Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la

nivel celular

I. Hormoni glandulari

(secretaţi de glande

endocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusului

H glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretaţi de celule

distribuite în diferite

ţesuturi)

H țesutului adipos

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

H ţesutului adipos

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieni

H timusului

H pancreatici

H țesutului adipos

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structură derivată din

aminoacizi

H tiroidieni

H epifizari

H medulosuprarenali

Serotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina – H locali

III. H cu structură steroidică

H corticosuprarenali

H sexuali (feminini şi masculini)

IV. H cu structură lipidică

I. H cu receptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intră în celulă)

Determină formarea

mesagerilor secunzi prin

intermediul proteinelor G

şi a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traversează membrana,

pătrund în celulă, au

receptori citoplasmatici şi

nucleari

EX: H tiroidieni

H cu structură steroidică

1

Hormoni polipeptidici

Hormonii pancreatici

- Insulina

- Glucagonul

2

Pancreasul

• Aşezare:

– Retroperitoneal, în cavitatea abdominală

– De la concavitatea duodenului până la splină

– La nivelul vertebrelor lombare L1 şi L2 (în partea anterioară)

• Forma:

– Alungită, cântăreşte cca 100g la adult

– Convenţional este împărţit în mai multe regiuni – cap, istm, corp, coadă

• Funcţional – glandă mixtă

– Funcţia exocrină - acini şi ducturi care secretă sucul pancreatic cu rol fundamental în digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)

– Funcţia endocrină – insulele Langerhans diseminate printre structurile exocrine

3

4

Celulele β pancreaticesunt localizate adiacent faţă de vasele sangvine, astfel încât pot percepe rapid modificările concentraţiei de glucoză => secreţie de insulină

Pancreasul – localizare şi structură

5

„Sistemul endocrin” al pancreasului – tipuri de celule pancreatice

• Insulele Langerhans

– reprezintă 1-2% din greutatea pancreasului

– 1-2 milioane de celule(predomină la nivelul cozii, unde irigaţia sangvină este bogată)

• Celulele A (α) 15-20% - secretă glucagon

• Celulele B (β) 70% - secretă insulină

• Celulele D (δ) - secretă somatostatina

• Celulele F – secretă polipeptid pancreatic (PP) şi probabil neuropeptid Y

6

Insulina

7

IstoricVirsung (1642) şi Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreaticeRegner de Graaf (1641–1679) induce la câine fistule biliare şi pancreatice demonstrând astfel modul de colectare a sucului pancreatic Claude Bernard (1813–1878) identifică rolul pancresului în digestia lipidelorPaul Langerhans (1869) identifică celulele secretoare de insulinăW.M. Bayliss şi E.H. Starling (1902) descoperă secretina – stimulează secreţia pancreatică

Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic și fiziolog român, profesor la Facultatea de Medicină din Bucureşti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de pancreas, numit mai târziu INSULINĂ.

„Pancreina” brevetată de Paulescu în aprilie 1922 era un extract apos al omogenatuluitisular de pancreas bovin, purificat parţial prin adăugare de HCl şi sodă caustică.

Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunțarea de către Fr. Grant Banting și Ch. Herbert Best din Toronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazându-se pe o traducereincorectă a textului articolelor publicate, Banting și Best neagă influența rezultatelor la care ajunsese profesorul Paulescu și afirmă că deşi Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului pancreatic în a reduce cantitatea zahărului din sânge la animale diabetice, el ar fi declarat că injecțiile nu ar avea efect.

Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas. 8

Structura insulinei

Insulina este un hormon polipeptidic, format din 2 catene polipeptidice:

• catena A – 21 aminoacizi• catena B – 30 aminoacizi. Lanţurile A şi B sunt legate prin două

punţi disulfurice formate între resturile de cisteină (A7 – B7 şi A20 – B19).

