Modele si tehnici experimentaleIn Domeniul Fitomedicamentului

TIPURI DE FITOPREPARATETipul preparatului INFUZIE DECOCT MACERAT TINCTUR| EXTRACT FLUID EXTRACT spissum / EXTRACT siccum Extracte apoase sau alcoolice concentrate pna la consistenta sirupoasa sau pna la uscare Definitia Extract apos obtinut din frunze, flori, herba, fructe sau seminte, prin oparire cu apa, urmata de repaus si filtrare Extract apos obtinut prin fierberea (30 min.) cu apa a unor scoarte, radacini, fragmente lemnoase, fructe Extract apos obtinut (din motive galenice) la rece din materialul vegetal (ex. Decoctum Althaeae) Extract alcoolic (spiritus) sau hidroalcoolic (raport alcool - apa 1:5 pna la 1:10) Extract alcoolic obtinut in raport 1: 2 (planta / solvent)

Tipul preparatului UNGUENTE unguent

Definitia Extracte moi sau tincturi prelucrate intr-o baza de Extracte uleioase obtinute din produse vegetale prin

ULEIURI ULEIURI VOLATILE (Aetherolea) SUPOZITOARE SUCURI PRESARE (exprimat) SIROPURI DE

macerare sau digestie cu uleiuri grase (ulei de masline, arahide, migdale) Uleiuri volatile extrase prin distilare cu vapori de apa a produselor vegetale sau, mai rar, prin extractie cu solventi Extracte moi incorporate intr-o baza care se topeste la temperatura corpului (Oleum Cacao) Extracte apoase obtinute prin presarea materialului vegetal proaspat Solutii apoase dense, obtinute din extracte vegetale cu adaus de zahar (64%)

droguri

in toto, concisum,

singure, asociate (species);

pulberi vegetale

planta uscata la 40 50C cernute pe marimi de fragmente, amestecate in anumite proportii (asocieri), sterilul (fibre) se indeparteaza: Liquiritiae radix (lemn dulce), Althaeae radix (nalba mare), Ipecacuanhae radix (25 % fibre care nu contin alcaloizi)

contin principiile active genuine,

au biodisponibilitate redusa, se altereaza repede pulverizare extempore,

deseori, la asociere, omogenizarea este dificila totusi unele prezinta avantaj: vasc, fructe de armurariu (miez de nuca)

FITOPREPARATE DE EXTRACTIE

digestia: macerarea cu ulei a drogului la 40 50C (rezine, substante liposolubile), alcoolatul: macerarea drogului cu alcool distilarea extractului alcoolic: spirturi, esente, balsamuri;

tinctura mama: macerarea plantei proaspete cu amestec apa/alcool, se determina substanta uscata (plecand de la materialul proaspat), raportul produs vegetal (uscat) / solvent = 1:10, dilutia alcoolului se face in functie de umiditatea plantei.

macerat glicerinat: obtinut din muguri, boboci, radicele, scoarte tinere, seminte (proaspete), macerare in alcool 90 apoi se adauga apa + glicerina

nebulizat: extracte vegetale atomizate;

intract: extractia plantei stabilizate, cu alcool la fierbere, indepartarea alcoolului sub vid, la 25 30, extractul moale rezultat se delipideaza, se usuca, se pulverizeaza;

fitoli: extract hidro-glicerinat initial, macerarea drogului cu glicerina, filtrare, reluarea reziduului cu apa; macerare, combinarea celor doua macerate; principiile active integrale; glicerina dizolva uleiul volatil si principiile lipofile, apa extrage flavone, taninuri, glucide, heterozide in general, aminoacizi, saruri ale alcaloizilor, oligoelemente; contin

fitozoli: digestii uleioase din plante in prealabil sterilizate urmeaza apoi turboextractia, proportia planta/ulei = 1:1, in final, extractul ulios se emulsioneaza in apa, hidrolat: apa aromatica suspensii integrale din plante proaspete

Calitatea fitomedicamentului depinde deMateria prima

variabilitate naturala, diferente in compozitia chimica/cultura, momentul recoltarii, influenta procesului de uscare, influenta depozitarii.

Prelucrareamarimea cantitatii de drog ce urmeaza a fi prelucrata, procesul de extractie aplicat, mediul de extractie, adjuvanti (schimbatori de ioni, materiale de precipitare, clarificare)

Productia

tehnologia de obtinere, depozitarea extractului, uscarea extractului.

