Date post: | 24-Feb-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | mihalcea-alin |
View: | 251 times |
Download: | 0 times |
of 59
7/25/2019 Mamar Markeri
1/59
Conf. Dr. Cornelia Amalinei
Utilitatea markerilor moleculari in
patologia mamara
7/25/2019 Mamar Markeri
2/59
n carcinomul invaziv de gland mamar aufost identicate numeroase alterri genice,multe dintre ele avnd valoare prognostic
i de predicie. Unele furnizeaz informaii asupra supravieuirii
(independent de tratament) prognostic! "ltele prezic pro#a#ilitatea ca un pacient s
#enecieze $n urma unei anumite terapii predicie;
"ltele au att valoare att prognostic, ct ipredictiv.
%arkeri moleculari i e&presiagenelor
7/25/2019 Mamar Markeri
3/59
'eceptorii pentru ormonii steroizi 'eceptori estrogen (*') 'eceptori progesteron (+')
ncogena *'- -/0er %utaiile p12 +ierderea eterozigozitii (30 4 loss of
eteroz5gosit5) "mplicarea "678ului +rolul e&presiei genice
%arkeri moleculari i e&presiagenelor
7/25/2019 Mamar Markeri
4/59
'eceptorii pentru ormoniisteroizi
'eceptorul pentru estrogen (*') *strogenul 8 factor mitogen important, cu activitate
legat de receptorul pentru estrogen (*') 9:; dintre carcinoamele de gl. mamar e&prim
proteina *' >> ?tatusul *' este foarte util $n predicia rspunsului laterapia ad@uvant cu Aamo&ifen.
Aamo&ifenul interacioneaz cu *'B
7/25/2019 Mamar Markeri
5/59
'eceptorii pentru ormonii steroizi
'eceptorul pentru progestrogen (+')
+' este un marker surogat pentru un *'funcional n esuturile int pentru estrogen,
tratamentul cu estrogen induce +'
7/25/2019 Mamar Markeri
6/59
'eceptorii pentru ormonii steroizi
*' i +' 6etecia i msurarea *' i +' se face de
apro&imativ : de ani, prin
7/25/2019 Mamar Markeri
7/59
"li markeri moleculari cu potenial prognostic
*pidermal groGt factor receptor(*HI') *&presia crescut a *HI' (fr
amplicare genic) se asociaz cu *'8. Aransforming groGt factor alfa
(AHIJ)
-cl4 proteina anti8apoptotica pD4 ini#itor kinazic ciclin8
dependent
7/25/2019 Mamar Markeri
8/59
er# - / 0er EKLD 4 prima semnalare a rolului
prognostic al suprae&presiei er# - %etode de detecie a suprae&primrii
proteinei er#- sau amplicrii genei ?outern8#lot +C'
I
7/25/2019 Mamar Markeri
9/59
er# - / 0er Iactor predictor independent
Msla#/moderatN pentru supravieuire,cel puin la pacientele cu metastaze
ganglionare. Iactor predictor Msla# pn la moderat8
puternic negativN pentru rspunsul la
tratamentul cu ageni alkilani. Iactor predictor Mmoderat pozitivNpentru rspunsul la antracicline.
7/25/2019 Mamar Markeri
10/59
er# - / 0er +entru valoarea prognostic legat de rspunsul
la taxanii radioterapienu e&ist suciente date. ?tatusul er# -/0er nu tre#uie s inOueneze
alegereachimioterapiei sistemice adjuvante sau
hormonoterapiei. 6ar, dac C& este indicat, iar pacienta este er#-=,
atunci tre#uie preferat antrac5clina.
Arastuzuma# (0erceptin) 4 "nticorp monoclonalanti8er#-, ecient la apro& :; (1:;P) dintrepacientele cu suprae&presia er#-.
7/25/2019 Mamar Markeri
11/59
EGF-like ligands:
EGF, TGF amphiregulin
Heregulin-like ligands
heregulin-1,-2,-3
EGF-and Heregulin-like ligand
heparin-binding-EGF, epiregulin,
betacellulin
erb2 erb4erb3erb1- EGFR
Epidermal Gr!th Factr Receptrs
7/25/2019 Mamar Markeri
12/59
heterdimeri"atin hmdimeri"atin
erb#2
$ $
% %
EGFr
$ $
% %
EGFr
$ $
erb#2
$$ $
erb#2
$$ $
erb#2
T&
T&
T&
T&
T&
'ignal Transductin'ignal Transductin
(ell
prli)eratin (elldi))erentiatin (ell migratin
*(T+*T+.
