Biochimie materie de examen hormoni

8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni

1/25

1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroiziR intracelulari, care au dou situsuri:

-situsul pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente;

-situsul de legare la ADN:

bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numit

secven ce rspunde la hormon (hormon responsive element)bogat n Hys i Cys care cu Zn

2+formeaz structuri tip finger

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni.

H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul extracelular, prin membrana plasmatic,

direct n nucleul celulelor int.

La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un corepresor i legai de

secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (thyroid hormone response

element-TRE).

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor.

Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul

hormon-receptor format putnd lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori,

rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul

crora hormonul i realizeaz rolul

INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU

Membranacelular

HSP

Membrananuclear

Receptoractivat ADN

ARN mesager

Legare

la ADN

Hormon

steroidian ComplexH-R-HSP

Secventaafectat

Sintez protein


2/25

La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-azei Na+

/K+

i a GH.

Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical

hidrofob i a glucozei n celule.

La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia

mitocondrial i sinteza de ATP.

Receptorii au 2 situsuri active:

-unul pentru legarea H

-cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern

Interacia: H - R

-este reversibil

-se realizeaz prin fore slabe, necovalente

TRE

CitoplasmNucleu

TRE TRE

++

coactivator

corepresor

ADN

or on

o p exreceptor-corepresor

roteine

+


3/25

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate i saturabilitate.

Transducerea semnalelor se realizeaz : prin R membranari sau intracelulari.

1.H hidrosolubili nu ptrund n celul.

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere, multidomeniale membranare, cu

specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand

-agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns hormonal.

-antagonitii se leag la R dar nu produc un rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex.

propranololul este b blocant).

H hidrosolubili modific activitatea unor enzime sau factori de transcriere.

Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de:

-numrul de receptori

-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge:

up regulation

down regulation. Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n

comparaie cu H liposolubili.

2.H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n citoplasma sau nucleul celulelorint)

R intracelulari au :-domeniu pentru legarea H

-domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN,

Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.

Receptorul insulinic sintetizat iniial sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n dou

subuniti a i dou subuniti b care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen de ATP, a resturilor de

tirozin din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor

b.

Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic

din citosol. Sunt cel puin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor

substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la

aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare.

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

PP

PP

Insulin

IRS - YIRS - Y -

IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfatazeducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

P


4/25

Mecanismul de actiune al proteinelor G schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea subunitatii a - GTP forma activ;

subunitatea a-GTP a tuturor proteinelor G, are activitate enzimatic GTP-hidrolazic

proprie.

toxina holeric este o enzim produs de bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz

GTP-aza intrinsec subunitii asGTP, proteina G rmnnd n forma activ

(Nu stiu daca e neaparat)

Receptori care se leag de proteine G

(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)Majoritatea conin apte segmentetransmembranare a-helix, asemntor receptorului b adrenergici.Captul NH2 al receptorului se afl pe faa extracelular a membranei plasmatice iar

captul

COOH pe faa citosolic a acesteia.

Exemple:

-R. activai de lumin (rodopsina) din ochi;

-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor

-receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

Complexul HR, transmite semnale n membran, care vor fi receptate de un sistemefector, prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.

N H3

+

-O O C

E xtrace lu lar

Intrace lu lar

E -he l ix t r ansmem brana r

Mesagerpr

eceptor Prote n Giste

efector

Mesagersecund

(AMPc, GMPc, IP3,DAG,CA2+

)

Rspuns biologic


5/25

Sisteme de cuplare

Proteinele G.

-se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR.-leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP.

-sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice a, b, g cu structuri diferite.

a leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G.

b, inhib activitatea subunitii a.

Tipuri de proteine G: Gs stimuleaz adenilat ciclaza;

Gi inhib adenilat ciclaza;

Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei C.

Gt sau transducina activeaz GMPcfosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca

urmare a absorbiei unui foton de ctre retinal.

(Pana aici tine daca nu e neaparat sau nu.)

(Acuma pune-te pe invatzat iar)

Adenilat ciclaza

este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat de Gi. catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic

(AMPc) din adenozin trifosfat (ATP).