Importanta materiei primeExtracte de Crategus5 specii admise:Crataegus monogyna, C. laevigata, C. azarolus, C. nigra, C. pentagyna

6 tipuri de materie prima:frunze; flori; fructe; frunze si flori; frunze, flori si fragmente lignificate; flori si fructe

4 solventi:apa; metanol+ apa; etanol + apa; etanol + apa + glicerina;

2 procedee de extractie:extractie partiala; extractie pana la epuizare

3 procedee de uscare:atomizare; liofilizare; uscare pe tamburi incalziti

Valepotriatii din Valerianae radix, dupa 6 luni de depozitareumiditate relativa % 90 100 50 16 pierdere % valepotriati 100 80 60

iar uleiul volatil, indiferent de umiditate, scade cu 50 %

la 22C, uleiuri volatile D pierderea mirosului rezinificaretimp depozitare (ani) 1/7 1/7 5 5 6 pierdere % ulei volatil 36,1 / 62,5 55,5 / 94,4 19,2 38,9 46,9

Menthae folium Melissae folium Carvi fructus Foeniculi fructus Anisi fructus

Contaminarea microbiana si fungicaLimite bacterii aerobe sub 104 unitati formatoare de colonii/g sau ml de produs; fungi si micete sub 102 u.f.c/g sau ml; Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas, Staphylococcocus aureus - lipsa

in conditii de stocare inadecvata proliferarea microorganismelor; consecinte: eliberarea unor enzime microbiene si fungice pe / in substrat degradari enzimatice ale principiilor active; eliberarea pe/in substrat a unor micotoxine; aport exogen (infuzii, comprimate, pulberi vegetale) pentru pacient, de microorganisme patogene sau nu.

Directive relevante privind calitatea fitomedicamentelor

Quality of herbal Remedies (HMP) Manufacture of Herbal Medicinal products Notice to applicants (vol. 2B, partea a II-a) Good Agricultural Practice (GAP) (European Herb Growers and producerds association 1998) Draft Note for Guidance on specifications: test procedures and acceptans criteria for herbal drug preparations (herbal drug) and herbal medicinal products European Pharmacopoeia GLP Good Laboratory Practice GMP Good Manufacture Practice

Cultura controlata a plantei medicinale

Schema de extractie pentru obtinerea unor medicamente de origine vegetala, de calitate reproductibila I

recoltare la moment optim

planta proaspatauscare menajata

drog

II

drog

distilare

distilat alcoolic/ ulei volatil

sortare, maruntire, tratare cu solventul potrivit

procedeu special1. concentrare pana la conc. dorita in principii active 2. fractionare controlata pentru indepartarea componentelor indezirabile

extractie simpla extract fluidconcentrare menajata

extract spissumuscare completa

EXTRACT SPECIAL

EXTRACT USCATprelucrari ulterioare

SUCURI, SOLUTII, SIROPURI, DRAGEURI, CAPSULE, COMPRIMATE de calitate farmaceutica optima

Factori ce influenteaza extractia principiilor active DROG continut in subst. extractibile continut in apa dimensiune particule pulbere % omogenitate tip de extractie timp de extractie temperatura de extractie presiune de extractie marimea sarjei PROCEDEU DE EXTRACTIE tip de solvent conc. solvent cant. de solvent utilizata viteza de pasaj a solventului SOLVENT

Continut Extractiv Nativ DEV NATIV

cant. de drog/coloana inaltimea coloanei de umplere/densitate drog in coloana

presiune statica

INSTALATII/CAPACITATE

Criterii europene pentru medicamente ce contin extracte vegetale2004 2000 Categoria A: extracte standardizate intr-un singur principiu activ, relevant pentru activitatea terapeutica; exemplu: extracte de Belladonna; Categoria B: extracte pentru care exista o corelatie intre o serie de principii active si activitatea terapeutica, dar nu absolut relevanta; exemplu: extracte de Hypericum; Tip A: extract standardizat (cu respectarea tuturor masurilor necesare pentru asigurarea calitatii de la drog, la solvent, la proces) Tip B1: extract cuantificat contine aceeasi cantitate de extract in care se asigura (intre anumite limite) unul sau mai multe principii active; se realizeaza prin amestecarea diferitelor sarje, nu prin diluare cu material inert:EGb 761: 40 mg extract 22-27 (24 )% flavonolglicozide 2,8-3,4% ginkgolide 2,6-3,2% bilobalid Sub 0,5mg% acizi ginkgolici VALABIL NUMAI PENTRU PREPARATELE TESTATE CLINIC

Categoria C: extracte la care se pot pune in evidenta efecte terapeutice, dar pentru care nu exista o corelatie stricta principiu activ/activitate terapeutica; exemplu: extractul de Valeriana.

Tip B2: se apreciaza cantitatea

minima de extract nativ necesara pentru a avea o anumita actiune farmacologica.