7/25/2019 Mamar Markeri
13/59
TMDTMD
R%E +. /+0ER+*T+.
*./ (*E%*R
%(*%+*T+.
Her2
mlecule
Her2
mlecule
(ell membrane
+
++
+++
+
TR'+. &+.*'E
*(T++T
/+0ER+'*T+.
*(T++T
(ritical )r dimer )rmatin
.H2
ECD
MW 97-115 kDa
(p97 or p105)
ECD
MW 97-115 kDa
(p97 or p105)
ICD
580aa
ICD
580aa(H
7/25/2019 Mamar Markeri
14/59
HER2/neu(c-erbB-2/neu).
al doilea membru al familiei de tirozinkinaze tip 1 oncoprotein supraexprimat n:
- 20-30 % din tumorile mamare invazive;
- carcinoamele ductale in situ
- oala !a"et a mamelonului
hiperplazia uzual i atipic -nu supraexprim !"2.
corelaie bun ntre amplifcarea genic i supraexpresiamRNA i a proteinei;
expresia IHC a HER2 este util pentru selectarea iitoarelorpaciente care or primi tratament cu Herceptin;
7/25/2019 Mamar Markeri
15/59
#cor HER2 E$resie !attern de
imunocolorare
0 &e"ativ #bsent$embranar %1&'
1+ &e"ativ $embranar slab discontinuu1&'
2+ #la ozitiv'
discutail
(emranar' sla-moderat)'
continu)' *+0% din celuleletumorale
3+ ,ntens ozitiv (emranar' intens)' continu)'*30% din celulele tumorale
HER2/neu(c8er#-8/neu)HercepTest - kit de diagnostic IHC a oncoproteinei HER2;
! pattern "e colorare membranar; ! interpretare semicantitati
7/25/2019 Mamar Markeri
16/59
< 20,000 receptorinegativ
100,000 receptorinegativ
500,000 receptoriechivoc
2300000 receptoripozitiv
0
1+
2+
3+
HER2
FISHAmplificat
Neamplificat NEG
!"
7/25/2019 Mamar Markeri
17/59
0*' negativ
7/25/2019 Mamar Markeri
18/59
0*' E= (negativ)
7/25/2019 Mamar Markeri
19/59
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
'cr: negati
$attern de clrare:
lipsa
5 16 din celulele tumrale
7/25/2019 Mamar Markeri
20/59
(lrare partiala a membranei
$attern clrare:
(lrare discreta
716 din celulele tumrale:
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
'cr: 18negati
7/25/2019 Mamar Markeri
21/59
$attern clrare:
(lrare membranara slaba-
mderata cmpleta 716 din
celulele tumrale
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
'cr: 28supra-e9presie: echica
7/25/2019 Mamar Markeri
22/59
0*' =
7/25/2019 Mamar Markeri
23/59
$attern clrare:
(lrare intensa cmpleta 7
16 din celulele tumrale
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*
'cr: 38'upra-e9presie
7/25/2019 Mamar Markeri
24/59
p12 4 gen supresoaretumoral
1; din cancerele de gl.mamar au mutaii ale p12,ma@oritatea ind mutaii care
duc la acumularea de proteinp12 inactiv, $n celule.
%utaiile p12
7/25/2019 Mamar Markeri
25/59
%utaiile p12 ?tatusul p12 poate evaluat prin
secvenierea "67 i
7/25/2019 Mamar Markeri
26/59
%utaiile p12
*&ist multiple funcii ale p53 n celul!
multe tipuri de mutaii; diferite locuri n care se produc acestea n
gena p53.
!6e aceea, anumite mutaii ($n domeniul 38
32) se pot asocia cu un prognostic foarterezervat.
7/25/2019 Mamar Markeri
27/59
p12 p12 are rol $n
Controlul ciclului celular, 'epararea "678ului, "poptoz.
6eci, mutaiile p53 ar putea constitui factor depredicie la aciunea unor ageni care lezeazAD!ul "#x $i %x&. e&ist o asociere puternic $ntre anumite mutaii
p12 i rspunsul sla# la tratament i supravieuirearedus.
