Stresul psihic şi patologia hepatică

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Noţiuni generaleToate organismele vii sunt supuse permanent acţiunii factorilor externi şi interni,

care tind să le modifice echilibrul dinamic sau homeostazia. Organismele nu se supun niciodată pasiv acţiunii acestor factori, reacţionând la aceste forţe prin diferite modalităţi de adaptare. Starea de echilibru a mediului intern constituie condiţia de bază a existenţei, adaptării şi evoluţiei organismelor vii. (1)

Homeostazia reprezintă capacitatea organismului de a-şi asigura constantele şi funcţiile normale prin reacţii neuro-endocrino-metabolice de autoreglare şi control. (1)

Stresul este definit ca o reacţie generală nespecifică a organismului generată de agenţi stresori ce acţionează pe calea organelor de simţ asupra creierului, care declanşează, ca urmare a legăturilor cortico-limbice cu hipotalamusul, o serie de mecanisme adaptative neuro-vegetative şi endocrine, cu răsunet asupra întregului organism. (1–4)

Stresul psihic reprezintă un răspuns adaptativ nespecific, de natură complexă (nervos, endocrin şi comportamental) la acţiunea unui agent, denumit “stresor”, care, prin semnificaţia sa nocivă, bruscheţea şi intensitatea lui crescută sau durata de acţiune prelungită conferă calitatea de stres reacţiilor organismului în aceste circumstanţe. (5)

O serie de studii clinice efectuate pe subiecţi umani, cât şi experimente realizate pe modele animale au arătat că stresul psihic poate influenţa evoluţia bolilor hepatice. (6–9)

Sistemul de stresStresul psihic realizează o suprasolicitare a întregului organism, chiar dacă

agresiunea agentului stresor se exercită iniţial asupra psihicului, deoarece acesta influenţează activitatea tuturor aparatelor şi sistemelor organismului uman. (5)

Răspunsul la stres este mediat de către sistemul de stres, localizat atât la nivelul sistemului nervos central, cât şi în organele periferice. (1, 10)

Mecanismele de activare cortico-subcorticale sunt ierarhizate pe două nivele, cel al scoarţei cerebrale şi cel al structurilor subcorticale. (5)

Nivelul corticalÎn stresul psihic este implicat sistemul nervos central în totalitate, însă sunt

interesate în mod deosebit anumite regiuni corticale. (5) Lobii frontali sunt implicaţi în manifestările emoţionale ca urmare a conexiunilor

pe care le realizează cu porţiuni ale paleocortexului (bulb olfactiv, hipocamp, lob piriform) şi cu unele structuri subcorticale (complexul amigdalian, hipotalamusul). Datorită conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoţiilor asupra lobilor frontali determină reacţii vegetative de tip simpaticoton. Leziunile de la nivelul regiunii frontale reduc anxietatea, ceea ce demonstrează intervenţia lobilor frontali în modularea stresului psihic. (5)

1

Regiunile subcorticaleDintre regiunile subcorticale implicate în reacţia de stres, hipotalamusul ocupă un

rol esenţial. Hipotalamusul este un veritabil “creier endocrin”, fiind responsabil de secreţia unor hormoni care intervin în stres, cum sunt arginine vasopressin (AVP), corticotropin-releasing hormone (CRH) şi pro-opiomelanocortin-derived peptides. (1, 5, 10)

De asemenea, în structura hipotalamusului intră importanţi centri neuro-vegetativi cu rol de reglare a funcţiilor vegetative ca, locus coeruleus şi centrii vegetativi simpatici din trunchiul cerebral. (1, 5, 10)

Lobii frontali reprezintă regiunile scoarţei corticale care intervin în mod special în manifestările emoţionale datorită conexiunilor pe cale le au cu anumite componente ale paleocortexului şi cu unele structuri subcorticale.

La nivelul sistemului limbic, aflat sub controlul lobilor frontali, emoţiile sunt convertite în reacţii vegetative.

Hipotalamusul este o structură subcorticală extrem de importantă în reglarea activităţii vegetative şi implicit în reacţia la stres. Prezintă legături strânse cu hipocampul prin intermediul talamusului şi al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoarţa cerebrală prin intermediul corpilor  striaţi.  Activitatea  hipotalamusului  este  controlată  de  scoarţa cerebrală, iar la rândul său, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activităţii simpatice şi parasimpatice.

Datorită conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoţiilor asupra lobilor frontali determină reacţii vegetative de tip simpatic. (5)

Alte structuri nervoase centrale implicate în stresul psihicSistemul limbic reprezintă o altă componentă a sistemului nervos central care

intervine în stresul psihic. Sistemul limbic grupează o serie de formaţiuni nervoase corticale şi subcorticale senzoriale asociative, emoţionale, acţionând atât pe cale aferentă cât şi eferentă, calea eferentă exercitând un rol important la nivelul activităţii viscerale.

Se consideră că în componenţa sistemului limbic intră: bulbul olfactiv cu conexiunile sale, cortexul prepiriform şi nucleul corticomedial al amigdalei, cortexul fronto-temporal şi subcalos, regiunea septală şi nucleul bazo-lateral al amigdalei, cortexul enthorinal, girusul cingulat şi retrospinal, hipocampul. (5)

Sistemul limbic are un rol integrativ între psihic şi structurile somatice, la nivelul său stările emoţionale fiind convertite în reacţii vegetative.

Activitatea sistemului limbic este controlată de lobii frontali, iar conexiunile cortico-limbice cu hipotalamusul constituie baza biologică a influenţei exercitate de agenţii stresori psihici. (5)

Sistemul activator ascendent al formaţiei reticulate a trunchiului cerebralFormaţiunea reticulată este constituită dintr-o serie de nuclei situaţi la diferite

nivele ale nevraxului, de-a lungul măduvei spinării, trunchiului cerebral, până la formaţiunile diencefalice. La nivel encefalic, formaţiunea reticulată este formată dintr-un lanţ de nuclei şi terminaţii neuronale dendritice şi axonale dispuse neorganizat, multidirecţional, difuz, “în reţea”. Datorită structurii sale polisinaptice, formaţiunea reticulată a trunchiului cerebral este polivalentă sub raport informaţional, aferenţele

2

senzoriale, viscerale, somatomotorii fiind direcţionate centripet la nivelul formaţiunii reticulate înainte de a fi proiectate în talamus şi de aici la nivel cortical, hipotalamic sau cerebelos. (5)

Formaţiunea reticulată a trunchiului cerebral intervine în apariţia stresului psihic prin proiecţia corticală a unor informaţii redundante, care sunt utile într-o primă fază, determinând o recepţie crescută a mesajelor aferente la nivelul scoarţei corticale şi favorizând astfel activitatea integrativă a cortexului în momente de suprasolicitate, însă ulterior duc la apariţia oboselii. (5)

Componenta periferică a sistemului de stresRăspunsul sistemului nervos central la acţiunea agenţilor stresori psihici se

exercită prin intermediul axei hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenală şi a sistemului simpato-adrenergic. Efectorii periferici ai sistemului de stres sunt reprezentaţi de glucocorticoizi, norepinefrină şi epinefrină. (1, 10)

Axa hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenală este o componentă importantă a sistemului de stres. Este responsabilă de eliberarea CRH, care reprezintă principalul reglator al secreţiei de ACTH la nivelul hipofizei anterioare. (11)