A treia punte disulfurică este intracatenară formată de resturile de cisteină din lanţul A – poziţiile 6 şi 11 – formându-se o buclă constituită din 6 resturi de aminoacizi

Insulina formează cu ionii de zinc agregate mai stabile (dimeri, tetrameri, hexameri)

În pancreas insulina se află sub formă stabilă de hexameri (inactivă)

Forma circulantă a insulinei este de monomer (activă)

Insulina hexamer

9

Insulina - structură primară

Biosinteza şi secreţia insulinei

• Insulina, este secretată de celulele beta-bazofile ale pancreasului

endocrin, ca răspuns la creşterea post-prandială a nivelului glicemiei şi

respectiv al concentraţiei plasmatice de aminoacizi.

• Secreţia porneşte de la un precursor: pre-pro-insulina, care suferă

proteoliză enzimatică (procesare proteolitică), eliberând în etape

succesive pro-insulina şi respectiv insulina

• Se eliberează concomitent PEPTIDUL C

10

11

107 aa

26 aa

81 aa

30 aa

Se formează

punţile disulfurice

Acţionează

enzime

proteolitice

Biosinteza insulinei

51 aa

2 lanţuri

polipeptidice

Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi

12

Reticul endoplasmic

Aparat Golgi

Secreţia de insulină la nivelul celulelor beta-pancreatice

Creşterea glucozei sangvine este percepută la nivelul celulei beta-pancreatice prin intermediul unui transportor membranar notat GLUT2; ajunsă la nivel intracelular, glucoza intră în lanţul de procese metabolice şi generează ATP, creşterea concentraţiei sale determinând blocarea canalelor de potasiu dependente de ATP.

Se produce o depolarizaremembranară care duce la creşterea concentraţiei intracelulare de calciu (prin eliberare de la nivelul reticulului endoplasmic şi prin pătrundere din mediul extracelular).

Sub acţiunea ionilor de calciu, granulele intracelulare de insulină migrează la nivelul membranei celulare şi se secretă insulina. 13

Glogiapparatus

14

În celula beta pancreatică glucoza urmează calea oxidării aerobe, cu generare de ATP. Creșterea concentraţiei de ATP determină blocarea canalelor de potasiu și creșterea intracelulară de Ca2+ => eliberarea insulinei din vezicule secretorii

Transportorii de glucoză/hexoze (glucose/hexose transporters, GLUT) constituie o familie de proteine membranare care mediază difuziunea independentă de sodiu a glucozei în

celule. Membrii acestei familii se deosebesc între ei prin afinitatea diferită pentru substrate şi respectiv prin expresia tisulară diferită

Transportorde glucoză

Distribuţia tisulară Caracteristici

GLUT 1Creier, eritrocite, celule

endotelialeTransportor constitutiv al glucozei

GLUT 2Rinichi, intestin subţire, epitelii, ficat, celule beta-pancreatice

Rol în perceperea concentraţiei sangvine a glucozei la nivelul

celulelor beta-pancreatice

GLUT 3 Neuroni, placentă Afinitate mare pt. glucoză

GLUT 4Muşchi scheletic, miocard,

celule adipoaseInsulin responsive transporter

GLUT 5Intestin subţire, rinichi, creier,

adipocite, muşchiTransportor de fructoză, afinitate

foarte mică pt glucoză

15

Reglarea secreţiei de insulină

1. Factori nervoşi:• Stimularea receptorilor beta-adrenergici – măresc secreţia• Stimularea receptorilor alfa-adrenergici – inhibă secreţia (stresul)

2. Factori metabolici (stimulatori)• Glucoza serică (chiar în cantităţi fiziologice)• Alte monozaharide (fructoza, manoza)• Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)• Cetoacizii, teofilina, etc

3. Factori endocrini:• Hormoni activatori

• Glucagonul• Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)• Hormoni intestinali – gastrina, secretina, colecistokinina

• Hormoni inhibitori ai secreţiei de insulină• Adrenalina (prin receptorii alfa)• Somatostatina

4. Factori ionici• Secreţia de insulină necesită calciu şi este inhibată de excesul de ioni de

magneziu• Potasiul stimulează secreţia• Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii 16

