Şef lucrări Dr. Cristian Furău

Caracteristicile răspunsului imun

• Are capacitatea de a recunoaşte şi diferenţia constituienţii proprii „self” de substanţe străine („nonself” – antigeni)

• Antigenii se găsesc pe agenţi infecţioşi (virusuri, bacterii, fungi, paraziţi); substanţe neinfecţioase din mediu (polen, alimente, veninul insectelor); produse terapeutice (medicamente, vaccinuri, sânge conservat, ţesuturi sau organe transplantate).

IMUNITATEA - totalitatea mecanismelor de apărare împotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri, paraziţi) şi a structurilor non-self.

•Răspunsul imun umoral – anticorpi specifici•Răspunsul imun celular – Limfocite T + limfokine

Funcţii generale:Rezistenţa faţă de infecţiiApărare antitumoralăRejetul grefelorCapacitate de a produce leziuni tisulare prin reacţiile de

hipersensibilitate

IMUNITATEA ÎNNĂSCUTĂ NESPECIFICĂ: structuri şimecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine – lizozimul, bactericidina),pH-ul secreţiei gastrice.

IMUNITATEA ÎNNĂSCUTĂ SPECIFICĂ: rezistenţa unuiorganism faţă de anumiţi agenţi microbieni .

IMUNITATEA DOBINDITĂ: condiţia organismului careprezintă o stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent patogen microbian. Această rezistenţă se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALĂ, în urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALĂ, în cazul administrării de antigene sub forma VACCINURILOR.

• LIMFOCITELE B - maduva hematogenă (adult), ficat şi splină (făt)

- Rol în răspunsul imun umoral prin Ig (Ac).• LIMFOCITELE T - Provin de la nivelul timusului Rol în răspunsul imun celular prin LT citotoxic-efectoare Rol în modularea răsp imun prin LT helper şi LT subpresoare:LT helper: stimulează transformarea LBplasmocite,

transformarea LT subpresoareLT citotoxic-efectoare, stimulează macrofagele si cel killer

LT subpresoare – inhiba LT helperLTh >> LTs reactii de hipersensibilitate (boli autoimune)LTh << LTs imunodeficiente (infecţii)

Celulele Natural Killer• limfocite citotoxice care aparțin sistemului imun înnăscut•se diferențiază si se maturează în măduva osoasă, ganglioni limfatici, splină, amigdale și timusul, dupa care intră în circulație

•Funcţii• Rol in ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity);• Elimină celulele infectate viral, precum și celulele maligne;• Rol în hematopoieză (distrugerea celulelor anormale);• Reglarea răspunsului imun.

• ANTIGENII• = Complex molecular care reacţionează cu receptorii de pe

membrana limfocitelor sau cu Ac

• Determinant antigenic = porţiunea Ag cu rol în recunoaştere şi fixare

• Situs de fixare al antigenului = receptorul de pe limfocit sau Ac

• În condiţii normale sistemul imun prezintă toleranţă faţă de Ag proprii gazdei , dar capabil să elimine ţesuturile străine (reacţia de rejet) şi să distrugă agenţii infecţioşi 

ANTIGENII HLA •= Ag majori de histocompatibilitate = diferenţierea între componentele proprii şi cele străine•sunt proteine prezente pe suprafaţa tuturor celulelor din organism•Intervin atât în apărarea imunologică faţă de agenţi infecţioşi cât şi în diferenţierea ţesuturilor proprii faţă de alte ţesuturi.

AG DE GRUP SANGUIN•Pe membrana eritrocitelor nu se găsesc Ag HLA, ci Ag eritrocitare•Sistemul ABO şi Rh

Implicat în:Protecţia împotriva infecţiilor cu bacterii şi virusuriRejetul supraacut al grefelorHipersensibilitate de tip imediat şi boli autoimuneETAPE:Antigenul - captat şi prelucrat de macrofage prezentat limfocitelor activarea + proliferarea LB plasmocite (sintetizează Ac). procesul e modulat de LTh şi LTsAc reacţionează cu Ag neutrâlizand-ul Efectul asupra Ag este amplificat de intervenţia sist complement