În mod normal, secreţia CRH se efectuează pulsatil, respectând un ritm circadian (12, 13), existând însă şi o secreţie ultradiană cu eliberare pulsatilă discretă a glucocorticoizilor la interval de 1-2 ore. (14)

În cursul stresului acut se amplifică eliberarea pulsatilă a CRH, în paralel cu creşterea secreţiei de angiotensină II, precum şi a diverselor citokine şi mediatori lipidici ai inflamaţiei care acţionează asupra componentelor hipotalamice, hipofizare şi/sau suprarenale ale axei HPA potenţându-le activitatea. (15)

Glandele suprarenale reprezintă principala ţintă pentru ACTH circulant, care are un rol cheie în reglarea secreţiei de glucocorticoizi şi hormoni androgeni de la nivelul zonelor fasciculată şi, respectiv, reticulară, intervenind, de asemenea, în controlul secreţiei de aldosteron din zona glomerulară. (16)

Glucocorticoizii reprezintă efectorii finali ai axei HPA. Efectele acestor hormoni se exercită prin intermediul receptorilor intracelulari GR α şi GR β, distribuiţi ubiquitar în organism. (17) Prin acţiunea asupra centrilor reglatori extrahipotalamici şi de la nivel hipofizar, glucocorticoizii au un rol important în controlul activităţii axei HPA şi în reglarea răspunsului la stres, (18) secreţia pulsatilă a glucocorticoizilor numărându-se printre cei mai importanţi factori care determină răspunsul la stres al axei HPA (19).

Glucocorticoizii inhibă prin mecanism feedback secreţia de ACTH, limitând astfel durata expunerii tisulare la acţiunea corticoizilor, ceea ce duce la limitarea efectelor catabolice, lipogenice, antireproductive şi imunosupresoare ale acestor hormoni.

La nivelul sistemului nervos central există un sistem receptor dual pentru glucocorticoizi, care include receptori glucocorticoizi de tip I sau receptori mineralocorticoizi, care răspund la concentraţii mici de glucocorticoizi şi care se activează iniţial şi receptori glucocorticoizi clasici, de tip II, care răspund la nivele crescute de glucocorticoizi, inclusiv în situaţii stresante. Controlul de tip feedback negativ al secreţiei de CRH şi ACTH se exercită prin intermediul receptorilor glucocorticoizi de tip II. (18)

3

Sistemul simpato-adrenergic îndeplineşte un rol important în organism, asigurând controlul rapid al activităţii diverselor aparate şi sisteme (cardiovascular, respirator, gastrointestinal, renal, endocrin etc). (20) Între cele două componente ale sistemului nervos vegetativ, simpatic şi parasimpatic, există, după cum a arătat D. Danielopolu, o relaţie de “antagonism interstimulant”, stimularea uneia dintre componente determinând intensificarea activităţii celeilalte. (21)

Inervaţia simpatică a organelor periferice provine din fibrele eferente preganglionare ale căror neuroni sunt localizaţi în cordoanele intermediolaterale ale măduvei spinării. Aceste fibre realizează sinapse în lanţurile ganglionare simpatice cu neuronii simpatici postganglionari, care inervează musculatura netedă a vaselor, muşchii scheletici, cordul, rinichii, intestinul, ţesutul adipos şi numeroase alte organe. (16) Neuronii preganglionari sunt predominant colinergici, în timp ce neuronii postganglionari eliberează în special noradrenalină. Mediatorii sistemului nervos simpatic sunt adrenalina şi noradrenalina, ultima fiind secretată de medulosuprarenală, care este considerată un ganglion simpatic modificat.

Activitatea reglatorie a sistemului nervos vegetativ implică, pe lângă acetilcolină şi noradrenalină, o mare varietate de neurotransmiţători. Atât sistemul nervos simpatic cât şi cel parasimpatic conţin numeroase subpopulaţii de neuroni care secretă un spectru larg de neuropeptide şi, în unele cazuri, adenozin trifosfat (ATP), oxid nitric sau mediatori lipidici ai inflamaţiei. (22) CRH, NPY, somatostatina şi galanina se evidenţiază în neuronii noradrenergici vasoconstrictori, în timp ce VIP şi CGRP se găsesc în neuronii colinergici. Aceşti neurotransmiţători pot exercita acţiuni complementare la nivelul sistemului nervos vegetativ. Astfel, transmiterea semnalului în ganglionii simpatici este modulată de neuropeptide eliberate de fibrele preganglionare şi de interneuroni scurţi (encefalină, neurotensină), precum şi de aferenţe primare (substanţa P, VIP) ale nervilor colaterali. (23) Combinaţia particulară a diverşilor neurotransmiţători în neuronii simpatici este puternic influenţată de factori centrali şi locali, care pot activa sau supresa gene specifice. (24)

Principalele mecanisme neuro-endocrine responsabile de reacţiile psihofiziologice din cursul stresului psihic

În prezent, se consideră că există un mecanism central al stresului, la realizarea căruia contribuie diverse structuri cerebrale, cum sunt cortexul lateral prefrontal şi structurile mediale prefrontale, care au conexiuni nervoase cu corpus amigdaloideum şi nucleul paraventricular (NPV) al hipotalamusului (25). Impulsurile nervoase aferente provenite de la aceşti centri sunt proiectate la nivelul nucleilor pontomedulari şi hipofizei. Aceste semnale generate la nivelul sistemului central sunt transmise componentelor sistemului nervos simpatic (SNS), prin intermediul neuromediatorilor vegetativi, cum sunt noradrenalina şi adrenalina (25).

Componenta neuroendocrină a sistemului de stres este reprezentată de axa hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenală (axa HPA), al cărei control este realizat de către hormonii glucocorticoizi plasmatici (1, 26). Hormonii hipofizari (prolactina şi hormonul de creştere), împreună cu neuropeptidul Y, hormonul adrenocorticotropic şi opioizii sunt eliberaţi în mod activ în timpul perioadelor de stres. Aceştia intervin direct în răspunsul imun mediat celular şi prin anticorpi (27, 28). Axa HPA reprezintă sistemul anatomic şi

4

funcţional care controlează eliberarea glucocorticoizilor (GC), având un rol major în răspunsul adaptativ la stres.

Axa HPA se află sub control nervos direct, primind impulsuri nervoase simpatice prin circuite feedback scurte sau lungi atât de la hipotalamus cât şi de la alte structuri centrale. Astfel axa HPA este strâns interconectată cu SNS. Aceste două sisteme sunt componente importante în controlul stresului, fiind totodată principalii reglatori ai homeostaziei bazale. Hormonul eliberator de corticotropină (CRH) şi neuronii noradrenergici ai sistemului central al stresului sunt în strânsă legătură prin intermediul unui mecanism de dublu feedback ce asigură niveluri inter-reglate ale sintezei de noradrenalină şi CRH (29, 30).

CRH hipotalamic central are rol atât în reglarea cât şi în activarea axei HPA. De asemenea, CRH este sintetizat în periferie, în zonele inflamatorii (CRH periferic sau imun), unde intervine direct asupra sistemului imun prin acţiuni locale de reglare. Axa HPA stimulează secreţia de GC de către adrenocorticosuprarenală, exercitând în special efecte antiinflamatorii, antagonice efectelor proinflamatorii generate de CRH periferic/local. Sinteza CRH este crescută în zonele inflamate, în timp ce concentraţiile plasmatice ale acestuia se menţin la un nivel scăzut, ceea ce demonstrează efectul său local în procesul inflamator (31).

