ORGANIZAREA ORGANIZAREA SISTEMULUI SISTEMULUI

IMUNIMUN

Definitie: Imunologia = stiinta care studiaza funcţia de apãrare a organismului

Sistemul imunitar - esenţial pentru supravieţuirea organismelor, datoritã agresiunii permanente a agenţilor infecţioşi (microorganisme şi virusuri).

Disfuncţia severa congenitalã sau dobanditã a funcţiei imunitare - incompatibilã cu viaţa.

Termenul de imunitate - provenienţã socialã: în Roma anticã, persoanele scutite de impozite cãtre stat, erau considerate imune. Sensul termenului s-a extins - persoanele scutite de a suferi efectele infecţiei cu agenţi patogeni.

ISTORIC

Daca se face abstractie de primele descoperiri asupra vaccinarii impotriva variolei, imunologia nu are decat 100 de ani;

Intre 1880-1910, principalele lucrari au descris cele mai importante vaccinuri, diferitii componenti ai imunitatii umorale si tipurile de hipersensibilitate;

Dupa 1956 a avut loc o explozie de descoperiri fundamentale: rolul timusului si al bursei lui Fabricius, toleranta, rolul MHC, productia de anticorpi monoclonali, citokinele, genele imunoglobulinelor si receptorii limfocitelor T;

Studiile actuale exploreaza caracterele polifactoriale ale imunitatii si ale alergiei.

ISTORIC

-300: vaccinarea prin cruste de variola (China) 1798: vaccinarea prin vaccin antivariolica (Jener) 1884: fagocitoza (Metchnikoff – premiul Nobel in 1908) 1885: vaccinarea antirabica (Pasteur) 1890: hipersensibilitatea intarziata (Koch – premiul Nobel in 1905) 1890: imunitatea antitoxica (Erlich - 1908) 1890: imunitatea umorala (Von Behrling - 1901) 1895: complementul (Bordet - 1919) 1900: grupele sanguine ABO (Landsteiner - 1930) 1902: hipersensibilitatea imediata sau anafilaxia (Richet – 1913 si

Portier) 1936: MHC la soarece (Gorer si Snell - 1980)

ISTORIC

1939: incompatibilitatea feto-materna (Levine) 1956: auto-anticorpii anti-tiroglobulina (Roitt si

Doniach) 1958: teoria selectiei clonale (Burnet – 1960 si Jerne -

1984) 1958: MHC la om, HLA (Dausset - 1980) 1958: toleranta (Medawar - 1960) 1958: structura anticorpilor (Perter si Edelman -1972) 1960: radioimunologia (Yalow – 1977 si Berson) 1962: rolul timusului (Miller)

ISTORIC

1963: genele raspunsului imediat (Benacerraf – 1980 si McDewitt)

1974: restrictia allogenica (Doherty si Zinkernagel - 1996)

1975: hibridoamele si anticorpii monoclonali (Tonegawa – 1987 si Leder)

1984: genele TCR (Davis) 1995: genele susceptibilitatii la diabetul autoimun

(Todd si colab.) …

DE CE STUDIEM IMUNOLOGIA?

Boli produse prin dereglarea sistemului imun

ALERGIA: Răspuns imun faţă de materiale inofensive, ex: ASTMAUTOIMUNITATEA: Răspuns anti-self, ex: SCLEROZA MULTIPLĂREJETUL GREFEI: Răspuns imun faţă de ţesutul transplantatIMUNODEFICIENŢA: Răspuns imun deficitar

Manevrarea imunităţii în scop terapeutic

IMUNOSUPRESIA: Tratment al bolilor autoimuneIMUNOREGLAREA: Intervenţii imunoterapeutice (vaccinuri…)

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Celulele sistemului imun:

1. Celulele efectoare ale imunitatii specifice (limfocitele B si limfocitele T)

2. Celulele efectoare ale imunitatii nespecifice (celulele natural ucigase, celulele mononucleare fagocitare – monocite/macrofage, celulele granulocitare)

3. Celulele prezentatoare de antigen

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Organele limfoide:

1. Organele limfoide primare (maduva osoasa hematogena, timusul)

2. Organe limfoide secundare (ganglioni limfatici, splina, tesutul limfoid asociat mucoaselor, sistemul imun al pielii)

CELULELE SISTEMULUI IMUN

Raspunsul imun antigen specific implica, in cadrul variantelor sale, participarea preponderenta a LB, LT si a celulelor prezentatoare de antigen.

In cadrul raspunsului imun antigen nespecific, participa in general celulele fagocitare si limfocitele NK.

U m oral C elular

N especific

U m oral C elular

Specific

macrofage, neutrofile

complement, interferon, TNF, etc.