Celula -pancreatică

Aminoacizii

Stimularea vagalăGH, TRH,

ACTH

Glicemia

Acizii graşi

INSULINA

++ +

-

Reduce glicemia

+

Glucagon, GIP,

CCK, VIP, GLP1

+Opioide

+

Adrenalina

Noradrenalina

Somatostatina

Stimularea receptorilor 2 adrenergici

Factorii metabolici şi endocrini care influenţează sinteza de insulină

Favorizează menţinerea nivelului constant,

fiziologic al glucozeisangvine la animalele cu

hrănire intermitentă

17

VIP- vasoactive intestinal peptide

GLP – glucagon-like peptide

GIP - gastric inhibitory peptide

CCK - colecistokinine

Cortizolul

Mecanismul biochimic de acţiune al insulinei.Receptorul insulinic

• Receptorul insulinic (IR) este o proteină hetero-tetramerică, exprimată la nivelul ţesutului hepatic, muscular şi adipos

• IR face parte din familia receptorilor cu activitatea tirozin-kinazică,

• Subunităţile sunt legate între ele prin punţi disulfurice

• IR este constituit din două subunităţi α extracelulare care leagă insulina şi douăsubunităţi β ataşate la nivel membranar.

• subunitatea β are:• un domeniu intracelular, cu activitatetirozin-kinazică intrinsecă•situsuri de autofosforilare la nivelul resturilor de tirozină

18

extracellular

cytoplasmic

Efectele metabolice ale activării receptorului insulinic cu funcţie tirozin-kinazică

19

Legarea insulinei la nivelul subunităţii αdetermină dimerizarea receptorului (IR) la nivelul membranei plasmatice, activarea porţiunii cu funcţie tirozin-kinazică de la nivelul subunităţilor β a receptorului și

autofosforilarea resturilor de tirozină din structura receptorului.

Ulterior receptorul fosforilează alte proteine citoplasmatice (IRS) şi determină astfel

efectele metabolice în celulele ţintă:

-Celulele musculare-Celulele adipoase

-Hepatocite

-Activarea receptorului insulinei determină translocarea transportorului GLUT4 la

nivelul membranei celulelor musculare şi adipocitare, ceea ce permite captarea

intracelulară a glucozeiGlycogen

synthesis

GLUT4

GLUT4

Efectele biochimice ale insulinei

Efect hipoglicemiant Stimularea captării intracelulare a glucozei (prin intermediul transportorilor GLUT4)

Efect de favorizare a depozităriişi utilizării nutrienţilor

Stimularea sintezei hepatice de glicogenla nivelul ţesutului muscular şihepatic

Efect anabolizantStimularea captării-utilizăriicelulare a aminoacizilorStimularea sintezei proteiceStimularea sintezei şi depozităriiacizilor graşi în ţesutul adipos

Efect de factor de creştere

20

•Insulina controlează numeroase procese energetice, de creștere și diferențiere celulară

•Insulina controlează procesele fundamentale de stocare şi de mobilizare a rezervelor calorice ale organismului

•Insulina controlează procesele ce permit trecerea organismului de la starea post-prandială la starea de inaniție

•În perioada post-prandială, insulina favorizează depozitarea excesului caloric sub formă de lipide, glicogen, proteine

21

Insulina stimulează (+): - Transportul activ de glucoză și de aminoacizi-Sinteza hepatică de glicogen-Transformarea hepatică a glucozei în acizi graşi-Sinteza de proteine în ţesutul muscular-Stocarea glucozei sub formă de glicogen în muşchi-Sinteza și depozitarea lipidelor (triacilglicerolilor) în ţesutul adipos

Insulina inhibă (-): - Utilizarea lipidelor ca sursă de energie, prin inhibarea eliberării de glucagon-Gluconeogeneza și glicogenoliza hepatică

Căile majore de acțiune ale insulinei asupra metabolismului în ficat, țesut muscular și adipos

Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de către insulină

Insulina stimulează conversia glucidelor și proteinelor alimentare în lipide.