Sistemele serotoninergic şi colinergic stimulează activitatea componentelor hipotalamice ale stresului, în timp ce sistemele opioid-peptid şi acid-benzodiazepin gamma-aminobutiric au un efect inhibitor asupra acesteia. Substanţa P stimulează sistemul central noradrenergic, inhibând totodată neuronii ce secretă CRH hipotalamic (32–34). De asemenea, citokinele au un rol important în interacţiunile sistemului neuroendocrin-imun. Interleukina (IL)-1, interleukina (IL)-6 şi factorul de necroză tumorală (TNF)- sunt eliberaţi în timpul răspunsului inflamator sau mediat imun, activând componentele centrale ale circuitului stresului (35–37). În stimularea axei HPA, IL-1 are un rol principal, în timp ce IL-6 şi TNF- deţin un rol secundar (38, 39).

Pe lânga axa HPA şi sistemul nervos central simpatic intervine în mod direct în modularea răspunsului la stres. Stimularea sistemului locus coerulus-norepinefrină activează căile nervoase centrale, influenţând astfel activitatea simpatică în periferie (40, 41), ceea ce declanşează eliberarea catecolaminelor din terminaţiile nervoase vegetative şi din medulosuprarenală. (41) Catecolaminele pot influenţa răspunsul inflamator hepatic prin alterarea hemodinamicii la nivelul ficatului. (40) Recent au fost descoperiţi receptori catecolaminici în celulele imunocompetente, sugerând că răspunsul imun poate fi influenţat direct de catecolamine. (7)

Principalele mecanisme implicate în alterarea funcţiilor ficatului în cursul stresului psihic

NeuropeptideNeuropeptidele sunt distribuite atât la nivelul sistemului nervos central, cât şi în

nervii periferici, având rol de neurotransmiţători şi neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat că, în condiţii normale

dar şi în situaţii stresante, o serie de centri nervoşi vegetativi din nevrax pot interveni în controlul activităţii ficatului, indirect, în cazul stimulării cu unele neuropeptide. Acestea

5

acţionează specific asupra centrilor din nevrax şi controlează funcţiile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ.

Recent s-a demonstrat că între neuropeptidele centrale şi funcţiile hepatice există o interrelaţie. Astfel, tireotropina (TRH) acţionează la nivel bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stâng, determinând creşterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerării hepatice şi protejând ficatul, prin mecanism vagal şi căi colinergice împotriva leziunilor induse experimental.

Corticotropina injectată intracistenal determină inhibiţia fluxului sanguin hepatic şi exacerbează leziunile hepatice, prin mecanism simpatic şi căi noradrenergice.

Neuropeptidul Y acţionează la nivelul complexului dorsal vagal stâng, în particular asupra receptorilor Y1, stimulând secreţia biliară.

Beta-endorfina şi bombesina modulează proliferarea hepatică şi secreţia biliară, prin mecanism central. (42, 43)

Axa HPA şi patologia hepatică

Rolul axei HPA în inflamaţia hepatică acută şi cronică

Axa HPA reprezintă un element cheie al răspunsului normal la factorii de stres. Rezultatul acestei stimulări este creşterea sintezei de GC din adrenocorticosuprarenală, ceea ce reprezintă un proces natural menit să îmbunătăţească şansele de supravieţuire în cazul unui „stres extern”. Acest proces este implicat în controlul răspunsului inflamator care, la rândul său, poate interveni prin stimularea aferenţelor vagale şi implicit prin activarea axei HPA.

Pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice, precum hepatita cronică virală, prezintă o întârziere a clearance-ului cortizolului şi o alterare în legarea acestuia la nivel plasmatic. În afecţiunile inflamatorii cronice se întâlnesc adesea niveluri ridicate de citokine plasmatice circulante care, în timp, duc la dereglarea sau disfuncţia axei HPA (44). Datele obţinute în cadrul studiilor experimentale sugerează faptul că leziunea hepatică cronică determină creşterea nivelurilor de TNF- şi IL-6. Acest fenomen cuprinde şi o serie de modificări specifice în celulele hipotalamusului, precum depleţia ARNm şi sinteza deficitară a proteinelor, ducând la o scădere a secreţiei de CRH care, la rândul ei, împiedică activarea mecanismelor axei HPA (45). Astfel, nivelurile scăzute de GC circulatorii, ca urmare a acţiunii independente a unui factor de stres extern, pot iniţia inflamaţia hepatică, concomitent cu determinarea efectelor virale deja cunoscute.

În cadrul unui studiu efectuat pe model animal, s-a observat că la nivel hepatic leziunea inflamatorie acută determină activarea rapidă a axei HPA, urmată de creşterea nivelurilor de GC circulatorii. Atunci când efectele fiziologice ale GC sunt inhibate, răspunsul inflamator este amplificat, ducând la o rată crescută a mortalităţii (46). Acest lucru poate fi prevenit prin administrarea de GC exogeni (47). Efectul protector generat de GC poate fi parţial atribuit faptului că aceştia stimulează eliberarea de IL-10 la nivel hepatic de către celulele Kupffer – macrofage specifice ficatului. Aceste celule sintetizează o serie de mediatori ai inflamaţiei precum IL-1, IL-6, TNF- şi oxidul nitric, a căror eliberare este stimulată de către inflamaţia hepatică.

Aceste efecte sunt atribuite pe de o parte unor mecanisme indirecte, datorită interacţiunii lor în sinteza factorilor de transcripţie proinflamatori de tipul (NF)-kB şi a

6

proteinei activatoare AP-1, dar şi unor mecanisme directe care intervin în stabilizarea ARNm şi în transcripţia genică. Liao şi colab. au studiat efectul cortizolului asupra ficatului unui şobolan perfuzat, atât în condiţii normale cât şi de stres (48). Autorii studiului au observat că GC au dus la amplificarea sintezei de TNF- şi IL-6. Studii ulterioare au evidenţiat acelaşi efect generat de stresul psihologic, posibil prin aceleaşi căi (49). Nivelurile hepatice ale citokinelor inflamatorii şi ale compuşilor lor sunt influenţate în mod diferit de GC, datorită alterării (degradării) lor diferite, iniţial TNF-, urmat de IL-1 şi IL-6.

Virusul hepatitic C (VHC) a fost legat în mod direct de recrutarea efectorilor celulari implicaţi în inflamaţia hepatică. Consecutiv infecţiei cu VHC, are loc o creştere a sintezei de chemokine – mediatori importanţi ai inflamaţiei hepatice. Dexametazona, o formă sintetică de GC, este frecvent utilizată în etapele de pretratament. O serie de studii au demonstrat rolul ei în inflamaţia hepatică, prin diminuarea sintezei de endotoxine şi a eliberării de citokine de către celulele sistemului imun. În concluzie, se poate sugera o legătură teoretică între nivelurile de GC endogeni şi chemokine în hepatita cronică virală, precum şi în echilibrul lor în condiţii de stres cronic.