H R

H R

G T P

(mediu)

G D P(mediu)

EGD

.FK EGT P(forma inactiv) (forma activ)

F K

toxina ho lericEGDP(inactiv)

H2O

H3PO

4

s i s temu l efector

N

OH 2CO

HOHO

P

O

O-

P

O

O

O-

O-

O-

O

O

P N

NN

NH 2

AT P

OH 2CO

OHO

N N

NN

NH 2

P

O-

O

Adenilatciclaza

H R

AMPc


6/25

Mesagerii secunzi

Mesagerii secunzipoart informaia transmis de primul mesager (hormonul):

-modific activitatea unor proteine intracelulare

-intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare.

Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori b-adrenergici b1

i b2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul. Hormonii care inhib activitatea

adenilat ciclazei, se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori a2.

Fosfodiesteraza Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc n AMP. Este activat de:

Ca2+

, insulin, prostaglandine, i este inhibat de metilxantine (cofein, teofilin),

tiroidieni, steroizi.

AMPc este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni.

concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i

fosfodiesteraza

Activitatea reglatoare a AMPc:

-la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea cu o protein

reglatoare;

-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.

OH 2 O

OHO

N N

NN

NH 2

O-

O

AMPc

Fosfodiesteraza

M etilxantine

Insulin

a

2

- a lmodulin 5`-AMP

N

OH 2 O

HOHO

P

O

O-

O-

N

NN

NH 2


7/25

Protein kinaze AMPc dependente.Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :-dou subuniti reglatoare (R);

-dou subuniti catalitice (C). Tetramerul n forma R2C2 este inactiv. Subunitile reglatoare din tetramerul inactiv,

leag cte dou molecule de AMPc,

Protein kinaza activ, catalizeaz transferul g-fosfatului de pe ATP pe o protein

celular specific.

Particularitatea rspunsului celular depinde de natura proteinelor substrat pentru

protein kinaze i de modul n care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.

Fosfolipaza C

enzim membranar activat de proteina Gp, catalizeaz hidroliza fosfolipidului

membranar, fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2).

Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i

diacilglicerolul (DAG).

IP3 determin eliberarea Ca

2+din reticulul endoplasmic n citosol.

Ca2+

este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat numai

prin deplasri ntre diverse compartimente.

citosol [ Ca2+

] pentru o celul de mamifer este de M, iar

nivelul calciului extracelular este M.

Concentraia mic a Ca2+

n citosol este meninut prin funcionarea unor mecanisme

care scot Ca2+

din celul (pompe de Ca2+

), prin permeabilitatea natural foarte mic a

membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor mecanisme care depoziteaz Ca2+

n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi).

Ca2+

funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau

independent de acetia.

Rolurile reglatoare ale Ca2+

sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.

HC

H2C

O

O

CO

CO R1

R2

H2C O P

O

O

OH

OPO3H2

OHOH

OH

OPO3H2

Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)

Fosfolipaza CHC

H2C

O

O

CO

CO R1

R2

H2C OH

PO3H2O

OPO3H2

OHOH

OH

OPO3H2

+

(IP3)

(DAG)Diacilglicerol Inozitol 1,4, 5-trisfosfat


8/25

Insulina domin faza anabolic a metabolismului

este principalul hormon cu aciune hipoglicemiant, favoriznd postprandial depozitarea

excesului caloric sub form de lipide, glucide i proteine.

exercit aciuni mitogene specifice factorilor de cretere

Structura i biosinteza

2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf:

lanulA- 21 aa

lanulB - 30 aa.

secretat de celulele B din insulele Langerhans

pre - pro - insu inreticul

endoplasmicpro - insu

inaparat

olgiinsu

in


9/25

Reglarea secreiei

Factorii care activeaz secreia de insulin: creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100 mg/dl ser).

fructoz, manoz; aa (Leu, Lys, Arg), acizii grai, corpii cetonici;

medicamente utilizate pentru tratarea diabetului (biguanide, sulfoniluree);

Hormoni eliberai de mucoasa duodenal sau jejunal la ingestia de glucoz ; glucoza

administrat oral este un secretagog pentru insulin mai puternic dect glucoza

administrat intravenos.

Factori care inhib secreia de insulin

noradrenalina prin receptori de tip a2;

somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin aciune paracrin.

Metabolizare

T1/2 este de 3-5 minute.