Deficitul de insulină (în diabetul zaharat) determină o sinteză diminuată de acizi grași, iar acetil-CoA este transformată în corpi cetonici.

22

Lipogeneza hepatică post-prandială – starea de sațietate: rolul insulinei

• Excesul de glucoză este stocat sub formă de glicogen

• Excesul de glucoză este transformat în acizi grași

23

Metabolismul substratelor energetice în FICAT în cursul inaniției prelungite sau a diabetului necontrolat (decompensat)

24Căi metabolice cu flux redus

După depleția glucidelor de rezervă, proteinele devin cea mai importantă sursă de glucoză, rezultată din aminoacizii glucoformatori, prin gluconeogeneză (1 – 4).

Acizii grași „importați” de la țesutul adipos sunt convertiți în corpi cetonici și „exportați” la creier (5 – 8).

Homeostazia glucidicăNivelul de glucoză sangvină (glicemia)

• Glicemia se determină la câteva ore post-prandial sau à jeun

• Niveluri crescute (≥ 126 mg/dL -hiperglicemie) indică prezența diabetului zaharat

• Niveluri scăzute (≤ 50 mg/dL -hipoglicemie) – simptome de afectare a funcțiilor neurologice

• Post-prandial, nivelurile de glucoză sunt în mod normal

≤ 145 mg/dL

25

26

300 million people with

diabetes mellitus

throughout the world in

2025

Diabetes – a global epidemic (projected)

27

“Diabetes has increased dramatically over the past 20 years. That proves that diabetes is caused by global warming!”

Diabetes Mellitus, The Global Warning

28

Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburări metabolice complexe asociate cu hiperglicemia.

Acest ansamblu de tulburări poate fi provocat:

• de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficientă a insulinei• de modificări structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarea rezistenţei la acţiunea insulinei

Diabet zaharat

de tip 2

Reducerea/absenţa sintezei/acţiunii insulinei

DIABETES MELLITUS

Modificări profunde ale metabolismului glucidic

Diminuarea metabolizării glucidelor în celule

Celulele nu produc

energie

Organism obosit

Ţesuturile nu sunt

bine hrănite

Senzaţie de foame (polifagie)

Senzaţie de sete (polidipsie)

Apar modificări ale

metabolismului lipidic

Creşte lipoliza

Scade lipogeneza

Scad rezervele de energie

Creşte producţia de

corpi cetonici

Ficatul nu-i poate metaboliza

ACIDOZA

HIPERGLICEMIA

Glicarea

proteinelor

Glicarea

hemoglobinei

Perturbarea

metabolismului

proteic

Perturbarea structurală

a receptorilor şi

enzimelor

Hemoglobina glicată

în sânge

Scade procentul de

hemoglobină funcţională

Perturbarea transportului de

oxigen şi dioxid de carbon

Stare de oboseală29

Efectele hiperglicemiei

cronice la nivelul

metabolismului celular

30

Patofiziologia hiperglicemiei și creșterea acizilor grași circulanți în diabetul de tip 2

31

Rezistența la insulină a țesutului adipos și muscular în diabetul de tip 2

Rezistența la insulină = o scădere a „sensibilității” celulei la insulină sau o capacitate diminuată a țesuturilor de a „răspunde” la insulină=> o descreștere a intrării glucozei în celulă.

Rezistența la insulină reduce captarea glucozei și a lipidelor circulante și stocarea lor sub formă de glicogen și triacilgliceroli.