Limfocitele T reprezintă o componentă majoră a sistemului imun. La nivel hepatic, acestea intervin în iniţierea, progresia şi controlul afecţiunii inflamatorii. Au fost observate interacţiuni specifice între GC şi proliferarea celulelor T, steroizii adrenali îndeplinind un rol reglator în secreţia de citokine de către limfocitele T helper (Th). Iwakabe şi colab. într-un studiu pe model animal, au demonstrat că activarea axei HPA în condiţii de stres, afectează sinteza citokinelor de către limfocitele Th1, devenind astfel predominante cele produse de către limfocitele Th2. (50)

GC circulatorii declanşează apoptoza limfocitelor T. În hepatita virală, la nivelul ficatului, concentraţiile crescute de GC rezultate ca urmare a activării axei HPA, se corelează cu nivelurile scăzute de limfocite T activate. Tamada şi colab. au demonstrat că administrarea de dexametazonă determină creşterea sintezei de IL-4 de către limfocitele hepatice T 1.11-pozitiv natural killer (NK), arătând astfel că această linie celulară este rezistentă la apoptoza indusă de GC. Acest studiu susţine ipoteza că HPA poate controla în mod activ echilibrul dintre Th1/Th2 în timpul expunerii acute sau cronice la factori de stres (51). Proliferarea limfocitelor hepatice T natural killer şi stimularea la nivelul hepatocitelor a antigenului Fas sunt secundare creşterii nivelului de GC endogeni, după cum a fost demonstrat experimental de către Chida şi colab. într-un studiu pe model animal (52).

Prin utilizarea unul model standardizat de stres folosit în studiile pe model animal – stresul controlat – s-a evidenţiat o creştere a numărului de celule NK la nivel hepatic, pe de o parte prin creşterea activităţii axei HPA, iar pe de altă parte prin concentraţii crescute faţă de limitele normale de GC (53). Cercetări recente indică faptul că proteina chemoatractantă monocitară (MCP-1) şi proteina inflamatorie macrofagă (MIP-2), împreună cu alte chemokine, direcţionează celulele NK spre zonele de inflamaţie, sugerând că GC pot influenţa această subpopulaţie prin inhibarea mediatorilor menţionaţi anterior (54).

Sistemul simpato-adrenergic şi patologia hepaticăIntervenţia sistemului simpato-adrenergic în perturbarea circulaţiei hepatice în

cursul stresului psihic

7

Sistemul nervos vegetativ asigură conexiunea dintre creier şi ficat prin intermediul fibrelor nervoase eferente ale sistemului simpato-adrenergic şi a fibrelor nervoase eferente parasimpatice. Sistemul simpato-adrenergic eferent realizează atât o conexiune neurală directă, prin intermediul axei hipotalamus-nervi simpatici hepatici-noradrenalină, cât şi o conexiune umorală indirectă prin intervenţia catecolaminelor, cu ajutorul axei hipotalamus-medulosuprarenală-adrenalină.(7, 55) Ambele axe sunt activate rapid în condiţii de stres, determinând alterarea circulaţiei hepatice, ceea ce contribuie la agravarea patologiei hepatice preexistente. Activarea sistemului simpato-adrenergic produce vasospasm şi hipoxie centrolobulară, agravând leziunile hepatice. (7)

Efectul catecolaminelor asupra răspunsului inflamator/imunUn alt mecanism prin care sistemul simpato-adrenergic ar putea fi implicat în

agravarea patologiei hepatice ar fi reprezentat de creşterea efectelor catecolaminelor eliberate de la nivelul terminaţiilor nervoase în cadrul răspunsului inflamator/imun. (7)

Datele furnizate de o serie de studii efectuate pe model animal arată că sistemul simpato-adrenergic poate exercita un efect dual, de amplificare sau reducere, asupra procesului inflamator, posibil, în funcţie de durata şi intensitatea agentului stresor şi de terenul pe care acţionează. (7)

Sistemul nervos parasimpatic şi inflamaţia hepaticăComponenta principală a mecanismului de feedback parasimpatic care

controlează inflamaţia hepatică a fost recent identificată ca fiind „calea colinergică antiinflamatorie”. Conform acestei teorii, în componenţa căilor aferente ce aduc informaţii la nivelul sistemului nervos central de la nivel hepatic intră şi fibre nervoase vagale eferente. În culturi de macrofage umane stimulate prin lipopolizaharide, s-a demonstrat că acetilcolina, principalul neurotransmiţător vagal, inhibă, prin intermediul receptorului nicotinic acetilcolinic alfa subunitatea 7, eliberarea de TNF-, IL-1, IL-8 şi IL-18 (7, 56–58).

O serie de studii efectuate pe ficat transplantat şi denervat, au evidenţiat o afectare severă a componentelor inflamatorii şi imune, ca urmare a lipsei inervaţiilor simpatice şi parasimpatice (58, 59). Nervii colinergici sunt organizaţi în tracturi în vecinătatea vaselor portale (60). O parte din aceste fibre sunt adiacente celulelor hepatice de la nivelul spaţiilor porte, terminându-se sub formă de proeminenţe Held. Mai mulţi cercetători au demonstrat existenţa celulelor ganglionare acetilcolineresterază-pozitive la nivelul spaţiile porte, situate în vecinătatea hilului hepatic, arătând că acestea aparţin inervaţiei eferente a ficatului, fără a putea fi exclusă o componentă senzitivă în anumite cazuri (61, 62).

În ficatul normal, acetilcolina influenţează funcţiile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor M3 muscarinici, în timp ce în ficatul cirotic, s-au identificat numeroase fibre nervoase acetilcolinergice, care realizează conexiuni cu miofibroblaşti şi mastocite. Fibrele nervoase terminale din nodulii cirotici şi aceste conexiuni cu fibroblaştii pot fi localizate în vecinătatea sinusoidelor periseptale (61–63) .

Influenţa stresului psihic asupra evoluţiei bolilor hepatice

8

Stresul psihic şi evoluţia hepatitelor cronice virale

În ultimii ani, o serie de studii au demonstrat existenţa unei conexiuni între stresul psihosocial şi cel psihofizic, tipul personalităţii şi evoluţia hepatitelor virale. Atât studiile clinice efectuate pe subiecţi umani (64–69), cât şi experimentele pe model animal (52, 70–74) au fost utilizate pentru a demonstra interacţiunea dintre factorul somatic şi psihic.

Un studiu clinic realizat de Nagano şi colab. indică o corelaţie pozitivă între stresul psihosocial şi severitatea hepatitei cronice virale C. Subiecţii cu tipul I de personalitate (simţ de control scăzut, dependenţa de nevoia neîmplinită de acceptare si altruism) par să fie afectaţi mai frecvent de stresul psihosocial cronic. Tipul I de personalitate şi stresul psihosocial se asociază cu o evoluţie mai severă a hepatitei cronice virale C. Nivelul de stres a fost cuantificat utilizând un chestionar de analiză a stresului, iar evaluarea personalităţii a fost efectuată pe baza teoriei Grpssarth-Maticek. Pacienţii au fost împărţiţi în trei grupe, în functie de severitatea hepatitei cronice virale C, apreciată pe baza parametrilor ce evaluează funcţia ficatului (valorile aminotransferazelor, numărul de trombocite, nivelurile albuminei şi bilirubinei totale). La final, au rezultat două grupe distincte, prin unificarea grupurilor iniţiale 2 şi 3. Numărul trombocitelor şi nivelul albuminei serice s-au corelat pozitiv cu severitatea hepatitei C, fiind de asemenea asociate cu scoruri ridicate ale nivelului de stres. În plus, s-a constatat o corelaţie puternică a valorilor aspartataminotransferazelor serice atât cu nivelul de stres cât şi cu tipul I de personalitate. (64)