Insulina este inactivat n ficat prin:

-desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea glutationului;

-cu ajutorul proteazelor specifice.

Mecanisme de aciune Toate esuturile cuprind receptori pentru insulin; n ficat i esutul adipos sunt 200 000-

300 000 receptori/celul

La nivel membranar

- stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino- dependente (muscular i

adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele intracelulare la

nivelul membranei (secunde)

modific activitatea enzimelor din multe tipuri de celule (minute pn la ore) prin

modificarea strii de fosforilare a enzimelor existente:

-proteinfosfataze

-fosfodiesteraze

-lipoprotein lipaza

-glicogen sintazkinaza, etc.

iniiaz creterea concentraiei multor enzime (ore pn la zile) prin intensificarea

transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza enzimelor:

-glucokinaza

-fosfofructokinaza-piruvat kinaza

scade coninutul celular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei

fosfodiesteraze

crete coninutul de GMPc


10/25

Rolurile fiziologice ale insulinei

Hormon

-anabolizant

-hipoglicemiant

In absena insulinei ce esuturi utilizeaz glucoza pentru a produce energie ?

Dar n prezena insulinei ?

numai creierul i eritrocitul

toate celulele din organism comut pe utilizarea glucozei

- intensific transportul glucozei n celule

- intensific glicoliza

- inhib gluconeogeneza

- stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi

- inhib glicogenoliza

n ficat

favorizeaz indirect influxul de glucoz n hepatocite

activeaz glucokinaza

favorizeaz glicogenogeneza

accelereaz transportul aminoacizilor i stimuleaz biosinteza proteic

stimuleaz glicoliza.

n muchii scheletici stimuleaz sinteza de glicogen

stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor

n esutul adipos

faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat (folosit ulterior

la sinteza trigliceridelor).

activeaz lipoprotein-lipaza

stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil

scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i acid b-

hidroxibutiric). inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici ale insulinei (5

microU/ml);

activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleai celule, la

concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.


11/25

Insulina acioneaz ca factor de cretere

stimuleaz proliferarea unor tipuri de celule.

Insulina i receptorul insulinic, prezint analogie structural cu

IGF-I i IGF-II (insuline-like growth factors).

Glucagonul secretat de celulele A din insulele Langerhans

hormon hiperglicemiant.

Structur, biosintez

Metabolizare

-T1/2 -5 minute.

este degradat n ficat prin detaarea unui dipeptid, de la captul N-terminal.

Reglarea secreiei.

Factorul reglator este glucoza.

Factori care stimuleaz secreia:

-aminoacizi;

-agoniti b-adrenergici.

Factori care inhib secreia:-glucoza;

-somatostatina, produs de celulele D din pancreas.

Mecanism de aciune receptormembranarproteine Gsmesageri secunzi (AMPc)

pre - pro - g ucagonreticul

endoplasmicpro - g

ucagonaparat

olgig

ucagon


12/25

Rol fiziologic

Aciune metabolic opus insulinei.

n ficat:

-stimuleaz gluconeogeneza prin activarea enzimelor cheie: fosfoenolpiruvat

carboxikinaza, fructozo-1,6-bisfosfataza, glucozo-6-fosfataza

-inhib glicoliza-activeaz glicogenoliza i inhib glicogenogeneza prin conversia enzimelor n forme

fosforilate

-stimuleaz b-oxidarea acizilor grai i cetogeneza.

-conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este diminuat.

n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon.

n esutul adipos

-activeaz lipoliza, AG eliberai n snge fiind preluai de ficat i supui b-oxidrii

mitocondriale.

-inhib lipogeneza

Hormonii medulosuprarenalieni

Medulara de origin nervoas (alctuit din celule cromafine) elaboreaz:

-adrenalin - 80% din secreia total;

-noradrenalin 20% din secreia total;

-dopamin se gsete n anumite regiuni ale SNC, avnd rol de neurotransmitor la

nivelul terminaiilor dopaminergice; este absent n plasm.Biosintez i structur(Vezi ca ai desenul in slide-ul 41 din cursul 2)

Sintez din:

-Tyr - din degradarea proteinelor endo- sau exogene

-Tyr obinut prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenial).