• ANTICORPII (structura de baza-Ig)1. Ig G – Ac antivirali şi antibacterieni - activează complementul pe cale clasică - traversează memb placentară (protecţia fătului în primele 6 luni) - apar în raspunsul imun secundar şi tardiv in cel primar

2. Ig M- Ac antitoxici, anti aglutinanti, opsonizanţi - activează complementul pe calea clasică - nu travesează memb placentară - apar în răsp imun primar• Ig A- asigură apărarea mucoaselor - activează complementul pe cale alternă• Ig E- rol în reacţia anafilactică

• Ig D- receptori specifici pentru Ag

Funcţia Ac

•Protecţia gazdei prin:

• Neutralizarea toxinelor bacteriene• Neutralizarea virusurilor• Opsonizarea bacteriilor• Activarea componentelor răspunsului inflamator

• Citoliza osmotică – C5b,6,7,8,9 – formează pori membranari pătrund Na+ Osm hiperhidratare celulară liza celulară osmotică

• Mediatori ai inflamaţiei: C5a, C3a (anafilatoxine), C5b,6,7

• Opsonizarea particulelor: C3b

• Neutralizarea virusurilor: C1, C4, C2

Implicat în:Protecţia impotriva fungilor, protozoarelor şi a unor bacterii şi virusuriApărarea antitumoralăRejetul acut al grefelorHipersensibilitate de tip întarziat şi boli autoimune

ETAPE:Antigenul este captat şi prelucrat de macrofage Ag este prezentat limficitelor activarea şi profiferarea LT diferenţiarea LTs în LT citotoxic-efectoare

• Citokinele: mesageri ai răspunsului imun• Eliberate de diferite celule ce participă la răspunsul imun:

produse de limfocitele T – limfokine; eliberate de monocite – monokine

• Mediază comunicarea între limfocite şi macrofage.• Efecte paracrine sau autocrine

• TIPURI DE CITOKINE:• Interleukine• Interferon• Factori de necroză tumorală• Factori de creştere şi transformare

Interleukine•= mediatori biochimici transferaţi de la un leucocit la altul•Produse de macrofage, ca răspuns la un stimul inflamator sau determinat de antigene•Rol: de amplificarea răspunsului limfocitelor şi al altor celule la antigene sau faţă de substanţe străine organismului.

Interferonul•= limfokină ce intervine în apărarea faţă de viruşi şi împotriva creşterii celulelor tumorale.

•IFN – alfa•IFN – beta•IFN – gamma

Factori de necroză tumorală

•TNF (alfa şi beta)•Produşi de macrofage, celule T şi NK•Apar ca răspuns la infecţia cu bacterii gram – sau alte afecţiuni inflamatorii

• Factori de creştere şi transformare (TGF alfa şi beta)

• Produşi ca răspuns la inflamaţie, la creşterea tumorală şi la diferenţierea celulară

• =SUSCEPTIBILITATE CRESCUTA LA INFECTII infectii acute severe, recurente sau cronice

• ID primare: genetice• ID secundare – cele

mai frecvente

• = blocarea procesului de maturare şi deferenţiere a limfocitelor insuficienţa funcţională a LT si/sau LB

• Debuteză după naştere (ID combinate sau celulare), după 4-6 luni (ID umorale), în adolescenţă (ID umorale cu deficit de Ig)

• Determină infecţii de natură bacteriană (ID umorale), de natură virală sau micotică (ID celulare)

1. ID COMBINATE SEVERE•Agamaglobulinemia de tip elveţian Defect al celulelor stem orientată limfocitar absenţa precursorilor LT+LB absenţa LT+LB limfopenie gravă+ lipsa anticorpilor specifici alterarea imunităţii cel+umorale

2. ID limfocitelor T

Sd. Di George: absenţa timusului + defecte cardiace + hipoparatiroidism

3. ID limfocitelor BAgamaglobulinemia X-lincată: deficit de diferenţiere a pro- LB absenţa LB şi a plasmocitelor absenţa foliculilor limfoizi + Ig în serHipogamaglobulinemia tranzitorie : LTh Ig G (până la 3-6 luni)Deficit izolat de IgA:Blocarea diferenţierii terminale a LB în plasmicite care sintetizează Ig A IgA infecţii otice, respiratorii şi digestive + predispoziţie la boli alergice