Celule T; alte celule

efectoareanticorpi

Componentele sistemului imunComponentele sistemului imun

Pozitive:

Protecţie anti non-self Eliminarea selfului alterat

Negative:

Discomfort (inflamaţie) Afectarea selfului (autoimunitate)

Pozitive:

Protecţie anti non-self Eliminarea selfului alterat

Negative:

Discomfort (inflamaţie) Afectarea selfului (autoimunitate)

Efectele sistemului imunEfectele sistemului imun

IMUNITATEAIMUNITATEA

Nu apare memorie

imunologică

Antigen independentă

Fără timp de latenţă

Nu este antigen specifică

Antigen dependentă

Cu timp de latenţă

Antigen specifică

Apare memorie

imunologică

Înnăscută - NESPECIFICĂ Dobândită - SPECIFICĂ

Înnăscută

Pilele, mucoasa intestinală, mucoasa respiratorie

Secreţii proteice şi neproteice

fagocite, celule NK, eozinofile

Bariere fizice

Factori solubili

celule

Nu există

Imunoglobuline(anticorpi)

Limfocite T şi B

IMUNITATEAIMUNITATEA

Dobândită

Imunitatea înnăscută -1 Imunitatea înnăscută -1

Peristaltică, scadere pH, săruri biliare, acizi graşi

Epiteliu columnar

tractdigestiv

Sediu Componente Funcţii

piele Celule scuamoasetranspiraţie

Descuamare, spălare

Cili trahealiplămân Deplasare surfactant

mucociliar

Imunitatea înnăscută -2Imunitatea înnăscută -2

Sediu Componente Funcţii

Nazofaringeochi

mucus, saliva, lacrimi spălare, lizozim

fagocite,

Celule NK, K

Sânge şi organe limfoide

FagocitozăDegradare intracelulară

Citoliză directă şi mediată de anticorpi

Imunitatea înnăscută -3Imunitatea înnăscută -3

Sediu Componente Funcţii

Plasma şi alte secreţii seroase

interferon,TNF-

proteine antiviraleactivare fagocite

lizozim Hidroliza peptidoglicanilor

fibronectinacomplement

opsonizare, accentuare fagocitoză, inflamaţie

FAGOCITE: Neutrofilele

FAGOCITE: Neutrofilele

fagocitoză,

moarte intracelulară,

inflamaţie,

distrucţii tisulare

–Nucleu şi citoplasmă caracteristice

–Granulaţii

–Marker membranar CD67

Markeri pentru neutrofile

CD13 -aminopeptidaza N metabolism al peptidelor reglatoare

CD33 -acid sialic, moleculă de adeziune

MPO –mieloperoxidazaProteină bactericidă

Granulaţiile neutrofilelorGranulaţiile neutrofilelor

primare

Conţin proteine cationice, lizozim, defensine, proteaze şi mieloperoxidază

secundare

Conţin lizozim, NADPH oxidaza, lactoferina şi proteina de legare a B12

azurofile; caracteristice pentru neutrofilele tinere

specifice neutrofilelor mature

FAGOCITE:MacrofageleFAGOCITE:Macrofagele

-fagocitoză, -moarte intra şi extracelulară, -reparaţie tisulară, -prezentarea antigenului în cadrul răspunsului imun specific

Nucleu caracteristicMarker membranar: CD14 Aderă la plastic şi sticlă

Răspunsul fagocitelor în infecţiiRăspunsul fagocitelor în infecţii

Semnale trigger – N-formil metionina– Factorii coagulării– Produşii

complementului

Răspuns fagocite– Aderare vasculară– Diapedeză– Chemotaxie– Activare– Fagocitoză şi moarte

Semnale trigger – N-formil metionina– Factorii coagulării– Produşii

complementului

Răspuns fagocite– Aderare vasculară– Diapedeză– Chemotaxie– Activare– Fagocitoză şi moarte

Căile de degradare intracelularăCăile de degradare intracelulară

m ieloperoxidaza-independenta m ieloperoxidaza-dependenta

oxigen-dependenta oxigen-independenta

D egradare in trace lu lara

m ieloperoxidaza-independenta m ieloperoxidaza-dependenta

oxigen-dependenta oxigen-independenta

D egradare in trace lu lara

Molecule efectoare Funcţie

Mediatori ai degradării oxigen independente în fagolizozom

Mediatori ai degradării oxigen independente în fagolizozom

Proteine cationice (catepsina) Alterarea membranei microbiene

Lizozim Hidroliza mucopeptidelor din peretele bacterian

Lactoferina Extrage fierul bacterian

Enzime hidrolitice (proteaze) Digeră organismele distruse

Celule killer nespecificeCelule killer nespecifice

•Celule NK şi LAK(LAK=NK activate de IL-2,lymphokine activated killer)

•Celule K

•Macrofage activate

•Eozinofile

•Celule NK şi LAK(LAK=NK activate de IL-2,lymphokine activated killer)

