8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

1/22

FARMACOTERAPIE - CURS NR.10 (NC)

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALA

1. BAZE VIRUSOLOGICE1.1. VIRUSURI

1.1.1. Virusuri s ru! ur" Virusurile sunt paraziti intracelulari de dimensiuni foarte mici, nedecelabili prinmicroscopia optica, a caror multiplicare depinde de procesele de sinteza alecelulei gazda.Unele virusuri produc la om infectii virale, uneori deosebit de grave.

Fiecare virus este alcatuit din minimum doua componente: u# "!i$ #u!%&i! (A'N s"u ARN ), cu structura polinucleotidica -> %i*&r

avand monomerul alcatuit dintr-o pentoza, o baza azotata si o grupare fosfat.Bazele azotate, purinice sau pirimidinice, sunt reprezentate de adenina,guanina, timina si citozina in cazul A'N +ir"% sau adenina, guanina, uracil sicitozina in cazul !" viral#

*"# " r &i!" (!" si$" +ir"%" ).

Unele virusuri prezinta un invelis membranal sau $ "#+&% " +ir"%",.P"r i!u%" +ir"%" ! * %& " &s & $u*i " virion . %peciile particulare de virus continnumai un singur tip de acid nucleic, care poate fi &" (mono- sau bicatenar) sau !"(mono- sau bicatenar). 'n mod obisnuit virionul contine o singura molecula de acidnucleic, dar unii virioni au mai multe molecule.

Acidul nucleic este de fapt genomul virusului si contine una sau mai multegene . le codifica enzime esentiale pentru replicarea virala in interiorul celulei gazda,sinteza proteinelor invelisului viral si a proteinelor accesorii. irusurile folosesc ribozomiicelulei parazitate in vederea programarii propriilor sinteze. Unitatea capsida (manta proteica)> acidul nucleic defineste nucleocapsidul.Daca invelisul lipseste insusi nucleocapsidul este un virion.'nvelisul viral este derivat al membranei celulare, dar in mod obisnuit contine si proteinespecifice virale. &e e*emplu i#+&%isu% HIV are doua proteine specitice: glicoproteina1 !(gp1 !) si glicoproteina "1 (gp"1), iar ,"#+&% ", +irusu%ui ri "% A contine#emaglutinina($A) , neuraminidaza (%Am) si proteina & care functioneaza ca un

canal ionic. +entru unele virusuri infectia celulei umane sau animale se soldeaza cu moarteacelulei si eliberarea particulelor de virus neoformat in mediul e*tracelular, pentru altevirusuri eliberarea particulelor virale nou formate se face prin inmugurire in membranacelulara.

1

8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

2/22

1.1./. S "$ii%& !i!%u%ui $& +i" " " +irusuri% r +iru% & dsorbtia, 'ntrarea acidului nucleic in celula gazda, ranscriptia, translatia si replicarea virala, aturarea particulelor virale, liberarea particulelor virale.

1.1. .1. Adsorbtia virusului pe suprafata celulei gazde dsorbtia reprezinta prima etapa a infectiei virale. 'n mod obisnuit o specie de virustinteste un singur tip celular. +e virusuri s-au descris si usuri +ir"%& $& " "s"r& (SVA).

*ista o relatie de complementaritate intre % si receptorii de pe celula gazda :% pentru +irusu% ri "% este (/emaglutinina), "am(neuraminidaza), iarreceptorii celulari mucoproteine#% pentru +irusu% HIV este proteina capsidica gp012(glicoproteina 012) , iarreceptorul 3&4 limfocitar#pentru +irusu% &r &s si* %&2 % este glicoproteina gB de invelis, iarreceptorul este pe membrana celulei fibroblastice etc.