BIODISPONIBILITATE, BIOECHIVALENTA, FITOECHIVALENTA

Biodisponibilitatea criteriu de calitate definita de:

viteza cu care o substanta activa este eliberata din forma farmaceutica, se resoarbe, devine disponibila la locul de actiune;

dovada biodisponibilitatii este indispensabila pentru medicamentele:

din anumite domenii de indicatie

cu posibile probleme de disponibilitate D extracte vegetale

Bioechivalenta medicamentele care contin aceeasi/aceleasi substante active trebuie sa:

furnizeze profile atat de asemanatoare ale concentratiilor plasmatice incat de actiuni biologice dorite, respectiv, efecte adverse, pe care le dezvolta sa nu fie relevante din punct de vedere clinic diferentele

BIOECHIVALENTA SI SUBSTITUTIE

medicamentele care contin acelasi extract pot fi inlocuite unul cu celalat daca:ambele corespund cerintelor de calitate farmaceutica, li s-a dovedit bioechivalenta, este sigur ca toate sarjele corespund specificatiilor de fabricatie (au aceleasi constante de calitate);

asta inseamna:

validarea in vivo a specificatiei producatorului, realizarea controlului sarja cu sarja, se pun la dispozitia specialistilor informatii actuale care sa ateste calitatea farmaceutica a preparatului

bioechivalenta este necesara, deoarece:

in lipsa ei, trecerea pacientului de la o anume medicatie pe un inlocuitor presupune urmarirea (de catre medic) echivalentei terapeutice (raport doza/efect/efecte secundare/interactiuni cu alte medicamente/toxicitate)

Caracteristici ale medicamentului vegetal

amestec complex de principii active (PA) si substante balast, tratate formal ca principiu activ singular, variabilitate in compozitia chimica datorata drogului, depozitarii, prelucrarii (extractiei) diferite, dificultati in controlul biodisponibilitatii, a farmacocineticii componentelor active

incertitudini cu privire la aportul fiecarei componente la sinergismul farmacodinamic complex, chiar daca pentru medicament exista dovada eficientei sale clinice; la produsele si medicamentele vegetale cu spectru larg de actiune (in lipsa toxicitatii), prin standardizare se asigura cel putin fitoechivalenta, ceea ce ar conferi preparatului mai mare siguranta.

daca am eliminat erorile posibile provenite din:

utilizarea unor droguri cu specificatii diferite (biologice, chimice), utilizarea unor procedee de extractie diferite, a unor solventi cu capacitati de elutie diferite, DEV (RDE) diferit, existenta unor concentratii diferite in principii active relevante terapeutic,

putem spera, ca medicamentul pe care il vom prepara, sa dezvolte, la doza zilnica corecta, o actiune comparabila cu a preparatului de referinta (daca exista);

CONDITIA ESENTIALA: alegerea corecta a formularii galenice care sa asigureo

eliberare a principiilor active apropiata de cea a medicamentului de referinta

NU exista niciodata o fitoechivalenta 100%

daca am doua extracte ESENTIAL SIMILARE (essentially similar), fitomedicamentele fabricate NU sunt la randul lor, esential similare pentru forme solide: testul de solubilitate (dizolvare) la fitopreparate, complicatii in plus fata de medicamentele de sinteza, de aceea, frecvent, producatorul isi defineste forma, care corespunde tabletelor filmate (enterosolubile), ca fiind drageuri

timpul de dezagregare indicat de farmacopeei e mai mare pentru drageuri, dezagregarea lenta influenteaza negativ biodisponibilitatea sa vedem importanta unui singur adjuvant: stearatul de magneziu

stearatul de magneziu poate fi folosit ca:

lubrifiant extern, cand este repartizat uniform in faza externa a tabletelor lubrifiant intern, cand se regaseste inclus in particulele de granulat

rezultat: daca am folosit stearatul de magneziu ca lubrifiant intern, tableta se va dezagrega rapid in granulat, care apoi va elibera (suprafata mare de contact) principiile active in mediu, daca adaug 5% stearat in masa de granulat ca lubrifiant intern, asigur o dezagregare in 10 min., daca adaug 2% ca lubrifiant extern, dezagregarea depaseste 40 min.

Influenta utilizarii interne sau externe a stearatului de magneziu (in tabletarea extractelor), asupra timpului de dezagregare% stearat de Mg5%10

20%15

0,5%

22

1 = in faza externa 2 = in granulat30

1%

141

2%0 10

20

30

40

50

timp de dezagregare (min)

Parametrii care influenteaza calitatile medicamentului fitoterapeutic si metode de control al echivalentei

problema bioechivalentei este comuna tuturor medicamentelor fiind decisiva pentru activitatea terapeutica, problema fitoechivalentei este specifica medicamentului vegetal

O.M. nr. 1277/sept.2004, Anexa 1: Ghid privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei

Art. 4 Compararea performan elor terapeutice a doua medicamente care con in aceeasi substanta activa, constituie un mijloc esential de evaluare a posibilit ii folosirii alternative ntre produsul inovator si orice alt produs esen ial similar. Art. 8 (1) Medicamentele sunt echivalente farmaceutic daca contin aceeasi cantitate din aceeasi substanta activa, se prezint aceeasi form comparabile. n farmaceutica si satisfac standarde identice sau

Art. 24 n general studiile uni-doza sunt suficiente, dar exista situatii n care sunt necesare studii multi-doza. Art. 25 Pot fi cerute studii multi-doza, n cazul: a) in care farmacocinetica este dependenta de doza sau timp; b) unor produse cu eliberare modificata (n plus fata de studiile uni-doza)