32

33

34

35

Modul în care alimentele bogate în amidon sau sucroză influențează glicemia și insulinemia

Alimente cu indice glicemic mare = alimente insulinogene

Hiperinsulinism

• Tumori benigne sau maligne (insulinoame)

• Creşterea secreţiei de insulină → hipoglicemie → şoc hipoglicemic

36

Glucagonul

37

• Glucagonul este sintetizat de celulele α-pancreatice şi circulă pe cale

portală, la nivelul ţesuturilor ţintă, cel mai important fiind ficatul;

• Este un polipeptid cu 29 aminoacizi, fără cisteină sau punţi disulfurice în

structură

• Este sintetizat dintr-un precursor numit pre-pro-glucagon, la nivelul

aparatului Golgi

• Se degradează rapid la nivel hepatic38

Celula -pancreatică

Aminoacizii

Stimularea vagală

Gastrina

Colecistokinina

Secretina

Glicemia

Corpii

cetoniciAcizii

graşi

Insulina

Somatostatina

GLP1

GLUCAGON

++

+

-

- - --

Factorii metabolici care influenţează secreţia de glucagon

• stimularea vagală;

•unii factori metabolici: concentraţia sangvină a aminoacizilor, a corpilor cetonici sau a acizilor graşi;

•unii factori hormonali: insulina, somatostatina

39

GLP-1 = glucagon-like peptide-1 hormon intestinal

Glucagonul – mecanism de acţiune

Sistemul de poteine G

Adenilat ciclaza

AMPc

Proteinkinazele A

•Acţionează la nivelul organelor ţintă (ficat, ţesut adipos)

•Acţiunea fiziologică antagonică insulinei

•Acţionează asupra metabolismului glucidic (efect hiperglicemiant):

•Stimulează scindarea glicogenului hepatic (nu şi pe cel muscular)

•Stimulează activitatea fosforilazei

•Stimulează gluconeogeneza

•Acţionează asupra metabolismului lipidic (activează lipaza din ţesutul adipos, cu creşterea concentraţiei de acizi graşi şi de corpi cetonici în sânge)

•Acţionează asupra metabolismului proteic (acţiune catabolizantă, determină creşterea excreţiei de uree şi creatinină)

40

• După câteva ore post-prandial, glicogenul și piruvatul sunt convertite în glucoză

• Glicogenul hepatic devine principala sursă de glucoză pentru creier

• Acizii grași, mobilizați din țesutul adipos, sunt transformați la nivel hepatic în corpi cetonici

Glucogeneza hepatică în inaniție: rolul glucagonului

41

Nivelurile scăzute de glucoză în sânge induc eliberarea de glucagon,

1) hormonul se leagă de receptorul specific, situat pe membrana adipocitului și

2) stimulează adenilat ciclaza (prin intermediul unei proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa PKA, care

3) va fosforila „lipaza hormon sensiblă” (Hormone-sensitive lipase) și

4) moleculele de perilipină (proteină situată pe suprafața picăturilor lipidice). Fosforilarea perilipinei permite accesul lipazei hormon sensibilă (HSL) la suprafața acestor picături lipidice unde

5) hidrolizează triacilglicerolii la acizi grași liberi. 6) Acizii grași liberi părăsesc adipocitul, intră în

circulația sangvină, fiind transortați de albumina serică,

7) sunt eliberați la nivelul miocitului și pătrund prin intermediul unui transportori specific;

8) în miocit acizii grași liberi sunt oxidați la CO2 iar energia este conservată în ATP, utilizată în contracția musculară și în alte căi metabolice miocitare.

Glucagonul stimulează mobilizarea trigliceridelor în țesutul adipos (lipoliza)

Glucagon

42

Glucagonul stimulează scindarea glicogenului hepatic (glicogenoliza)

Mecanismul de acțiune „în cascadă” al glucagonului (în celula hepatică) și adrenalinei (în celula musculară):

1. Prin legarea de receptori membranari specifici, atât glucagonul cât și adrenalina, activează o proteină Gsα, care va determina creșterea de AMP ciclic și activarea protein kinazei A (PKA).

2. PKA va iniția o cascadă de fosforilări: se activează mai întâi fosforilaza b kinaza, ce acționează apoi asupra glicogen fosforilazei.

Aceste evenimente care se desfățoară în cascadă amplifică semnalul inițial și au ca rezultat scindarea glicogenului cu formarea de glucoză.