13/25

Transformarea Tyr adrenalin are loc n patru etape:

enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza

numai n celulele cromafine din medular are loc transformarea:

Reglarea secreiei

Noradrenalina i adrenalina, ATP-Mg2+

, Ca2+

i cromogranina sunt

depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene

(cromafine sau feocromocite).

La stimularea nervoas a medularei, dependent de influxul Ca2+

,se elibereaz n snge

Metabolizarea catecolaminelor

T 1/2 este de 10-30 minute.

Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) la compui inactivi , cu

participarea enzimelor:

catecol-O-metil transferaz (COMT);

monoaminoxidaz (MAO)

Noradrena in Adrena inmetil-transferaz

Cortizol

CHHO

HO

CH2

OH NH 2

CHHO

HO

CH2

OH NH CH3

N oradrenalina

drenalina

CHHO

H3CO

CH2

OH NH2

CHHO

H 3CO

CH2

OH NH CH 3

MAO

COMT COMT

HC

OH

OH

COOH

OH

M etil-noradrenalina M etil-adrenalina

(normetane

rina) (metane

rina)

HC

OH

OCH3

COOH

OH

COMT

Acid 3-m etoxi-4-hidroxi-ma ndelic

acid vanil-mandelic (VMA )

MAO

MAO


14/25

Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai

acestora cresc n feocromocitom (tumor benign a

medulosuprarenalelor) i neuroblastom (tumor malign a sistemului

nervos simpatic).

Mecanism de aciune

Acioneaz prin:

receptorii b1 distribuii n miocard i esut adipos

receptorii b2distribuii n muchii scheletici, intestin, rinichi,

bronhiole

cuplai cu adenilat ciclaza (AC) prin intermediul proteinelor

Gs, AMPc

receptorii a2distribuii n muchi, intestin, pancreas, rinichi

cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc.

receptorii a1distribuii n tractul genito-urinar

cuplai cu fosfolipaza C, proteine Gp , determin Ca2+

prin

eliberarea sa din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.

Roluri fiziologice.

Adapteaz organismul la stress.

Prin inhibarea secreia de insulin reduce consumul de glucozsanguin de ctre esuturile periferice, aceasta rmnnd

disponibil pentru creier

Efecte metabolice

activarea glicogenolizei la nivel muscular

activarea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice

activarea lipolizei la nivelul esutului adipos

Efecte asupra circulaiei mediate

vasodilataie (prin receptori b2 ) la nivelul muchilor, miocardului,creierului, bronhiilor asigurnd o bun irigare a acestor organe;

vasoconstricie periferic (prin receptori a1), determinnd

pomparea sngelui stagnat la periferie ctre miocard, creier,

muchi scheletici;


15/25

stimulare cardiac (prin receptori b1), determinnd creterea

vitezei i a forei de contracie a inimii.

Hormonii tiroidieni Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului ipotetic, tironin, derivat de la

tirozin.

Biosinteza n celulele tiroidiene i la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid (un miez gelatinos,

omogen format dintr-o soluie omogen de tireoglobulin)

cuprinde etapele:

1. Captarea iodului din plasm, (I-)

-exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;

-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni

Captarea iodului n tiroid

-prin difuzie simpl-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod),

2. Oxidarea anionului I-la I

+(agent electrofil) .

Catalizat de tireoperoxidaza localizat pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene, de

ctre H2O2 format intracelular sub aciunea unei oxidaze NADPH dependente:

3. Iodurarea tireoglobulinei.

Tireoglobulina este o glicoprotein

Conine 8-10 % glucide i peste 100 resturi tirozil pe molecul.

Tireoglobulina este iodurat sub aciunea tireoperoxidazei cu formarea resturilor de

monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).

OOH CH2 CH

NH2

COOH1

23

4

5 6

1`

2`3`

4`

5` 6`

Tironina

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I I

I

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I

I

I

I

3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4

3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I

I

I

3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T 3) (rT3)

CO

N H

C H CH 2 OH

CO

N H

C H CH 2 OH

T i r e o g lo b u li n

+ n I +CO

N H

C H CH 2 OH

I

CO

N H

C H CH 2 OH

I

I

T i r e o g l o b u li n i o d u r a t

(M I T )

(D I T )


16/25

4. Cuplarea MIT cu DIT ;

DIT cu DIT

cu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale tireoglobulinei

5. Endocitoza tireoglobulinei din coloid n celule, eliberarea de T3 i T4 prin hidroliza

tireoglobulinei i secreia acestora n snge.

Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT i diveri aminoacizi care intr n fondul metabolic celular. Tiroida secret n principal T4 i mai puin T3.

T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a T4.

T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.

Transportul HT,(insolubili n ap):

-TBG (thyroxine binding globulin, cu afinitate mai mare pentru T4. Sinteza acestei

proteine este stimulat de estrogeni i micorat de androgeni i glucocorticoizi.

-TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4

-Serumalbumina

Metabolismul hormonilor tiroidieni.

Timpul de njumtire pentru T4 este de 6-7 zile i de 1,5 zile pentru T3.

Deiodurarea se produce la nivelul esuturilor periferice: ficat, rinichi, muchi.

Prin monodeiodurare:

-30-40% din T4 se transform n T3 sub aciunea 5-deiodurazei,

-40% din T4 se transform sub aciunea 5`-deiodurazei, n forma biologic inactiv, rT3.

-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironine inactive.

Conjugarea cu acidul glucuronicsau sulfuric i eliminarea prin bil a produilor de

conjugare.

CO

N H

C H CH 2 OH

I

CO

N H

C H CH 2 OH

I

I

( M I T )

( D I T )

CO

N H

C H CH 2 OH

I

CO

N HC H CH 2 OH

I

I

( M I T )

( D I T )

CO

N H

C H CH 2 O

I

OH

I

I

CO

N H

C H CH 3

CO

N H

C H CH 2 O

I

I

OH

I

I

T 3

CO

N H

C H CH 3

T4


17/25

Transaminare i decarboxilare oxidativa lui T4 i T3 cu formarea cataboliilor solubili,

excretabili prin urin.

Roluri fiziologice.

La concentraii normale sau mici manifest efecte anabolizante.

stimuleaz sinteza hormonului de cretere.

controleaz metabolismul oxidativ. stimuleaz oxigenarea esuturilor.

crete sinteza Na+/K

+-ATP azei (pomp consumatoare de ATP), prin aciune la nivel

nuclear.

Au roluri eseniale n dezvoltarea fetal i postnatal.

La concentraii mari manifest efecte catabolizante.

-crete viteza metabolismului bazal;

-micoreaz rezervele energetice glucidice i lipidice;

-intensific catabolismul proteic.

-nivelul colesterolului scade n hipertiroidism.

Reglarea secreiei

Inhibiia prin feed-back a eliberrii hormonilor tiroidieni

La aceste mecanisme reglatorii particip numai T3, prezent ca atare n snge sau care se

formeaz prin deiodurarea T4.

Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib secreia de TSH. Secreia de

somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.

Reglarea nivelului hormonilor tiroidieni circulani se face i prin transformarea T4 n T3

activ biologic i rT3 inactiv biologic. Conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie

pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.

S t r e s s s i a t e s e a e

S i s t e m u l n e r v o s c e n t r a l

H i p o t a l a m u s

H i p o f i z a a n t e r i o a r

G l a n d a h o r m o n a l t i n t

H o r o i

H o r o d e e i b e r a r e

T r o i n e h i p o f i z a r e


18/25

Hormonii steroizi Din colestan (C27) se formeaz:

colan (C24) din care deriva acizii biliari

estran (C18) din care deriva hormonii estrogeni

androstan (C19)- din care deriva hormonii androgenipregnan (C21) de la care deriv hormonii progestageni.

Patru grupe de hormoni steroizi:

glucocorticoizi (cortizol i corticosteron);

mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);

androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari (androstendion, testosteron);

estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)

Etapa iniial n biosinteza steroizilor:

-colesterol pregnenolon

are loc la fel n toate organele productoare de steroizi

Alte etape:

-transformarea pregnenolonei este funcie de gland, iar n suprarenale de zona cortical asuprarenalei.

Hormonii corticosuprarenalieni

Structur i biosintez Precursorul steroizilor este colesterolul:

sintetizat n gland de novo din acetil-CoA;

captat din LDL (b-lipoproteine), surs de colesterol pentru toate esuturile;

din rezervele de acil-colesterol ale glandei.