7/25/2019 Mamar Markeri
28/59
+ierderea eterozigozitii (30) 30 pentru p124 factor de prognostic i predicie 30 pentru KRE2, EER2i 2p supravieuire redus
"mplicarea "678ului "u fost identicate (prin CH0) anumite regiuni
amplicate ce conin oncogene cu potenialprognostic. "mplicarea *HI'E(LpE) mai ales dac este asociat cu
amplicarea c5clinei 6E4 Ssupravieuire fr #oalN redus %TC (LRF) 4amplicat $n :; din cancerele de gl mamar,
se asociaz cu *'8 stadiul local avansat i prognosticrezervat
7/25/2019 Mamar Markeri
29/59
+rolul e&presiei genice
7/25/2019 Mamar Markeri
30/59
+rolul e&presiei genice
rofil#l epre%iei genice poate prezice evol#iaclinic-'c# ac#ratee $e apro. /0* a cancer#l#i$e glan$- mamar- eta%tazarea n limfono$#li eta%tazarea la $i%tan-
4an $e 4iver et al. '2002* fiecare t#mor- are o6%emn-t#r-7 n ceea ce prive8te capacitatea $emeta%tazare.
9nele gene c# rol n meta%tazare n# aparin%t#ct#rilor epiteliale, ci %tromale, ceea ce arat-c- %troma poate #ca #n rol n apariiameta%tazelor.
7/25/2019 Mamar Markeri
31/59
rofil#l epre%iei genice
rofil#l epre%iei genice poate prezice %#pravie#ireancancer#l $e glan$- mamar-
E:+ ;azal 8i er;2+ = %#pravie#ire mai
%c#rt- E:+ l#minal = progno%tic rezervat, n#
r-%p#n$e la >amoifen
E:+ l#minal A = progno%tic mai ;#n
7/25/2019 Mamar Markeri
32/59
Imuno"istoc"imia
Util pentru evidenierea celulelormioepiteliale $n leziunile proliferative
intraductale. Idea#cel putin # mar$eriimuno%istoc%imici pt celulele
mioepiteliale din cauza reactivitiidiferite $n funcie de esut
7/25/2019 Mamar Markeri
33/59
p$3
p$3este un marker specic alcelulei mioepiteliale! nureacioneaz cu mio#ro#lastele Vi
vasele sanguine. *ste rar pozitiv $n celule epiteliale
dispersate din leziunile papilare Vi $n06 (se deose#esc de celulelemioepiteliale prin morfologia lor Vi
prin poziie).
7/25/2019 Mamar Markeri
34/59
%ti markeri mioepiteiai #
actina musciului neted (?%"), 3anul greu al miozinei muVciului neted (smoot
muscle m5osin eav5 cain 8?%%80C), calponina C6E:.
&e'a(anta)e#acesti markeri prezint reacie
varia#il Vi pentru mio#ro#laste Vi vasesanguine (?%" si Calponina mai mult decatC6E:),
8 se indic asocierea cu p al oricruia"intre ei
7/25/2019 Mamar Markeri
35/59
U60 apare ca urmarea intensicriicreVterii celulare Vi aproliferrii inadecvate
a celulelor din liniaglandular!
Celulele acesteileziuni sunt celule
Ck1/EF=, celuleglandulareintermediare(Ck1/EF=, CkL/EL=)Vi celule glandulare(CkL/EL=).
*erner Boecker. +reneoplasia of the breast. # ne, conceptual approach to proliferatie breast diseaseaunders !lseier 2&&
7/25/2019 Mamar Markeri
36/59
6u#la imunocolorarerelev difereniereacreVterii celulare $ndiferite stadii!
?e pierde aspectul $n
#istrat! %arkerii principali $n
diagnosticul diferenialal proliferarilor
epiteliale intraductalesunt citokeratinele 1 siEF.
*erner Boecker. +reneoplasia of the breast. # ne, conceptual approach to proliferatie breastdisease aunders !lseier 2&&
7/25/2019 Mamar Markeri
37/59
DH attern de cre tere fenestrat etero"en'*mozaicism tiic C1
?erner oec@er. reneopla%ia of the ;rea%t. A ne concept#al approach to proliferative ;rea%t $i%ea%e, Ba#n$er%
El%evier, 200C
7/25/2019 Mamar Markeri
38/59
+H(>ip#l %tan$ar$ $e A(&
D )5F1 negativ-,
D )HF1H pozitiv- 8i
D E: pozitiv-.
D %#praepre%ia cDer;2
D 2ID5I $in A(& D epre%ie Jclinei (1.