Prematurităţii Malnutriţiei Hipoproteinemiei (enteropatie, SN)Terapie cu imunosupresive (radioterapie, citostatice)Afecţiuni maligne ale limfocitelor (LLC, B Hodgkin)SIDA

• Infecţie cu HIV (retrovirus cu afinitate pt complexul de suprafata CD4)

afectarea primară LTh LTh LTh<<LTs răsp imun umoral şi celular funcţiei celulelor killer natural killer

Infecţii secundare, frecvent cu germeni oportunişti

Tumori maligne secundare (KAPOSI)

Tumori neurologice

= REACŢII IMUNE CARE PRODUC LEZIUNI TISULARE ŞI CELULARE

intensităţii sau duratei mecanismelor imune orientarea răspunsului imun împotriva unor antigene proprii (self)

Tipul I (reacţie anafilactică)Tipul II (reacţie citotoxică)Tipul III (reacţie mediată de complexe imune)Tipul IV (reacţie mediată celular )

• La indivizi atopici, după expunele la alergeni (polen, alimente)

1. I contact cu alergenul sinteza de IgE + fixarea IgE pe mastocite şi bazofile

2. următoarele contacte Ag reacţionează cu IgE degranularea mastocitelor /bazofilelor

eliberarea mediatorilor reacţiei anafilactice

PRIMARI:•Histamina şi serotonina•Factorul chemotactic pentru eozinofile •Factorul chemotactic pentru neutrofile

SECUNDARI:•Leucotriene•Prostaglandine•Factor de activare plachetară

1. COMPARTIMENT VASCULAR a) Urticarie, angioedem (edem subcutanat localizat:

palpebral, al buzelor, genital + dispnee)b) Şoc anafilactic (vasodilataţie intensă + colaps

vascular + edem glotic)2. COMPARTIMENT LOCAL

a. Rinita alergică: histamina stază + congestie pierdere de lichid plasmatic la suprafaţa mucoasei nas înfundat + rinoree + mâncărime + strănut

b. Astm bronsic: spasm bronsic + edem al mucoasei + hipersecreţie de mucus dispnee expiratorie + wheezing + tuse cu expectoraţie

c. Dermatita atopică

• Formare de Ac specifici IgG/IgM impotriva Ag fixate pe celule reacţie Ag-Ac leziuni celulare:

Ac IgM citoliza prin activarea complementuluiAc IgG fagocitoza distrugerea memb eritrocitare

hemoliză Anemii imunohemolitice Anemii hemolitice medicamentoase Trombocitopenii imune Accidentelor transfuzionale Ig M orientate împotriva Ag de

grup sanguin A şi B ERITROBLASTOZA NOU-NĂSCUTULUI: anemie

hemolitică dată de Ac anti Rh Sd Goodpasteur: Ac faţă de mb bazală glomerulară şi

pulmonară

= complexe imune Ag-Ac care se depun la nivelul mb glomerulară, sinovială articulară leziuni tisulare:

Activarea complementului eliberare de anafilatoxine reacţie inflamatorie eliberare de enzime lizozomale formare de microtrombiExemple de afecţiuni:Boala serului/ anemia hemolitică şi trombopenia dată de medicamenteGNPS, GN din endocardita bacteriană/febra tifoidăGN din carcinoameLES, tiroidita autoimună

• LT citotoxice efectoare – distrug celulele ţintă care prezintă Ag specifici

• LT activate eliberare de limfokine atrag macrofagele şi le activează fagocitoza şi elib de enzime lizozomale

Exemple:• Infecţii granuloase: TBC, lepra, bruceloza• Infecţii virale: hepatite virale, herpes• Infecţii micotice• Dermatita de contact

• Autogrefa (acelaşi individ)• Izogrefa (gemeni univitelini)• Alogrefa (indivizi din aceeasi specie) ţesut grefat - non-self