Transfomarea colesterol pregnenolon este etapa comun n sinteza steroizilor.

are loc intramitocondrial

au loc:

- hidroxilri succesive la C22 i la C20 sub aciunea desmolazei

- scindarea legturii C20 C22 cu eliberarea aldehidei izocaproice (fragment C6)

etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.

Transformarea pregnenolonei n funcie de zona morfofuncional

a suprarenalelor Cortexul cuprinde dou uniti funcionale care difer prin distribuia unor enzime:

zona glomerular este lipsit de 17 a-hidroxilaz (necesar n sinteza de cortizol);

zona intern nu posed 18-hidroxi-dehidrogenaz (necesar sintezei de aldosteron).


19/25

Hormoni Cortizol

Aldosteron

Hormonii sexuali masculini i feminini

Cortizolul Este esenial pentru via.

El nu este direct responsabil pentru iniierea proceselor metabolice sau circulatorii, dar

este necesar pentru realizarea acestora

Nu se depoziteaz n celule, fiind secretat imediat dup sintez (zona fasciculata)

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

Colesterol

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

NADPH+H++O2

NADP+

20 22

20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NADPH+H++O2

NADP+

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

OH

2220

20 - E- 22 -

ihidroxicolesterol

Colesterol desmolaza

CH3

CH3

O

CH3

OH Pregneno

on

+

CHO

CH3 CH3

Aldehida izocaproic

ACTH


20/25

Circul n snge

- legat nespecific de albumine (17%)

- legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding protein).

Linia

inera

ocorticoidLinia

g

ucocorticoidLinia

androgenilor

C

CH3

O

OH

(5-Pregnenolon

C

CH3

O

OH

OH

OH

O

17-E-Hidroxilaza

17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron

3F-ol dehidrogenazaC

CH3

O

O

C

CH3

O

O

OH

O

O

3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza

17E-hidroxilaza

Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron

21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC

CH2

O

O

OH

C

CH2

O

O

OH

OH

11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol

11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza

C

CH2

O

O

OH

OH

C

CH2

O

O

OH

OHOH

Corticosteron Cortizol

18-hidroxilaza +

dehidrogenaza

C

CH2

O

O

CH

OH

OH

O

Aldosteron

CH4


21/25

Reglarea secreiei

prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar (cortizolul inhib rapid secreia de hormon

hipotalamic eliberator CRH i mai lent pe cea de corticotropin hipofizar ACTH).

variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins n perioada de trezire din

somn, nivelul minim fiind atins seara

factorii de stress mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleazsecreia de cortisol.

Metabolizarea

T1/2 pentru cortisol este de 1,5-2 ore.

Metabolizarea:

-hidrogenarea dublei legturi de la C4 i a gruprii cetonice de la C3

-conjugarea corticosteroizilor cu acid glucuronic i eliminarea prin urin a produilor de

conjugare.

Mecanism de aciune

receptori intracelulari prezeni n aproape toate celulele.

Cortisolul:

represeaz sinteza unor proteine cheie care accentueaz procesele inflamatorii

(ex.interleukina-1 )

stimuleaz sinteza altor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina care inhib

generarea eicosanoizilor proinflamatori)

Este antiinflamator mai puternic dect aspirina

Fosfolipide membranare

Acid arahidonic

Leucotriene Prostaglandine

Lipooxigenaza Ciclooxigenaza

Fosfolipaza A2

Aspirin

Lipocortina

Cortizol


22/25

Efectele metabolice ale cortisolului. este hiperglicemiant

aciunile metabolice ale lui sunt antagonice cu ale insulinei.

protejaz organismul de stressul acut i cronic.

Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor periferice : lipoliza trigliceridelor

din esutul adipos, degradarea proteinelor din muchii scheletici, esutul conjunctiv cu

eliberarea de substraturi (glicerol, aminoacizi) pentru gluconeogeneza hepatic

Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului prin aport crescut de aminoacizi i

glicerol i prin inducia sintezei unor enzime gluconeogenetice

Este imunosupresor.

Aldosteronul Este principalul mineralocorticoid

sintetizat de zona glomerular a suprarenalei controlul sintezei realizat de

-angiotensin II (principal)

-concentraia seric a potasiului

-ACTH.