Kunkel şi colab. au investigat legătura dintre gradul depresiei, factorii de stres psihosociali, suportul social şi markerii biologici ai disfuncţiei hepatice la un grup de 50 de imigranţi coreeni cu hepatită cronică virală B. Unii indicatori ai funcţiei ficatului, cum sunt aminotransferazele hepatice, nivelul albuminei, timpul de protrombina (TP), au fost determinaţi cu ocazia monitorizării pacienţilor şi au fost corelaţi cu scorul obţinut pe baza Inventarierii Depresiei Beck (BDI-sf). S-a observat că evoluţia hepatitei cronice virale B este mai severă la subiecţii depresivi. Astfel, valorile mai mari BDI-sf au fost în mod cert asociate cu un nivelul crescut al aminotransferazelor (P<0.001). (66)

În niciunul dintre cele două studii nu au fost incluşi pacienţi cu ciroză hepatică decompensată, afecţiuni maligne, boli coronariene, tratamente cu interferon sau co-infecţii. (64, 66)

Impactul psihologic asupra subiecţilor diagnosticaţi cu hepatită cronică virală C a fost evaluat de numeroşi cercetători. Muzaffar şi colab. au arătat, într-un studiu efectuat pe 98 de bolnavi infectaţi cu virusul hepatitic C şi cărora li s-a determinat nivelul stresului, că aflarea diagnosticului este mai stresantă pentru pacienţi decât evenimente ca divorţul, pierderi materiale importante sau schimbarea domiciliului. (75) Într-un alt studiu, Castera şi colab. au arătat că impactul asupra stării psihice a pacienţilor diagnosticaţi cu hepatită cronică virală C este crescut chiar în condiţiile unei afectări hepatice minore. (76)

Există autori care au arătat că stresul psihic poate interveni în evoluţia hepatitelor prin influenţa exercitată asupra proceseleor de inflamaţie şi fibroză hepatică. Astfel, Kaji şi colab. au evidenţiat creşterea nivelului seric al aminotransferazelor ca urmare a stresului indus şobolanilor al căror ficat a fost expus acţiunii galactozaminei. De asemenea, mai multe cercetări efectuate pe model animal au sugerat că activarea axei HPA în condiţii de inflamaţie este influenţată de stres. (69, 70)

9

Şocurile electrice aplicate şobolanilor la nivelul picioarelor exacerbează leziunile hepatice induse acestora de tetraclorura de carbon (71) Stresul fizico-psihic generat de şocurile electrice repetate a dus la creşterea nivelului glucocorticoizilor (GC), exacerbând totodată apoptoza indusă de α-galactozilceramidă, prin proliferarea celulelor natural killer T (NKT) hepatice şi prin favorizarea exprimării antigenului Fas la nivelul hepatocitelor. GC cresc direct expresia antigenului Fas, probabil prin semnale intracelulare în cascadă. Mai multe studii au indicat că există o legătură între activitatea sistemului nervos simpatic şi afectarea hepatică indusă medicamentos. (52) Unii cercetători au arătat că administrarea de dexametazonă in vivo determină creşterea numărului de celule NKT Vα14 activate la şoarecii cărora li s-a administrat α-galactozilceramidă. (72, 73) În timp ce celulele NKT joacă un rol imunologic important în homeostazia hepatică, (74, 76) ca şi în apoptoza hepatocitelor Fas-pozitive (78–80) este clar că nivelurile crescute ale GC din timpul stresului agravează disfuncţia hepatică. (8)

Tramada şi colab. [57] au evidenţiat creşterea producţiei de celule IL-4 NK1.11 T hepatice la şoareci după administrarea de dexametazonă exogenă, demonstrând că aceste celule sunt rezistente la apoptoza indusă de GC. Studiul a sugerat că acest fenomen poate interveni în realizarea unui echilibru între Th1 şi Th2 în timpul stresului şi/sau în cursul terapiei cu GC. (51)

Glucocorticoizii scad expresia adeziunii moleculare la nivelul endoteliului celular, având efecte inhibitorii asupra recrutării neutrofilelor la nivel hepatic. (40, 49) Nivelurile crescute de glucocorticoizi endogeni circulanţi scad atât chemotaxia neutrofilelor în ficat, cât şi recrutarea de limfocite. (49)

GC inhibă interleukina-6 (IL-6), factorul de necroză tumorală (TNF)-α la nivele transcripţionale şi de translaţie. (48, 81) În ficatul perfuzat, corticosteronul endogen, la nivel normal sau la valorile din condiţii de stress, induce creşterea in situ a IL-6 şi TNF α. ceea ce duce la concluzia că GC nu au efecte supresoare. (81)

Stresul psihic şi vaccinarea împotriva hepatitei B

Hepatita cronică virală B reprezintă o problemă majoră de sănătate în multe zone ale lumii, astfel încât vaccinarea grupurilor populaţionale cu risc crescut este extrem de importantă pentru evitarea efectelor infecţiei cu virus hepatitic B. Se consideră că aproximativ 90% dintre subiecţii sănătoşi au un răspuns favorabil la vaccinarea antivirală, însă restul de 10% nu dezvoltă un titru de anticorpi care să le confere protecţie la sfârşitul perioadei de vaccinare. (82)

O serie de studii clinice au arătat că stresul psihic cronic are un impact negativ asupra răspunsului imun, influenţând nefavorabil răspunsul la vaccinarea împotriva hepatitei B. Astfel, Burns şi colaboratorii au efectuat o cercetare pe un număr de 265 de subiecţi cărora li s-a determinat nivelul de stres pe baza unui chestionar de analiză a stresului şi au fost vaccinaţi împotriva hepatitei B. Concluzia studiului a fost că există o corelaţie inversă între scorul obţinut prin completarea chestionarului care evalua nivelul stresului şi titrul anticorpilor protectivi anti-virus hepatitic B. Postvaccinal, s-a constatat o valoare crescută a anticorpilor anti-hepatită B la subiecţii care aveau un somn corespunzător şi practicau în mod regulat exerciţii fizice. (68) Un alt studiu, în care au fost incluşi 84 de studenţi vaccinaţi împotriva hepatitei B şi care au fost chestionaţi pe

10

baza unei baterii de teste cu privire la nivelul stresului, a relevat faptul că subiecţii cu un status psihic bun dezvoltă postvaccinal un titru crescut de anticorpi protectivi. (69)

Spre deosebire de stresul cronic, stresul acut poate influenţa favorabil răspunsul la vaccinarea împotriva hepatitei B. Titrul crescut al anticorpilor postvaccinali se datorează faptului că stresul acut stimulează răspunsul imun, însă acest aspect a fost mai puţin studiat decât expunerea cronică la stres. (83)

Stresul psihic şi evolutia cirozei hepatice

Unii cercetători au demonstrat că stresul psihosocial per se poate exacerba procesele de inflamaţie şi fibroză din ficatul cirotic. (5, 40, 69)

Nagano şi colab. au inclus în studiul lor clinic un sublot de pacienţi cu ciroză. Ei au evidenţiat existenţa unei corelaţii pozitive între stresul psihologic şi gradul afectării hepatice, pentru sublotul cu ciroză hepatică observându-se o corelaţie puternică între valorile alaninaminotransferazei şi scorurile ridicate de stres. (64)