Xenogrefa (intre specii) rejetul grefeiAloantigene cu rol major în histocompatibilitate: Ag grupelor ABO Ag sistemului HLA:

Clasa I – pe suprafata tuturor cel orgClasa II – prezente pe mb LB, LT, monocitelorClasa III – C2, C4, nu au rol in rejet

1. Rejetul supraacut (5 min sau ore) Mecanism umoral La organisme sensibilizate la Ag HLA (transfuzii repetate, alt

tranplant - Ac preformaţi orientaţi împotriva HLA din grefaTromboza vaselor mici infarctizăriNU poate fi blocat de terapia imunosupresivă ( poate fi blocat de

transfuzia de sange)2. Rejetul acut (zile, luni) - Mecanism celularInfiltrat mononuclear în ţesut (vasele sunt integre) zonele

afectate sunt înlocuite de tesut fibrosPoate fi blocat de imunosupresoare3. Rejetul cronic (după ani)Evoluţie:insidios şi ireversibil – nu poate fi blocat prin

imunosupresoareProliferarea endoteliului ocuzia lumenului ischemie şi

fibroza

• IMUNOTOLERANŢA = lipsa răspunsului imun specific faţă de antigenele proprii.

• Imunotoleranţa naturală – în perioada embrionară• Imunotoleranţa câştigată – după naştere, prin acţiunea

repetată şi în doze mici a antigenului asupra organismului.

• Mecanisme de asigurare a imunotoleranţei• Deleţia clonelor interzise (distrugerea clonelor de celule T imature)• Inactivarea clonală a celulelor T mature• Ignoranţa imunologică (unele celule T specifice antigenelor nu sunt

activate)

• Factori care pot influenţa instalarea imunotoleranţei1. Caracteristicile antigenului

• Ag cu greutate mică moleculară rămân mai mult timp în organism• Ag solubil în formă monomerică produce imunotoleranţă, Ag

polimer, produce răspuns imun.2. Doza de antigen – expunerea celulelor imunocompetente la doze mari

de antigen induce imunotoleranţă3. Vârsta – imunotoleranţa se realizează mai uşor la nn.

• BOLILE AUTOIMUNE = alterarea self-toleranţei RI împotriva propriilor ţesuturi

Mecanisme:• Lezarea unor bariere structurale prin factori traumatici sau

inflamatori eliberare Ag recunoscuţi ca non-self • Alterarea fizică, chimică, biologică a proteinelor din organism• Formarea unor antigeni crosoreactanţi• Mutaţii in celulele imunocompetente limfom• Tulburări de reglare a răspunsului imun LTh + LTs• Factori genetici (prezenţa Ag HLA)

• Mecanisme patogenetice ale autoimunităţii1. Predispoziţia genetică2. Sexul 3. Lezarea unor bariere biologice4. Procesele infecţioase5. Reglarea defectuoasă a sistemului imun6. Alterarea fizică, chimică şi biologică a proteinelor7. Mutaţii în celulele imunocompetente

Lupus eritematos sistemic

• Ac antinucleari ANA

• Ac anti muşchi neted (Anti Sm)

• Ac anti ADN dublu-catenar

• Ac antifosfolipidici• Ac anticoagulanţi• Ac anticardiolipină

Artrita reumatoidă

• Factor reumatoid (FR)

• Ac anti proteină ciclică citrulinată

• VHS, PCR • Examinarea

lichidului articular (pt excluderea artritei septice)

Sclerodermia

• Ac antinucleari• Ac de sclerodermie

(anti SCL)• Ac anticentromere

Sindromul Sjogren

• Factor reumatoid (70%)

• Ac antinucleari• Ac împotriva ag

citoplasmatice: SS-A(Ro), SS-B (La) din ducte salivare

• IgA, IgM, IgG • TESTUL Schirmer

(masoară cantitatea de lacrimi secretate)

• Biopsia glandelor salivare

Boala Graves Basedow

• TSH suprimat• T4, FT4, T3 • Ac antinucleari• Ac anti ADN dublu

catenar• Hipertiroidism:

• Hipercalcemie FAL granulocitelor