3. În mușchi, glucoza, sub formă de glucozo-1-fosfat, va intra pe calea glicolitică și va furniza ATP-ul necesar contracției musculare, iar în hepatocit va fi eliberată în sânge pentru a „contracara” nivelul scăzut al glicemiei. 43

44

Acțiunile opuse ale glucagonului și insulinei în reglarea glicemiei

Factorii endocrini hiperglicemianți sunt permanent în echilibru cu acțiunea hipoglicemiantă al insulinei 45

Acțiune hiperglicemiantă:-Glucagon-Adrenalină-ACTH-Cortizol-GH

Acțiune hipoglicemiantă:-Insulina

Răspunsul fiziologic determinat de consumul de glucide, la un pacient normal (normal glucose tolerance-NGT) și la un pacient cu diabet de tip 2. În condiţii fiziologice, hiperglicemia postprandială esteprevenită nu numai prin stimularea eliberării de insulină dar şi prin inhibarea eliberării de glucagon.

La pacienţii cu DZ2, caracterizaţi de hiperglicemie postprandială, se suprapun două tipuri de evenimente: insuficienta secreţie de insulină şi incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon. Studiile recente au evidenţiat importanţa deosebită a acestul de al doilea mecanism, care poate deveniţintă terapeutică pentru tratarea DZ2. 46

Terapia clasică a DZ2

47Suplimente nutritionale cu antioxidanti – vitamina E, vitamina A, vitamina C, acidullipoic, produsele cu crom

(Selective sodium-glucose transporter-2, SGLT-2)

(Incretine)

Hormonii țesutului adipos

48

49

Țesutul adipos

- Identificat de naturalistul elvețian Conrad Gessner, în anul 1551- Țesut conjunctiv ale cărui celule sunt separate de o matrice extra-celulară- Celulele țesutului adipos – adipocite- reprezintă partea funcțională specifică a

țesutului (parenchim)- Un adult normal (bărbat de 40 de ani și 70 kg) cuprinde 15 kg țesut adipos- Cel mai mare rezervor de triacilgliceroli - compuși cu rol energetic- 2 tipuri de adipocite, specifice pentru țesutul adipos alb și țesutul adipos brun- În organismul uman predomină țesutul adipos alb (mai mult de 95%)- Formarea țesutului adipos este controlată în mare măsură de gena WDTC1

situață pe cromozomul 1- Adipocitele se formează din preadipocite - celule stem adulte, care se

transformă în funcție de balanța energetică celulară, de condițiile hormonale, și de nutriție

Țesutul adipos brun este abundent la nou-născuți și la mamiferele care hibernează. Rolul său este acela de a genera căldura corporală. Spre deosebire de adipocitele țesutului adipos alb

care conțin o singură picătură (mare) de grăsime și foarte puține mitocondrii, adipocitele țesutului brun conțin numeroase picături lipidice mici și un număr mare de mitocondrii.

50

Funcțiile țesutului adipos

• depozit al rezervelor energetice

• rol protector, atenuează şocurilepe care le-ar putea suferi organeleinterne

• rol de suport structural

• funcţie termoreglatoare; previnepierderile de căldura, favorizeazăadaptarea la temperaturi extreme

• rol secretor – la nivelul adipocitelorse secretă adipokinele, hormoni aiţesutului adipos cu numeroasefuncţii în reglarea metabolică

Ciclul triacilglicerolilor La mamifere, în cursul inaniției, triacilglicerolii (TG) suferă un proces ciclic de scindare și resinteză (lipoliză și lipogeneză), cu menținerea unui echilibru între aceste 2 procese. Aproximativ 75% din totalul de acizi grași (AG) eliberați prin lipoliză sunt reesterificați cu formarea de TG, deci nu sunt utilizați pentru obținerea de energie.- Nivelul sangvin de AG reflectă echilibrul între biosinteza și degradarea TG la nivelul

țesutuui adipos și hepatic.

51

- Nivelurile mari de AG liberi în sânge interferă cu utilizarea glucozei la nivel muscular, induc rezistența la insulină și diabetul de tip 2.

- Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG în sânge și măresc sensibilitatea la insulină.