Tanaka si colab. [63] au realizat un studiu prin care au monitorizat pe termen lung factorii de risc ai malignizării la pacienţii cirotici japonezi. Studiul a relevat posibila legătură dintre stres şi prezenţa unor indicatori pentru evoluţia nefavorabilă a cirozei hepatice. (46)Studiile efectuate pe model animal au arătat existenţa unor mecanisme celulare importante implicate în răspunsul la stres al sistemului nervos simpatic, precum şi în alterarea răspunsului axei HPA ca urmare a procesul inflamator din ciroza hepatică. (8)

Activitatea celulelor NKT se corelează cu severitatea inflamaţiei şi fibrozei din ciroza hepatică. (84) Epinefrina (E) şi norepinefrina (NE), prin intermediul mai multor tipuri de adrenoreceptori (AdR), determină expansiunea celulelor NKT hepatice (52, 74, 85), producţia IL-6 de către hepatocite şi a TNF-α (7, 40, 52) de celulele Kuppfer, cât şi reducerea fluxului sanguin hepatic. GC inhibă producţia de IL-10, IL-6, TNF-α, PGE2, leucotrine şi oxid nitric (7, 40 85, 86) din celulele Kupffer. În realizarea acestor fenomene sunt implicate două mecanisme, unul direct (afectând stabilitatea ARNm şi transcripţia genică) şi unul indirect prin inhibarea producţiei factorului nuclear (NF)-kB şi activatorului proteinei (AP)-1. (8)

Tjandra şi colab. au sugerat că însuşi stresul psihosocial poate influenţa evoluţia inflamaţiei hepatice, prin alterarea directă a producţiei de IL-6 şi TNF-α. (49)

De asemenea, Kitamura şi colab. au demonstrat că stresul de imobilizare poate să inducă expresia crescută a ARNm-ului IL-6 în ficat, ca şi creşterea nivelului plasmatic de IL-6. Prin utilizarea de tehnici imunohistochimice, autorii au realizat o distincţie clară între IL-6 produsă în hepatocite şi cea produsă de celule nonparenchimatoase (87), aspect confirmat ulterior printr-un experiment in vitro pe culturi de hepatocite de şobolani. Acest experiment a investigat, de asemenea, efectul mediatorilor sistemului nervos simpatic, epinefrina şi norepinefrina, asupra TNF-α şi IL-6 produse de către celulele Kuppfer hepatice şi hepatocite. Creştere nivelului norepinefrinei e mediată de receptorii adrenergici 1 ; 2 ; si 1, ducând la o producţie crescută de citokine inflamatorii. (87–91)

Nakajima şi colab. [73] au observat că pacienţii cu ciroză hepatică şi niveluri scăzute ale activitaţii celulelor NKT au un risc mai mare de a dezvulta carcinom hepatocelular decât cei cu activitate normală a celulelor natural killer. (92)

11

Influenţa stresului asupra prognosticului carcinomul hepatocelular (CHC)

Rolul stresului psihosocial în realizarea supresiei imune întâlnite la pacienţii cu metaplazie malignă este bine stabilit, (93) însă influenţa stresului psihic asupra prognosticului carcinomului hepatocelular nu a fost încă demonstrată. Au fost emise ipoteze ce stipulează că o serie de factori psihosociali, inclusiv stresul, ar potenţa dezvoltarea mai rapidă a hepatocarcinomului, (93, 94) aşa cum se observă în cazul tumorilor cu o puternică componentă imunomediată, cum este carcinomul hepatocelular apărut pe fondul infecţiei cu virus hepatitic B. (94)

De-a lungul timpului s-au realizat o serie de studii care au evaluat corelaţia dintre stres şi progresia diverselor forme de cancer la oameni. (94–97) Aceste cercetări au arătat existenţa unor corelaţii pozitive între stres şi gradul displaziei (95), durata de supravieţuire (96, 98) şi recurenţa cancerelor. (97). În urma acestor studii a reieşit necesitatea efectuării consultului psihologic cu scopul de a îmbunătăţi reactivitatea imună şi de a reduce progresia tumorilor maligne. (99–101)

Studii similare au fost efectuate de Spiegel şi colab. care au observat prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu cancer după terapii de grup şi alte tehnici de înlăturare a stresului. (102)

Carcinomul hepatocelular este asociat cu concentraţii crescute de TNF-α, iar stresul, după cum au evidenţiat mai multe studii, influenţează direct expresia TNF- α, IL-1 şi IL-6, (48, 85–87) care, la rândul lor influenţează activitatea celulelor NKT (71–73) Prin urmare, stresul şi depresia pot influenţa progresia tumorală acţionând la nivel celular. (8)

O serie de studii pe model animal au demonstrat relaţia dintre stres, reactivitatea imună şi creşterea tumorală, stresul influenţând sinteza IL-2, antigenului plasmatic L3T4 şi stimulând creşterea producţiei de GC. (93, 64).

Liu şi colab. au demonstrat că durata de supravieţuire a cobailor cu carcinom hepatocelular este redusă semnificativ atunci când sunt supuşi stresului datorat izolării sociale. Autorii au comparat titrul anticorpilor anti-SRBC (Sheep Red Blood Cells - hematii de oaie), precum şi nivelurile IL-2 şi durata de supravieţuire între un lot de şoareci cu hepatocarcinom supuşi stresului izolării şi un alt lot de şoareci cu hepatocarcinom dar care nu au fost stresaţi. Subiecţii supuşi stresului izolării au avut o durată de supravieţuire mai scăzută, precum şi valori serice alterate ale SRBC şi IL-2 comparativ cu şoarecii nestresaţi. (102)

O serie de studii, efectuate pe subiecţi umani şi pe model animal, au arătat că stresul psihosocial se asociază frecvent cu alterări ale ADN-ului celular, cu erori în repararea ADN-ului şi cu inhibarea apoptozei. (103–107) Astfel, Sivonova şi colab. au arătat că stresul academic, din perioada de examene a studenţilor, determină alterarea oxidativă a ADN-ului şi creşterea sensibilităţii la oxidarea lipidelor (103). Gaser şi colab. au efectuat un studiu pe şobolani cărora li s-a administrat o substanţă carcinogenă şi au fost supuşi stresului rotaţional, constatând că stresul influenţează negativ repararea AND, fapt demonstrat prin evidenţierea concentraţiilor scăzute de O6-metil-transferază, enzimă cu rol în repararea ADN-ului, la subiecţii stresaţi. (104, 105) De asemenea,Tomei şi colab. au observat că stresul psihosocial are un impact negativ asupra apoptozei, favorizând proliferarea tumorală. (108)