1.1. . . 'ntrarea acidului nucleic in celula "umarul mecanismelor pentru transportul acidului nucleic viral intr-o celula este totatat de mare ca si numarul virusurilor. +entru unele virusuri, numai acidul nucleic intra incelula# pentru alte virusuri, membrana celulara este strabatuta atat de acidul nucleic catsi de proteinele virale. Fu3iu#&" +ir"%"

entru ma oritatea virusurilor cu invelis, primul stadiu al penetratiei este fuziuneainvelisului viral cu membrana celulara. Fuziunea se realizeaza prin mecanismediferite la diferite specii virale, un rol important avandu-l proteinele din invelisul viral.

'n cazul HIV glicoproteina de suprafata 1/0 se leaga de r&!& ru% C'4 alcelulelor TC'45 legatura ce ancoreaza virusul la suprafata celulei, iarinteractiuni aditionale cu receptori specifici ( ! -r&!& rii C6CR4 sau CCR7 pentru c/emo5ine) determina modifcarea conformationala a gp012, ce conducela fuziunea membranei virale cu membrana celulara.6egarea gp012 la %i! s8i# %i i$&%& (GSL) *&*9r"#"%& este mediata printr-un$ *iu $& %& " ur" $isu%8i$ numit V: .'n prima etapa de fuziune se formeaza un comple* trimolecular intre gp1 !,+D" si - , care permite intrarea virusului in celula in portiunea /pluteilipidice/ a membranei celulare. +roteina transmembranala gp40 mediaza deasemenea fuziunea.Virusu% ri "%, intr-o faza initiala se leaga la un receptor pe suprafata celulara sieste internalizat intr-un endozom unde p -ul acid favorizeaza fuziunea virusuluicu membrana endozomului. +rezenta canalului ionic 1 din $anvelopa$ permiteintrarea 7 in interiorul virusului si scaderea p -ului viral. ceasta scadere de pdistruge interactiunile r &i#" M1 - RNP+ si permite dezvelirea virusului.

0 este o proteina care leaga ribonucleoproteine virale (!"+v) de $anvelopa$.

2

8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

3/22

!"+v eliberate in citoplasma patrund in nucleu prin porii membranei nucleare. '&3"s"*9%"r&" +irusu%ui ri# i*&%& %i3 3 *"%& "%& !&%u%&i.

1.1. .0. ranscrierea, translatia si replicarea virala &" viral patruns in celula poate urma doua modele de codificare a sintezelor proprii:

1.1./.:.1. A'N +ir"% s& i#s&r" i# r- 3 #" " A'N !&%u%"r si s& +" si# & i3" ARN*! * %&* "r *i2 . cesta va a8unge in ribozomi, care vor $citi$ mesa8ul si aceeasiribozomi vor sintetiza proteine dictate de &" celular si proteine dictate de &" viral#

1.1./.:./. A'N +ir"% #u s& i# & r&"3" i# *u% !&%u%"r $"r i#$u!& r&! !&si# &3" u#&i i*& (ARN- %i*&r"3" i#$us" +ir"%) !"r& !" "%i3&"3" si# &3" u#uiARN* # u & *" ri " $& A'N +ir"%. &" celular comanda formarea !"m normal.Unii ribozomi vor citi mesa8ul pe molecula de !"m celular, iar altii pe !"m de tip viral,producandu-se atat proteine normale cat si virale.1.1./.:.:. P ru +irusuri%& ARN s r" & i" $& r& %i!"r& i# !&%u%" "3$" &s & %& " "8i& $& i*& $i# +iri # !"r& si# & i3&"3" ARN* s"u $& ARN +ir"% !"r& s&r+&s & !"

r riu ARN*. !"m este translat intr-o serie de proteine virale de !" polimeraza, care sintetizeazadirect mai mult !"m viral. Unele virusuri !" necesita o transcriere activa in celulagazda.

