+ All Categories
Home > Documents > Limfangiogeneza în formele moleculare de cancer mamar ... II_PCE_Competitia 2011... · de cancer...

Limfangiogeneza în formele moleculare de cancer mamar ... II_PCE_Competitia 2011... · de cancer...

Date post: 13-Sep-2019
Category:
Upload: others
View: 11 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
36
Limfangiogeneza în formele moleculare de cancer mamar: premiză pentru terapia metastazelor limfonodale Marius Raica “Victor Babes” University of Medicine and Pharmacy Timisoara, Romania IDEI 345/2011
Transcript

Limfangiogeneza în formele moleculare de cancer mamar: premiză pentru terapia metastazelor limfonodale

Marius Raica “Victor Babes” University of Medicine and

Pharmacy

Timisoara, Romania

IDEI 345/2011

Cancerul mamar… step 1

Carcinomul invaziv

Lobular invaziv

Validează diagnosticul. Suport pentru terapia convenţională...

Ductal invaziv

Medular Impact prognostic al

formei histologice? Mucinos

Ductal/ lobular

Impact terapeutic al formei histologice? Tubular

Step 2… Farmacodiagnostic (HR, HER2, Ki67)

ER Ki67

Tipuri moleculare distincte grupate în subtipuri clinice pe baza caracterelor morfologice

ER: variability of expression, 200 labs [Pusztai et al, 2006]

HER2

Step 3: Triplu negative

ER, PR, HER2 negative Triplu negative, dar ce exprimă? Puţin sensibile la taxani… Vârf de recurenţă: 1 - 3 ani Majoritatea deceselor specifice:<5 y

Step 4: expresia citokeratinelor

CK5

Some years ago: breast cancer can be classified into subtypes based on gene

expression patterns [Perou, Sorlie, 2000, 2001]

84 specimens, 1753 genes

IHC, un surogat acceptabil al analizei genice

Bhargava et al, 2010; Raica et al, 2013, Anticancer Res

Panel de anticorpi

IHC

ER

PR

HER2

CK5

EGFR

P53

Bcl2

Basal-like carcinoma

Luminal A

ER PR

HER2 Bcl-2

Luminal B

PR

p53 HER2

ER

HER2

ER PR

HER2 Ki67

Normal like/unclassified

CK8/18

Co-expression

Class (n=184) CK5 CK18 EGFR Bcl-2 p53

LA (n=102) 12 94 0 8 2

LB (n=14) 4 11 6 0 3

Basal-like (n=16) 14 8 9 0 15

HER2 (n=40) 8 14 7 7 5

Unclassified (n=12) 0 5 0 0 3

Noi entităţi: tipurile hibride LA/HER2 sau LB/HER2

ER PR

HER2 EGFR

Ki67?

HER NEGATIVE

ER negative

ER positive HIGH Ki67

ER positive LOW Ki67

Suciu et al, Oncol Lett, 2014

Alţi biomarkeri?

E cadherin

Mammaglobin A

Basal-like and HER2 types are more sensitive to preoperative chemotherapy than luminal and

normal-like [Rouzier et al, 2005; Carey et al, 2007]

Procedure [Conforti et al, 2007; Carey et al, 2010]

ER

ER+

ER+ breast cancer (Luminal type)

Should be followed by

splitting luminal A/B

ER-

HER2+ HER2+/ER- breast cancer (HER2 type)

HER2-

HER2-/ER-

CK5+/EGFR+ (basal-like)

HER2-/ER- CK5-

/EGFR- (non-basal breast cancer)

Clasificarea moleculară

Bazal like 15-20%

ER, PR, HER2 negativ CK5, EGFR, p53 pozitiv

HER2 10-15%

HER2 pozitiv ER negativ

Luminal A 40%

ER, PR pozitiv intens HER2 negativ

Luminal B 20%

ER pozitiv/slab, HER2-/+ Ki67 crescut

Normal like/neclasificabil 6-8%

ER, PR, HER2, CK5, EGFR – Gene ţesut adipos

Claudin low 12-14%

ER-, Claudin 3/4/7 -/slab E-cadherin slab, Vim +

După Malhorta et al, 2012, modificat

Tip molecular Predicţia răspunsului la chimioterapie

Bazal-like 45%

Luminale 6%

HER2 45%

Neclasificabil 0

Lehmann et al, 2011...

• Tumori triplu negative, 7 subtipuri: – Bazal-like 1 (BL1)

– Bazal-like 2 (BL2)

– Immunomodulator (IM)

– Mezenchimal (M)

– Mezenchimal stem-like (MSL)

– Luminal androgen receptor (LAR)

– Instabil (UNS)

Cât de specifici sunt markerii LECs?

Există LVs în tumori?

LVs intratumorale şi peritumorale

Raica şi Ribatti, Curr Med Chem, 2010

Implant de ţesut tumoral mamar uman pe CAM

CAM model

VEGF-A/HGF stimulated

VEGF-C VEGFR3

Cimpean et al, Clin Exp Med, 2009

Invazia limfovasculară

Corelaţia cu LNM

Limfangiogeneza în LN precede metastaza(Kerjascki et al,

2008; Hirakawa et al, 2010)

Creşte rata detecţiei

BCa

HE: 21%

D2-40: 43.8% (Raica et al, 2011)

LVs: preexistente sau nou-formate?

D2-40/Ki67 Prox-1/D2-40

Raica et al, Anticancer Res, 2013

Parteneri celulari

CD68

MCD/LMVD

Overall Peritumoral area Intratumoral area

Luminal A p=0,389 p=0,025 p=0,366

Luminal B p=0,676 p=0,797 p=0,883

HER2 type p=0,203 p=0,904 p=0,726

Basal-like p=0,003 p=0,029 p=0,100

Unclassified p=0,991 p=0,987 p=0,139

Nr

(n=55)

Mast cell density LMVD

Intratumoral Peritumoral Intratumoral Peritumoral

Basal-like (n=8) 19.28 35.28 2.91 5.49

Luminal A (n=26) 40.02 27.76 1.21 7.85

Luminal B (n=7) 37.28 24.42 2.47 5.42

HER2 (n=10) 43.23 24.09 2.93 6.53

Unclassified (n=4) 24.75 24.91 0.16 4.33

Raica et al, Anticancer Res, 2013 Avram et al, Braz J Med Biol Res, 2013

Statusul VEGF-C şi VEGFR3

Limfangiogeneza diferă de la un tip molecular la altul

ER HER2 CK5 EGFR

VEGF-C VEGFR3 D2-40

HER2/Luminal: corelaţie între VEGF-C/VEGFR3/LMVD şi LNM Fără corelaţie: basal-like, neclasificabil

Raica et al, Anticancer Res, 2011

Limfangiogeneza poate fi inhibată?

Strategie? Blocarea mediatorilor

Reducerea LMVD

Cum? Anti-VEGF-C

Anti-VEGFR3

Inhibitori tirozinkinazici

Inhibarea altor factor limfangiogenici

Reducerea rate de creştere şi a metastazării

Anti-podoplanină

Marker LECs

Exprimată de unele celule tumorale

Corelabilă cu invazia

Anti-human pdpn (NZ1)

Mulţumiri Anca Maria Cimpean Domenico Ribatti Cristian Suciu Raluca Ceauşu Puşa Gaje Stefana Avram Şerban Comşa Diana Tatucu Lilian Şaptefraţi Valentin Djonov


Recommended