12

Bibliografie

1. Chrousos G.P. Stress and disorders of the stress system. Nat. Rev. Endocrinol. 2009; 5: 374-381.2. SelyeA, von Eiff, Cohen S, Janicki-Deverts D, Miller G.E. Psychological Stress and Disease. JAMA, October 10, 2007; 298(14): 1685-1687. 3. Sternberg E.M, Chrousos GP, Wilder R.L, Gold P.W. The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann Intern Med 1992; 117: 854-866. 4. Cohen S, Miller G.E, Rabin B.S. Psychological Stress and Antibody Response to Immunization: A Critical Review of the Human Literature. Psychosomatic Medicine 2001; 63:7–18. 5. Iamandescu I.B. Stresul psihic şi bolile interne, Editura ALL, Bucureşti, 1993.6. Swain M.G. Stress and the Gastrointestinal Tract I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279: G1135–G1138. 7. Chida Y, Sudo N, Kubo C. Does stress exacerbate liver diseases? Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006; 20: 202–208. 8. Vere C.C, Streba C.T, Streba L.M, Ionescu A.G, Sima F. Psychosocial stress and liver disease status. World J Gastroenterol 2009; 15(24): 2980-2986. 9. Flint MS, Hood BL, Sun M, Stewart NA, Jones-Laughner J, Conrads TP. Proteomic analysis of the murine liver in response to a combined exposure to psychological stress and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene. J Proteome Res. 2010; 9(1):509-20.10. Djuric Z, Bird C.E, Furumoto-Dawson A, Rauscher G.H, Ruffin M.T, Stowe R.P, Katherine L. Tucker K.l, Masi C.M. Biomarkers of Psychological Stress in Health Disparities Research. The Open Biomarkers Journal, 2008; 1: 7-19.11. Tsigos C, Chrousos GP: Physiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in health and dysregulation in psychiatric and autoimmune disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 451-466.12. Engler D, Pham T, Fullerton MJ, Ooi G, Funder JW, Clarke IJ. Studies of the secretion of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin into the hypophysial-portal circulation of the conscious sheep. I. Effect of an audiovisual stimulus and insulin-induced hypoglycemia. Neuroendocrinology 1989;49:367-381. 13. Redekopp C, Irvine CH, Donald RA, Livesey JH, Sadler W, Nicholls MG, Alexander SL, Evans MJ: Spontaneous and stimulated adrenocorticotropin and vasopressin pulsatile secretion in the pituitary venous effluent of the horse. Endocrinology 1986;118:1410-1416.14. Young EA, Abelson J, Lightman SL: Cortisol pulsatility and its role in stress regulation and health. Front Neuroendocrinol 2004;25:69-76.15. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Johnson ML, Lizarralde G: Amplitude, but not frequency, modulation of adrenocorticotropin secretory bursts gives rise to the nyctohemeral rhythm of the corticotropic axis in man. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:452-463.16. Aguilera G: Factors controlling steroid biosynthesis in the zona glomerulosa of the adrenal. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45:147-151.

13

17. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 1984;5:25-44.18. de Kloet ER: Stress in the brain. Eur J Pharmacol 2000;405:187-198.19. Lightman SL, Wiles CC, Atkinson HC, Henley DE, Russell GM, Leendertz JA, McKenna MA, Spiga F, Wood SA, Conway-Campbell BL: The significance of glucocorticoid pulsatility. Eur J Pharmacol 2008;583:255-262.20. Gilbey MP, Spyer KM: Essential organization of the sympathetic nervous system. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993;7:259-278.21. Danielopolu D. Opere alese. Editura Academiei Republicii Socialiste România, 1960.22. Benarroch EE: Neuropeptides in the sympathetic system: presence, plasticity, modulation, and implications. Ann Neurol 1994;36:6-13.23. Elfvin LG, Lindh B, Hokfelt T: The chemical neuroanatomy of sympathetic ganglia. Annu Rev Neurosci 1993;16:471-507.24. Kassi E, Tsigos C, Kyrou I, Chrousos G.P. Stress and stress syndrome – definitions and phenomenology. In Stress, endocrine physiology and pathophysiology.25. Glaser, R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun. 2005;17:321–328.26. Kemeny ME, Schedlowski M. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: A stepwise progression. Brain Behav Immun. 2007;21:1009–1018.27. Malarkey, W.B., Mills, P.J. Endocrinology: the active partner in PNI research. Brain Behav Immun. 2007;21:161–168. 28. Blalock, J.E., Smith, E.M. Conceptual development of the immune system as a sixth sense. Brain Behav Immun. 2007;21:23–33.29. Sanders, V.M., Kavelaars, A. Adrenergic regulation of immunity. In: Ader, R., Felten, D.L., Cohen, N. (Eds.), Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York. 2007.30. Sawchenko PE, Imaki T, Potter E, Kovacs K, Imaki J, Vale W. The functional neuroanatomy of corticotropin-releasing factor. Ciba Found Symp 1993;172:5-21.31. Karalis K, Sano H, Redwine J, Listwak S, Wilder RL, Chrousos GP. Autocrine or paracrine inflammatory actions. Science. 1993;254:421-423.32. Culman J, Tschope C, Jost N, Itoi K, Unger T. Substance P and neurokinin A induced desensitization to cardiovascular and behavioral effects: evidence for the involvement of different tachykinin receptors. Brain Res. 1993; 625: 75-83. 33. Larsen PJ, Jessop D, Patel H, Lightman SL, Chowdrey HS. Substance P inhibits the release of anterior pituitary adrenocorticotrophin via a central mechanism involving corticotrophin-releasing factor-containing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 99-105. 34. Jessop DS, Chowdrey HS, Larsen PJ, Lightman SL. Substance P: multifunctional peptide in the hypothalamopituitary system? J Endocrinol. 1992; 132: 331-337.

14

35. Fried MW. Therapy of chronic viral hepatitis. Med Clin North Am. 1996;80: 957–972.36. Chrousos MD. Stress, chronic inflammation, and emotional and physical well-being: concurrent effects and chronic sequelae. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: S275–S291.37. C. Stasi, A. L. Zignego, G. Laffi and M. Rosselli. The liver-cytokine-brain circuit in interferon-based treatment of patients with chronic viral hepatitis. J Viral Hepatitis. 2011;18:525–532.38. Besedovsky HO, Del Rey A, Klusman I, Furukawa H, Monge Arditi G, Kabiersch A. Cytokines as modulators of the hypothalamus-pituitaryadrenal axis. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 40: 613–618. 39. Chikanza IC, Grossman AB. Reciprocal interactions between the neuroendocrine and immune systems during inflammation. Rheum Dis Clin North Am. 2000; 26: 693–711.40. Swain MG. I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279: G1135-G1138.41. Hirose S, Hirayama C, Ikemi Y. The influence of emotional stress on the liver blood flow. Kyushu J Med Sci 1961; 12:319-323.42. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 1287 (2006) 355– 360.43. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36: 361-367.44. Turnbull AV and Rivier CL. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol Rev. 1999;70: 1–71.45. Swain MG, Patchev V, Vergalla J, Chrousos GP, and Jones EA. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsiveness to stress in a rat model of acute cholestasis. J Clin Invest. 1993;91: 1903–1908.46. Swain MG, Appleyard C, Wallace J, Wong H, and Le T. Endogenous glucocorticoids released during acute toxic liver injury enhance hepatic IL-10 synthesis and release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999;276: G199–G205.47. Swain MG. Stress and the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:1135-1138.48. Liao J, Keiser JA, Scales WE, Kunkel SL, and Kluger MJ. Role of corticosterone in TNF and IL-6 production in isolated perfused rat liver. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 1995;268:R699–R706.49. Tjandra K, Sharkey KA, and Swain MG. Progressive development of a Th1-type hepatic cytokine profile in rats with experimental cholangitis. Hepatology. 2000;31:280–290.50. Iwakabe K, Shimada M, Ohta A, Yahata T, Ohmi Y, Habu S, and Nishimura T. The restraint stress drives a shift in Th1/Th2 balance toward Th2-dominant immunity in mice. Immunol Lett. 1998;62:39–43.

