor.

HORMONII TIROIDIENI

Foliculii tiroidieni – celule epiteliale;

- coloid – tireoglobulina.

Hormoni tiroidieni: T3 – triiodotironina;

T4 – tiroxina

Sinteza hormonilor tiroidieni

1.Captarea ionilor de iodura din plasma;Tiroida capteaza ionii I- printr-un mecanism de transport activ, cu consum de

ATP;

2.Oxidarea iodului si iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulina (organificarea iodului);

I- +H2O2+2H+ → tireoperoxidaza → I+ +H2O

Tireoglobulina este iodurata (de catre tireoperoxidaza) cu formarea de MIT (monoiodotirozina) si DIT (diiodotirozina).

3.Cuplarea resturilor de tirozina iodurata si formarea T3 si T4 ca parti componente ale tireoglobulinei;

DIT+MIT → T3 DIT+DIT→ T4

4.Endocitoza tireoglobulinei din coloid in celule, hidroliza proteinei, eliberarea T3 si T4 si secretia lor in sange.

T3 este de cateva ori mai activ biologic decat T4. Se considera ca la nivel celular actioneaza doar T3.

Reglarea secretiei hormonilor tiroidieni – feedback negativ – TSH (tireotropina hipofizara) , TRH (hormonul hipotalamic eliberator de tireotropina). La

mecanismul de reglare participa doar T3

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI

• Au rol in metabolismul oxidativ, care conduce la obtinerea de ATP si caldura (efect calorigen);

• Cresc intensitatea metabolismului bazal, diminueaza rezervele lipidice si glucidice, iar catabolismul proteic este intensificat;

• Rol in dezvoltarea fetala si postnatala, in special asupra sistemului nervos si scheletului, probabil prin activarea transcrierii genei hormonului de crestere hipofizar si a genei NGF (nerve growth factor).

• Actiunea de reglare a metabolismului oxidativ este atribuita cresterii sintezei de Na/K-ATP-aza, care reprezinta principalul consumator celular de ATP. Un alt posibil mecanism este cel de inductie a unor enzime mitocondriale si stimularea utilizarii ATP-ului in cicluri futile (transformari substrat-produs reversibile, ce produc efect termic).

Elemente de patologie

• Consecintele deficitului de iod:-perioada fetala si nou-nascuti: intarziere in dezvoltarea mentala,

diminuarea greutatii la nastere, cresterea mortalitatii perinatale;-adulti: gusa, cu posibilitatea de nodularizare.• Excesul de hormoni tiroidieni:- tireotoxicozele: cea mai frecventa – Boala Graves: imunoglobuline

tireostimulante actioneaza la nivelul receptorului TSH, activandu-l.• Hipotiroidia (mixedem):- Lipsa sau deficitul actiunii hormonilor tiroidieni asupra

metabolismelor:- Poate fi afectata tiroida, hipofiza sau hipotalamusul• Tiroidite – strumite:- Procese inflamatorii/infectioase aparute la un subiect cu tiroida anterior

normala.

Acidul retinoic

Acidul retinoic

• Acidul retinoic este un metabolit al vitaminei A (retinol), important in procesele de crestere si dezvoltare (compusii farmacologici cu structura retinoida au potential mutagen).

• Sinteza:

retinol → retinaldehida→ acid retinoic (retinol dehidrogenaza)

• Mecanism de actiune:

Acidul retinoic se leaga la receptorii nucleari atasati de ADN si regleaza transcriptia unor gene. Exista doua familii de receptori nucleari retinoizi: cei pentru acizi retinoici (pentru acizii trans retinoici sau 9 cis retinoic) si cei pentru retinoizii X (leaga doar acidul 9 cis retinoic).

Vitamina D

Vitaminele sunt compusi ce nu pot fi sintetizati in organism. Din cauza ca vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar aportul din dieta este necesar doar in conditiile lipsei expunerii la lumina solara, ea se comporta in organism ca un hormon. Structura ei chimica este derivata din cea a colestrolului.

7 Dehidrocolesterolul sufera o reactie neenzimatica prin expunerea la lumina UV, rezultand previtamina D. In timp de cateva ore, din aceasta se formeaza colecalciferolul (vitamina D), care este absorbit in sange.

In ficat, colecalciferolul este hidroxilat in pozitia 25 si eliberat in circulatie legat de o proteina transportoare, La rinichi are loc o hidroxilare suplimentara, fie in pozitia 1, generand metabolitul activ calcitriol, fie in pozitia 24, generand un metabolit inactiv (24, 25 dihidroxi vitamina D).

• Rolul principal al vitaminei D este de a mentine concentratia calciului plasmatic:

- creste absorbtia intestinala de calciu, stimuland transcrierea genei ce codifica proteina de legare a calciului din intestin;

- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);

- mobilizeaza calciul din oase.

• Alte roluri:

- intervine in sinteza si secretia hormonilor tiroidieni si paratiroidieni;

- inhiba sinteza de imunoglobuline de catre limfocitele B si sinteza de interleukine de catre limfocitele T

- moduleaza diferentierea celulara.