Este secretat n snge dup sintez i circul liber sau legat de serumalbumine (afinitate

mic dar capacitate mare de legare)

Reglarea secreiei Sistemul renin-angiotensin, are rol n reglarea presiunii arteriale.

Renina:

- enzim proteolitic sintetizat i secretat de celulele juxtaglomerulare renale nfuncie de presiunea sanguin, de concentraia electroliilor plasmatici i de concentraia

angiotensinei II circulante

-angiotensinogenul (a2-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este

transformat n angiotensine, printr-o succesiune de reacii proteolitice specifice la care particip

renina, enzima de conversie i o aminopeptidaz.

Enzima de conversie glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale vasculare i plasm

inhibat competitiv de captopril sau nonapeptide analoage structural cu angiotensina I

este o kininaz, care inhib prin proteoliz bradikinina contracarnd astfel aciuneavasodilatatoare a acesteia.

(bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi)


23/25

Angiotensina II Crete presiunea sanguin prin vasoconstricie arterial

La nivelul zonei glomerulare a suprarenalelor stimuleaz producerea de aldosteron iar

la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale inhib secreia de renin.

Creterea nivelului plasmatic de aldosteron determin retenia de sodiu i secundar

creterea volumului i a presiunii sngelui

Reglarea secreiei prin concentraia ionilor K+

Creterea concentraiei sanguine de K+

stimuleaz secreia de aldosteron

Aldosteronul va restabili kalemia prin favorizarea reabsorbiei Na+

i a eliminrii K+

la

nivel renal

Rolurile aldosteronului. Aldosteronul particip la reglarea metabolismului apei i electroliilor.

La nivel renal, determin reabsorbia ionilor de Na+

antrennd prin aceasta retenia

osmotic de ap i eliminarea renal a H+,K

+, NH4

+.Prin aciune la nivelul genomului,

aldosteronul induce sinteza unei proteine cu rol de canal de Na n membrana apical, careeste implicat n transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare

Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul

intestinului i al glandelor salivare i sudoripare.

Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.

Hormonii sexuali Hormonii sexuali masculini (androgeni):

sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul: testosterona i

dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int din testosterona circulant);

sintetizai de cortexul suprarenalei: dehidroepiandrosterona, androstendiona (care ntesticul este intermediar n sinteza testosteronei).

C olesterol P regnenolon

17 -E -h idroxipregnenolon

D e h id r o e p ia n d r o s t e r o n

P rogesteron

17 -E -h idroxiprogesteron

A n d r o s t e n d ion

T e s t o s t e r o n

O

OH

(-A ndrons t end i o l

O

OH

H

NAD P H H+

NAD P+

D ih id r o t e s t o s t e r o n


24/25

Hormonii sexuali feminini

Estrogeni: estradiol, estriol, estron;

Gestageni: progesteron Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i n cantiti mai

mici n glandele suprarenale, testicul,ficat, piele.

Structur i biosintez.

Precursorii estrogenilor sunt: testosterona i androstendiona

Aciuni biologice. Estrogenii au rol n:

-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale primare i secundare;

-favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian;

-stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului uterin.

Reglarea secreiei-prin intermediul hormonului eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)

-LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre ovar i controleaz ciclul

ovarian.

-FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni.

Reglarea prin feed back negativ.

Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH i FSH.

Progesterona

este secretat de corpul luteal, placent, corticosuprarenal, testicul.

Se secret n cantiti mari n perioada luteal a ciclului menstrual i n timpul

gestaiei de ctre unitatea feto-placentar Biosinteza sa se afl doar sub controlul LH (nu i FSH)

circul n snge legat de aceiai protein care fixeaz i cortisolul.

n ficat, se transform n pregnandiol care este eliminat pe cale renal sub form

de glucuronoconjugat.

intervine n meninerea gestaiei i n dezvoltarea glandelor mamare.

Aciunea androgenilor. Receptori intracelulari

Androgenii au rol n:

-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i

secundare.-exercit efect anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea

esutului osos i muscular, la pubertate.


25/25

Date post:	08-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	rataandrei
View:	233 times
Download:	0 times

Biochimie materie de examen hormoni

Documents