Aceste medicamente activează un receptor nuclear – receptorul γ activat de proliferare a peroxizomilor (peroxisome proliferator-activated receptor, PPARγ) care induce sinteza enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaza (PEPCK) în țesutul adipos.

Activarea acestei căi metabolice determină o creștere a gliceroneogenezei și implicit o creștere a resintezei de TG în țesutul adipos, reducând nivelurile de acizi grași în sânge.

52

ADIPOCIT Factorul tisular

Angiotensinogen

IL-6

TGF

Apo E PAI-1

Hormoni implicaţi în metabolismul

acizilor graşi şi ai glucozei :

- LEPTINĂ

- ADIPONECTINĂ

- REZISTINĂ

- steroizi

Proteina de stimulare

a acilării

TNF-alfa

Factori ai complementului C1

(transforming growth factor)

Enzime

lipoprotein-lipaza

adipsina

(proteina inhibitoare a

factorului de activare

a plasminogenului)

Factori de creştere

vascular endothelial growth factor (VEGF)

FUNCŢIA SECRETORIE A ADIPOCITULUI

53

54

- A fost descoperită în anului 1990 de către 4 grupuri diferite de cercetători, aproximativ în

același timp

- Este un polipeptid compus din 244 aminoacizi, cu o greutate totala de 30 kD

- Adiponectina sintetizată în adipocite este eliberată în circulația sangvină și ajunge la

toate țesuturile

- Gena ce codifică sinteza de adiponectină a fost localizată pe cromozomul 3q27, într-o

regiune considerată cu mari implicații în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 și a

obezității

- Celulele adipocitare urmează două stadii de maturare: diferențiere și hipertrofie.

În cursul diferențierii, adipocitele înregistreaza nivele înalte ale metabolismului

energetic, prezintă o sensibilitate mare la insulina și expresii crescute de adiponectină

Celulele mature prezintă hipertrofie și o pierdere a majorităților funcțiilor, inclusiv a

sintezei de adiponectină

Adiponectina

55

Structura cuaternară a adiponectinei

- concentrația plasmatică de adiponectină este diferită funcție de sex, femeile având o concentrație mai mare de adiponectină, comparativ cu bărbații

- la adulți, nivelele hormonale sunt invers corelate cu Indicele de Masă Corporală (IMC)! - adiponectina este secretată și de alte țesuturi, unde are rol autocrin și paracrin

56

- Adiponectina își exercită multe dintre efectele celulare, în principal, prin legarea de doi receptori cu șapte domenii transmembranare asemănătoare. Izoformele acestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 și AdipoR2, au o distribuție tisulară diferită

- Concentrație scazută în obezitate, diabet zaharat tip 2 și boli cardiovasculare

- Deși este produsă în celulele adipoase, are un nivel scăzut în obezitate!

- Suplimentările experimentale (la șoareci) cu diferite forme de adiponectină a

avut ca rezultat o creștere a sensibilității pentru insulină, un control mai bun

asupra glucozei sangvine și a trigliceridelor

- Adiponectina reglează o protein-kinază dependentă de AMP (AMPK), cu rol în

modularea proceselor metabolice - în menținerea echilibrului dinamic între

catabolism și anabolism

Adiponectina – efecte biologice

Acțiunile adiponectinei prin intermediul protein-kinazei activată de AMP (AMPK)

Tiazolidindionele activează transcrierea PPARγ, care va determina rândul său sinteza adiponectinei și activarea AMPK

57

Rolul protein-kinazei activată de AMP (AMPK) în reglarea metabolismului ATP

ADP rezultat în procesele anabolice (de biosinteză) este convertit în AMP sub acțiunea adenilat kinazei.

AMP activează AMPK, care fosforilează enzime cheie ale metabolismului celular.

De exemplu, inaniția prelungită determină o scădere a rezervelor de TG în țesutul adipos și induce producerea și eliberarea adiponectinei în circulație. Adiponectina plasmatică va acționa la nivelul țesuturilor prin intermediul receptorilor specifici și va stimula sau va inhiba diferite procese consumatoare sau generatoare de energie, indirect prin intermediul activării AMPK.