• Reglarea sintezei: - in etapa catalizata de 1 alfa hidroxilaza;

- PTH stimuleaza activitatea 1 alfa hidroxilazei si inactiveaza 24 alfa hidroxilaza;

• Carenta de vitamina D: la copii : rahitism;

la adulti : osteomalacie

Hormonii steroizi (HS)

Sinteza: cortexul glandelor suprarenale, ovare, testicul Glandele suprarenale: medulara → catecolamine corticala: zona glomerulara → mineralocorticoizi zona fasciculata → glucocorticoizi zona reticulata → androgeniTesticul → androgeniOvar → estrogeni si progestineToti hormonii steroizi au o structura chimica derivata din cea

a colesterolului.Enzimele ce catalizeaza sinteza HS sunt localizate in

mitocondrii si reticulul endoplasmic neted.

Structura glandelor suprarenale

Colesterolul

Sinteza hormonilor steroizi

In timp ce hormonii peptidici sunt molecule codate de gene diferite, HS rezulta din modificari enzimatice ale moleculei de colesterol. Drept consecinta exista mult mai putine tipuri de HR decat de hormoni peptidici, iar structurile sunt inalt conservate de la o specie la alta.

Colesterolul folosit in sinteza este fie sintetizat in celule (sinteza de novo), fie transportat la celule prin intermediul lipoproteinelor.

Prima etapa in sinteza HS este reprezentata de conversia colesterolului la pregnenolona; reactia are loc in mitocondrie si este catalizata de enzima citocrom P450scc (cytochrome P450 side chain cleavage). Cit P450 functioneaza in acest caz ca un transportor de electroni; procesul implica si interventia proteinelor transportoare de electroni adrenodoxina si adrenodoxin reductaza.

• Pregnenolona poate fi convertita la progesteron; procesul implica o 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza si o delta 4-5 izomeraza, care transfera dubla legatura C5-C4 pe ciclul A.

Conversia progesteronului la aldosteron implica interventia 21 alfa hidroxilazei, 11-beta-hidroxilazei si a aldosteron sintazei.

• Sinteza cortisolului are loc in zona fasciculata, sub actiunea 17 alfa hidroxilazei, 21 hidroxilazei si a 11 beta hidroxilazei.

• Cortisolul si aldosteronul au structuri asemanatoare, cu 21 de atomi de carbon.

Sinteza testosteronului a estrogenilor si progesteronului

• In celulele Leydig sinteza are loc prin aceleasi reactii ca si sinteza de corticosteroizi. Etapa limitanta de viteza este de asemenea scindarea catenei laterale din colesterol, cu formarea pregnenolonei. Testosteronul se formeaza din progesteron sub actiunea unei 17 alfa hidroxilaze, a unei liaze ce indeparteaza un fragment de doi atomi de carbon si a unei 17 beta dehidrogenaze.

• Din testosteron sub actiunea unei 5 alfa reductaze NADPH dependente, se formeaza dihidrotestosteron.

• Transformarea testosteronului in estrogeni are loc sub actiunea unui sistem enzimatic numit aromataza. Procesul debuteaza prin hidroxilare la C19, urmata de indepartarea C19 sub forma de CO2 si aromatizarea nucleului A. Din testosteron se obtine 17 beta estradiolul.

• Progesteronul se obtine din pregnenolona, in corpus luteum.

Sinteza estrogenilor

• Sinteza HS se afla sub controlul unor hormoni de natura peptidica:

LH (hormonul luteinizant) → progesteron si testosteron

ACTH (h adrenocortcotrop) → cortisol

FSH (h de stimulare foliculara) → estradiol

Angiotensina II/II → aldosteronul

Functiile HS

Product Functions

Progesterone prepares uterus lining for implantation of ovum

Glucocorticoids (cortisol)(produced in adrenal cortex)(catabolic steroid)

promote gluconeogenesis; favor breakdown of fat and protein (fuel mobilization); anti-inflammatory

Mineralocorticoids (aldosterone) (produced in adrenal glands)

maintains blood volume and blood pressure by increasing sodium reabsorption by kidney

Functiile HS

Androgens (strongest = testosterone)(produced in testes primarily but weak androgens in adrenal cortex) (anabolic steroid)

development of male secondary sex characteristics; prevents bone resorption

Estrogen(produced in ovaries primarily but also in adipose cells of males and females)

development of female secondary sex characteristics; prevents bone resorption

Fiziopatologie

• Insuficienta coticosuprarenaliana (Boala Addison)

- primara: afectare corticosuprarenale: ACTH ↑

-secundara: deficit de ACTH;

-tertiara: deficit de CRH

Deficitul de cortisol: hipoglicemie, astenie, anemie, depresie.

Deficitul de mineralocorticoizi: hiponatremie, reducerea volumului plasmatic, hipotensiune.

• Sindroamele adreno-genitale: Tulburari in steroidogeneza suprarenala, ce afecteaza sexualizarea. Defectul genetic implica 21 hidroxilaza, 17 hidroxilaza si 11 beta hidroxilaza.

• Sindromul Cushing: excesul cronic de glucocorticoizi: hiperglicemie, proteoliza si lipoliza accentuate.

• Hiperaldosteronism primar (sindromul Conn); hipertensiune, hipokalemie, hipernatremie.