•Celule K

•Macrofage activate

•Eozinofile

Toate “ucid”

organisme străine

(nonself) şi self alterat

Toate “ucid”

organisme străine

(nonself) şi self alterat

Celulele natural ucigaşe (NK)Celulele natural ucigaşe (NK)

Limfocite cu granulaţii mari

(LGL)

Omoară celule infectate şi

celule maligne

Markeri membranari:

CD56 şi CD16 + absent CD3 Activate de IL2 şi IFN-

celule LAK omoară celule transformate şi maligne

Limfocite cu granulaţii mari

(LGL)

Omoară celule infectate şi

celule maligne

Markeri membranari:

CD56 şi CD16 + absent CD3 Activate de IL2 şi IFN-

celule LAK omoară celule transformate şi maligne

Celule “ucigaşe” activate de limfokine (LAK)

Celule “ucigaşe” activate de limfokine (LAK)

IL2

IFNIFN

IL2

kills malignant

cells

Omoară celule transformate şi

maligne

Celulele KCelulele K

Nedefinite morfologic

Au receptor de IgG tip Fc

Recunosc ţinte

“împachetate” în anticorpi

Pot fi celule NK (IgG),

macrofage (IgG),

eozinofile (IgE) sau alte

tipuri celulare (IgG)

Nedefinite morfologic

Au receptor de IgG tip Fc

Recunosc ţinte

“împachetate” în anticorpi

Pot fi celule NK (IgG),

macrofage (IgG),

eozinofile (IgE) sau alte

tipuri celulare (IgG)

Hematopoieza

Factori de creştere cu rol în hematopoieză IL-3 Factorul de stimulare al coloniilor granulo-

monocitare (GM-CSF) Factorul de stimulare al coloniilor macrofagice

(M-CSF) Factorul de stimulare al coloniilor granulocitare

(G-CSF) Eritropoietina, trombopoietina Citokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8

Organele sistemului imun

Organe limfoide primare: 1. măduva osoasă hematogenă, 2. timus

Organe limfoide secundare: 1. ganglioni limfatici, 2. splina, 3. ţesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Sistemul imun asociat tegumentelor

Organe limfoide primare 1. Măduva osoasă hematogenă: = sediul principal al hematopoiezei

Generează toţi progenitorii celulelor sanguine

Organizare tisulară:– Fibre reticulare– Celule stromale

(endoteliale, fibroblaste, adipocite),

– Matrice extracelulară

2. Timusul: = sediul formării celulelor T mature Organ mediastinal bilobular organizat în lobuli, cu

zone corticale şi medulare Organ limfoepitelial În cortex, celule stromale, implicate în maturarea

timocitelor (progenitori al celulelor T) Celulele epiteliale secretă factori timici timozina,

timopoietina, etc., implicaţi în maturarea limfocitelor T

Corpii Hassal: structuri epiteliale în medulară

Organe limfoide secundare 1.Ganglionii limfatici: structuri localizate de-a lungul vaselor limfatice

Filtrează antigenele (>90% eficienţă) Încapsulate, cu trei zone:

– corticală, – paracorticală, – medulară

Centrii germinali

Macrofage

Limfocite

Ganglionii limfatici

Corticala: – foliculi primari cu limfocite B, celule dendritice,

macrofage– foliculi secundari centre germinative, sediul principal

al maturării limfocitelor B

Paracorticala: Limfocite T şi celule dendritice

Medulara: sediul plasmocitelor

Paracortical(limf T)

5. Medulara

Sinus medular

6. Vas limfatic eferent

Artera

Vena

4. Centru germinativ

3. Folicul limfoid secundar

2. Folicul limfoid primar(limf B)

1. Vas limfatic aferent

2. Splina

Organ încapsulat cu pulpă albă şi pulpă roşie

Pulpa roşie: eritrocite şi macrofage (“cimitirul eritrocitelor”)

Functie - sinteza de atc fata de atg circulante Pulpa albă: foliculi limfoizi

– celule T, – zona manta (zona marginală a celulelor B)

Pulpa roşie

Centru germinativ

Pulpa albă

3.Ţesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Mucoasa digestivă, respioratorie, urogenitală Ţesut limfoid asociat mucoasei intestinale =

GALT Gut Associated Lymphoid Tissue (Plăcile Peyer mai ales celule B)

Ţesut limfoid asociat mucoasei nazale = NALTNasal Associated Lymphoid Tissue (inel Waldeyer, tonsile celule B)

Ţesut limfoid asociat mucoasei respiratorii = BALTBronchus Associated Lymphoid Tissue

Ţesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

Pielea

Compartiment epidermal– keratinocite, – melanocite, – Celule Merkel, – Celule Langerhans, – Limfocite T – granulocite

Compartiment dermal– Celule endoteliale, – fibroblaşti, – Celule dendritice, – macrofage, – Limfocite T