58

59

Leptina

•Leptina este unul din “hormonii obezităţii”, principalul produs de secreţie aladipocitelor, intervenind în principal în reglarea apetitului şi a metabolismuluienergetic; leptos – slab în limba greacă;•Descoperit ă la rozătoare de Friedman şi colab. (1994)•Hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezintăanalogie structurală cu membrii ai familiei citokinelor. Leptina se sintetizează pe bazainformaţiei din gena ob (numită şi gena obezităţii), situată pe cromozomul uman 7.•Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezintă un polipeptid semnal, iarla capătul său carboxiterminal există două resturi de cisteină care participă la stabilireaunei punţi disulfurice intracatenare;•Receptorul leptinei a fost identificat la om, la şoarece şi respectiv la şobolan, şi faceparte din familia receptorilor citokinelor, fiind notat OB-R.•Receptorii leptinei sunt exprimaţi în principal în nucleul arcuat hipotalamic, regiuneresponsabilă de controlul apetitului, existând însă şi la nivelul limfocitelor, la nivelulendoteliului vascular sau la nivelul celulelor β-pancreatice;•Mecanismele de control ale sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute în prezent;se ştie că leptina, odată sintetizată de adipocite, este secretată în circulaţie (nu estedepozitată).

60

Cercetările moderne au evidenţiat faptul că leptina intervine în reglarea

comportamentului alimentar şi a echilibrului energetic (constituind principalul

factor de saţietate), a termogenezei şi a capacităţii de reproducere a

organismului, a metabolismul osos sau a funcţiei imune. Efectele acestui hormon

se manifestă atât la nivel central (hipotalamus) cât şi la nivelul ţesuturilor

periferice, la nivel muscular şi chiar direct la nivel adipocitar.

Ţesut adiposPierdere

ponderală Creştereponderală

Leptina

LeptinaCreşterea aportului alimentar

Reducerea consumului energetic

Reducerea consumului alimentarCreşterea consumului energetic

61

Leptina și controlul masei corporale

• Leptina semnalează creierului faptul că organismul nu mai are nevoie de hrană !

Obezitatea indusă experimental prin mutația genei OB care codifică leptina.

62

Leptina acționează în două moduri:

- Promovează reducerea aportului energetic

- Stimulează eliberarea de energie

• Receptorul pentru leptină este exprimat în nucleul arcuat hipotalamic, ce reglează comportamentul alimentar.

• Leptina stimulează sistemul nervos simpatic, deci eliberarea de noradrenalină care activează receptorul β3 adrenergicimplicat în lipoliză și termogeneză.

Reglarea hipotalamică a aportului alimentar.

Interacțiile hipotalamus - adipocite

Termogenina (uncoupling protein, UCP) -proteină mitocondrială care decuplează transferul de electroni de fosforilarea oxidativă. Permite oxidarea continuă a acizilor grași fără sinteză de ATP, cu eliberare de căldură.

63

Hormonii care controlează aportul

alimentar

64

Hiperlipidemia, „încărcarea grasă” și dezvoltarea diabetului de tip 2

În mod normal, adipocitele au o capacitate de stocare a triacilglicerolilor, menținută de expresia factorului de transcriere PPARγ. În obezitate, capacitatea de stocare a țesutului adipos este depășită și începe să crească în ficat și mușchi => stocarea ectopică a lipidelor.În aceste țesuturi crește și expresia factorului de transcriere a sterolilor SREBP1

65

66

Interrelația obezitate-inflamație în ateroscleroză și rezistență la insulină

67

Biologic Mechanisms Protecting Adipose Tissue Mass

Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.

Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome.

Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823.

69

Carey N. Lumeng, Alan R.

Saltiel

Published in Volume 121,

Issue 6

J Clin Invest. 2011;

121(6):2111–2117

doi:10.1172/JCI57132

Cellular mediators of

inflammation and immunity

in obesity.

70

Evoluția omului modern