Hiperpa'ia ducta atipic
,%&H
7/25/2019 Mamar Markeri
39/59
0iperplazie ductala/Carcinom in situ
.arkeri &H %&H &CI CI
*' =/8 = = (gradredus)
+' =/8 = = (gradredus)
CW1/9 = 8 8 8
2FB*E =/8 =
*8caderin = 8
Cer# - 8 =/8 =/8
7/25/2019 Mamar Markeri
40/59
%cti(itatea mitotic
mitoze prezente, spre deose#irede U60 unde sunt foarte rare
IHC8 Wi 9D8 factor de proliferarenuclear
7/25/2019 Mamar Markeri
41/59
D proliferarea Oorid $n adenoza apocrin X
X dg.dif cu C6
7/25/2019 Mamar Markeri
42/59
0ancerul mamar a fost clasificat pe baza expresiei enice aexpresiei 0 a citokeratinelor (3/ 4/14) receptorilorestroenici !56" i !"2.
Aceast clasificare recunoate subtipurile:
7uminale # i B !"2
Bazal- like
8eclasificabile
7/25/2019 Mamar Markeri
43/59
ubtipul luminal # (3-1')
niele 9nalte de expresie a !"
este asociat cu un pronostic relati bun.
profil 0releant: reacie pozitiv pentru ER i/sau PR
sunt HER2 neative!
7/25/2019 Mamar Markeri
44/59
0arcinomul !"2 (4-1')
inclu"e "ou entiti# pe baza expresiei ER:
!" neatie mai apropiate de carcinomul bazal-like
(subtip !"2; !"-)< !" pozitie(mai apropiate de carcinomul luminal B).
7/25/2019 Mamar Markeri
45/59
0arcinomul bazal-like (4-2&')
este mai frecent 9n premenopauz
0: absen=a expresiei !"+" i !"2
exprim 0>3 i/sau !56".
sunt asociate cu rad 9nalt arhitectur solid
marini proeminente
infiltrat inflamator masi
index mitotic crescut
necroz
7/25/2019 Mamar Markeri
46/59
0arcinomul neclasificabil (-1&') 0: tumr triplu neati
asemntoare carcinomului bazal$li%e14 !" +" !"-2/neu !56"
mpact pronostic: ma@or
mpact terapeutic: strateieterapeutic indiidual
7/25/2019 Mamar Markeri
48/59
+rotocol practic
ER
ER
Cancer mamarER tiluminal4
5reuie urmat) de diferen6ierealuminal A/7
ER-
HER2 Cancer mamar HER2/ER- tiHER24
HER2-
HER2-/ER-C1/E89Rasal-li:e4
HER2-/ER-C1-/E89R -
cancer mamarnon-asal4
Conforti et al, 2007 (modified)
7/25/2019 Mamar Markeri
49/59
Imunofenotip Terapie
ER- PR- HER2- Chimioterapie
ER- PR- HER2+ Herceptin
ER+ PR+ HER2- Terapie hormonal
ER+ PR- HER2- Terapie hormonal
ER- PR+ HER2- Hormono i chimioterapie
ER- PR+ HER2+ Herceptin + Terapie hormonal+/- chimioterapie
ER+PR+ HER2+ Herceptin + terapie hormonal
+/- chimioterapie
+rofil molecular: strateie terapeutic
7/25/2019 Mamar Markeri
50/59
Carcinom apocrin
7/25/2019 Mamar Markeri
51/59
Carcinom secretor
7/25/2019 Mamar Markeri
52/59
Carcinom papilar (intraductal, intracistic, incapsulat,
invaziv)
7/25/2019 Mamar Markeri
53/59
Carcinom adenoid cistic
7/25/2019 Mamar Markeri
54/59
Carcinom metaplazic I. C6/$
3:E12
endoteiai
ER 5R HER2
p$3
E4R
?tatusepiteliu
= = = = = = 8 8 8 8 =
?tatusmezencim
Iocal=
Iocal = Iocal= = 8 8 8 =
7/25/2019 Mamar Markeri
55/59
Carcinom inOamator
7/25/2019 Mamar Markeri
56/59
Carcinom triplu negativ
7/25/2019 Mamar Markeri
57/59
-oala +aget mamelonara
7/25/2019 Mamar Markeri
58/59
Aumora +5llodes maligna
7/25/2019 Mamar Markeri
59/59
-i#liograe selectiv Aavassoli I."., 6evilee +. (*ds.) ]orld 0ealt rganizationClassication of Aumours. +atolog5 and Henetics of
Aumours of te -reast and Iemale Henital rgans.