%inteza particulelor virale neoformate se realizeaza prin:9 8 *& r&! !& oprirea sintezelor proteice de tip celular, se codifica !" poli-meraza virus - indusa in cazul virusurilor !", &" polimeraza virus-indusa incazul virusurilor &". ceste enzime catalizeaza formarea de $copii$ ale aciduluinucleic viral folosind ca matrita nucleoidul viral decapsidat. 'ntegraza virala estenecesara pentru integrarea &" proviral in genomul celulei gazda inainte demultiplicare#9 8 *& "r$i+& : copiile de acid nucleic viral programeaza la nivelul ribozomilor celulari sinteze proteice noi. 'n cazul virusurilor !" moleculele de acid nucleic viralrezultate din replicarea intracelulara reprezinta ele insele un !"m nou, $citit$ direct deribozomi. 'n cazul virusurilor &", pe matrita acidului nucleic viral se sintetizeaza maiintai un !"m virus specific, care functioneaz i apoi ca un nou $programator$ la nivelulribozomilor.1.1./.:.4. ARN-u% +ir"% "% r& r +irusuri% r , patruns in celula gazda, reprezinta o nouamatrita, care induce formarea enzimei revers-transcriptaza ( &"-polimeraza !"-dependenta). a catalizeaza formarea unui &" complementar, dublu catenar, folosindca matrita !"-ul viral. &"-ul complementar viral denumit si provirus este apoitranslocat in nucleu si se integreaza in &"-ul celular intr-o anumita regiune. &upa operioada de timp mai scurta sau mai lunga (uneori zeci de ani) provirusul se poateactiva, declansand boala. 'n cazul ' , cand &" viral se activeaza, va genera printranscriere atat !" viral, cu rol de genom, cat si !"m, responsabil de sintezeproteice virale. %inteza urmeaza apoi drumul indicat la modelul0.0.1.;.0. de programare a virusurilor &". %ecventele procesului de revers-transcrieresunt mai comple*e, implicand interventia mai multor enzime in afarareverstranscriptazei: #elicaza,primaza, ribonucleaza $, integraza etc.

3

8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

4/22

1.1. .". &aturarea particulelor virale .+roteinele virale nou formate se aseaza in 8urul moleculelor de acid nucleic si astfel areloc asamblarea si maturarea particulelor virale neoformate.

1.1. .2. 3liberarea particulelor virale neoformate in mediul e*tracelular .

+entru virusul ' particulele virale inmuguresc pe suprafata celulara ca particule viraleimature. ' -0 proteaza digera componentele mai mari formand virusul infectios.

1./. CLASIFICAREA VIRUSURILOR'n functie de natura genomului virusurile se impart in:

+irusuri A'N - genom &" monocatenar sau bicatenar,+irusuri ARN - genomul alcatuit dintr-un lant de !",r& r +irusuri - contin tot un lant de !", dar prin revers4transcriptaza (5 ) seformeaza un lant de &" care va fi inclus in genomul celulei gazda .

1. .1. Virusuri AD% "$ +irusuri - grupurile ', '', '''

&r &s+irusuri - virusurile /erpes simple* ( VHS ), varicelo-zoster ( VVZ),citomegalic( VCM), pstein-Barr ( VEB )

& "$#"+irusuri - virusul /epatitic B ( VHB )," i% *"+irusuri - virusul verucii vulgare, condiloma acuminata.

2+irusuri - virusurile vaccinia, variolei, virusul moluscului contagios

1. . . Virusuri A5% i! r#"+irusuri - enterovirusuri (poliomielitei, 3

8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

5/22

/. BAZE FARMACOLOGICE

&eoarece infectiile cu unele virusuri ca ' , B, 3 au o evolutie de multe orifatala,iar alte infectii virale la bolnavi imunodeprimati imbraca un aspect grav, in ultimadecada numarul medicamentelor antivirale si al agentilor antivirali aflati in diferite stadii

de cercetare a devenit impresionant, astfel ca o clasificare unitara a lor este destul dedificila. 'n clasificare nu sunt incluse vaccinurile.

/.1. CLASIFICAREA AGENTILOR ANTIVIRALI 'UPA MECANISMUL 'E ACTIUNE

/.1.1. I# i9i ri "i i# r"rii +irusu%ui i# !&%u%".1.1.1. 'n#ibitori ai adsorbtiei virusurilor pe suprafata celulei gazda

HIV - compusi polianionici ca polisulfati, polinucleotide - zintevir (previneinteractiunea portiunii ; a gp012 cu 3&4), polio*ometalati, de*tran sulfat,derivati cosalan, cianovirin-", albumine incarcate negativ - aceste substante suntincorporate in preparate topice, folosite in profila*ia virozelor transmise se*ual.

"u s-a validat inca eficienta profilactica. VSR (+irusu% si#!i i"% r&s ir" r) - anticorpi monoclonali umanizati- palivizumab

.1.1. . Antagonisti ai co4receptorilor c#emo6inelor

P . HIV- -??@, %3 -3(%3 -;A2 ;4) sunt antagonisti pe co4receptorii ++52 de pe

macrofage- biciclam &;022 este antagonist pe co4receptorii +7+5" de pe celulele

.1.1.0. 'n#ibitori ai fuziunii virale

P . HIV:- enfuvirtida ( 12)- derivati ai acidului betulinic

P .VSR (+irusu% si#!i i"% r&s ir" r) si "% & "r"*i2 +irusuri- analogi peptidici ai &+-0?C- compusi non-peptidici, cu D (greutati moleculare) mici - !0?2@A@0, +-04 ;?

P .VHS (+irusuri%& &r &s si* %&2) E docosanol

.1.1.". 'n#ibitori ai decapsidarii cu dezasamblare virala

HIV - azodicarbonamidai! r#"+irusuri - pleconaril

+irusuri ri "%& - amantadina, rimantadina

5

8/10/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.11

6/22

/.1./. I# i9i ri "I r"#s!ri&rii *u%ui +ir"%

.1. .1. 'n#ibitori ai '& de#idrogenazei cu in#ibitia sintezei bazelor azotate .

! * & i i+i - ribavirin #&! * & i i+i - acid micofenolic

.1. . . 'n#ibitori ai revers transcriptazei

Nu!%& 3i$&$'V - abacavir, amdo*ovir, didanozina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, zalcita-bina, zidovudina Nu!%& 3i$& "!i!%i!& 8 s8 #" &HIV - adefovir dipivo*il, tenofovir disopro*il9 N #-#u!%& 3i$&

HIV - capravirina, delavirdina , efavirenz, foscarnet, nevirapina

.1. .0. 'n#ibitori ai $'V ribonucleazei $ - derivat de /idrazona (BB "), derivati fenil/idrazonici (3+ )

.1. .". 'n#ibitori ai 'ntegrazei $'V - zintevir, acid 6-c/icoric

.1. .2. 'n#ibitori ai A5% replicazei Virale (A5% polimeraza dependenta de A5%)- +-;1@4? in/iba enzima virusului diareei virale bovine

.1. .8. 'n#ibitori ai transcrierii $'V -floro uinolina, temacrazina, flavopiridol

.1. .9. 'n#ibitori ai AD%4polimerazei virale

'n/ibitori care necesita o 5inaza indusa viral pentru activare cu:-< s "r&" "%u# irii I"# u%ui $& A'N#erpesvirusuri - aciclovir, penciclovir, ganciclovir si formele lor orale valaciclovir,famciclovir, valganciclovir, brivudin, trifluridina-< 8 r*"r&" u#ui A'N +ir"% "9&r"# ido*uridina, sorivudina, trifluorouracil, vidarabina

-< 9% !"r!" !u %"rii #u!%& i$&% r i# !"$ru% %"# u%ui A'NV+& (citomegalic ) - foscarnet, lobucavir V$: - lamivudina, adefovir, clevudin, entecavir, emtricitabina

'n/ibitori care nu necesita o 5inaza indusa viral pentru activareV+& (citomegalic ) E cidofovir

.1. .;. 'n#ibitori ai protein 6inazei virale cu 'n#ibarea sintezei de AD%. INHIBITORI AI PROTEINDINAZEI VIRALE

MARIBAVIR

din