15

51. Tamada K, Harada M, Abe K, Li T, Nomoto K. IL-4-producing NK1.1+ T cells are resistant to glucocorticoid induced apoptosis: implications for the Th1/Th2 balance. J Immunol. 1998;161:1239-1247.52. Chida Y, Sudo N, Sonoda J, Sogawa H, Kubo C. Electric foot shock stress-induced exacerbation of alpha-galactosylceramide-triggered apoptosis in mouse liver. Hepatology. 2004;39:1131-1140.53. Shimizu T, Kawamura T, Miyaji C et al. Resistance of extrathymic T cells to stress and the role of endogenous glucocorticoids in stress associated immunosuppression. Scand J Immunol. 2000;51:285–92.54. Kawakami K, Kinjo Y, Uezu K et al. Monocyte chemoattractant protein-1-dependent increase of V alpha 14 NKT cells in lungs and their roles in Th1 response and host defence in Cryptococcal infection. J Immunol. 2001;167:6525–32.55. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural connections between the hypothalamus and the liver. Anat. Rec. 2004; 280 (Part A):808–20.56. Borovikova LV, Ivanva S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405:458–62.; 57. Wang H, Yu M, Ochani M et al. Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421: 384–8.; 58. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal fields revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience. 1998;84:361–376.59. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic denervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res. 2000;90:19–25.60. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J. 1981; 13:419–424.61. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. 2003. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci. 72:1871–1882.62. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol. 2002; 161:521–530.63. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 300:172–177.64. Nagano J, Nagase S, Sudo N, Kubo C. Psychosocial stress, personality, and the severity of chronic hepatitis C.Psychosomatics 2004; 45: 100-106. 65. Grossarth-Maticek R, Eysenck HJ. Personality, stress and disease: description and validation of a new inventory.Psychol Rep 1990; 66: 355-373. 66. Kunkel EJ, Kim JS, Hann HW, Oyesanmi O, Menefee LA,Field HL, Lartey PL, Myers RE. Depression in Korean immigrants with hepatitis B and related liver diseases.Psychosomatics 2000; 41: 472-480.

16

67. Jabaaij L, van Hattum J, Vingerhoets JJ, Oostveen FG,Duivenvoorden HJ, Ballieux RE. Modulation of immune response to rDNA hepatitis B vaccination by psychological stress. J Psychosom Res 1996; 41: 129-137. 68. Burns VE, Carroll D, Ring C, Harrison LK, Drayson M. Stress, coping, and hepatitis B antibody status. Psychosom Med 2002; 64: 287-293. 69. Marsland AL, Cohen S, Rabin BS, Manuck SB. Trait positive affect and antibody response to hepatitis B vaccination. Brain Behav Immun 2006; 20: 261-269.70. Fukudo S, Suzuki J, Tanaka Y, Iwahashi S, Nomura T.Impact of stress on alcoholic liver injury; a histopathological study. J Psychosom Res 1989; 33: 515-521. 71. Kaji I, Sekiya C. NamikI M. Psychosomatic study of the patients with liver disorders: including an experimental study. Jap J psychosom Med 1981; 21: 302-312. 72. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J Exp Med 2000; 192: 921-930.73. Gonzalez-Aseguinolaza G, de Oliveira C, Tomaska M, Hong S, Bruna-Romero O, Nakayama T, Taniguchi M, Bendelac A, Van Kaer L, Koezuka Y, Tsuji M. alpha –galactosylceramideactivated Valpha 14 natural killer T cells mediate protection against murine malaria. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:8461-8466. 74. Nuti S, Rosa D, Valiante NM, Saletti G, Caratozzolo M,Dellabona P, Barnaba V, Abrignani S. Dynamics of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C: enrichment for Valpha24+ T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis. Eur J Immunol 1998; 28: 3448-3455.75. Muzaffar L Gill, Muslim Atiq, Syma Sattar And Nasir Khokhar. Psychological implications of hepatitis C virus diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:1741–1744.76. Castera L, Constant A, Bernard PH, de Ledinghen V, Couzigou P. Psychological impact of chronic hepatitis C: Comparison with other stressful life events and chronic diseases. World J Gastroenterol. 2006;12:1545-1550.77. Ishigami M, Nishimura H, Naiki Y, Yoshioka K, Kawano T, Tanaka Y, Taniguchi M, Kakumu S, Yoshikai Y. The roles of intrahepatic Valpha14(+) NK1.1(+) T cells for liver injury induced by Salmonella infection in mice. Hepatology 1999; 29: 1799-1808.78. Kawano T, Cui J, Koezuka Y, Toura I, Kaneko Y, Motoki K, Ueno H, Nakagawa R, Sato H, Kondo E, Koseki H, Taniguchi M. CD1d-restricted and TCR-mediated activation of valpha14 NKT cells by glycosylceramides. Science 1997; 278: 1626-1629. 79. Osman Y, Kawamura T, Naito T, Takeda K, Van Kaer L, Okumura K, Abo T. Activation of hepatic NKT cells and subsequent liver injury following administration of alphagalactosylceramide.Eur J Immunol 2000; 30: 1919-1928. 80. Nakagawa R, Nagafune I, Tazunoki Y, Ehara H, Tomura H, Iijima R, Motoki K, Kamishohara M, Seki S. Mechanisms of the antimetastatic effect in the liver and of the hepatocyte injury induced by alpha-galactosylceramide in mice. J Immunol 2001; 166: 6578-6584.81. Beutler B, Krochin N, Milsark IW, Luedke C, Cerami A. Control of cachectin (tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms of endotoxin resistance. Science 1986; 232:977-980.

17

82. Zajac BA, West DJ, McAleer WJ, Scolnick EM. Overview of clinical studies with hepatitis B vaccine made by recombinant DNA. J Infect. 1986;13:39–45.83. Powell ND, Allen RG, Hufnagle AR, Sheridan JF, Bailey MT. Stressor-Induced Alterations of Adaptive Immunity to Vaccination and Viral Pathogens. Immunol Allergy Clin North Am. 2011; 31: 69–79.84. Biron CA, Nguyen KB, Pien GC, Cousens LP, Salazar-Mather TP. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu Rev Immunol 1999;17: 189-220.85. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108:374-381.86. Tanaka K, Sakai H, Hashizume M, Hirohata T. A long-term follow-up study on risk factors for hepatocellular carcinoma among Japanese patients with liver cirrhosis. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 1241-1250.87. Kitamura H, Konno A, Morimatsu M, Jung BD, Kimura K, Saito M. Immobilization stress increases hepatic IL-6 expression in mice. Biochem Biophys Res Commun 1997; 238:707-711.88. Jung BD, Kimura K, Kitamura H, Makondo K, Okita K, Kawasaki M, Saito M. Norepinephrine stimulates interleukin-6 mRNA expression in primary cultured rat hepatocytes. J Biochem 2000; 127: 205-209. 89. Kajiyama Y, Ui M. Switching from alpha 1- to beta-subtypes in adrenergic response during primary culture of adult-rat hepatocytes as affected by the cell-to-cell interaction through plasma membranes. Biochem J 1994; 303 (Pt 1): 313-321. 90. Hasko G, Szabo C. Regulation of cytokine and chemokine production by transmitters and co-transmitters of the autonomic nervous system. Biochem Pharmacol 1998; 56:1079-1087. 91. Jacob LS. Sympathomimetic agents. In: Jacob LS, editor.Pharmacology. 4th ed. Maryland: Williams & Wilkins, 1996: 22-30.92. Nakajima T, Mizushima N, Kanai K. Relationship between natural killer activity and development of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis of the liver. Jpn J Clin Oncol 1987; 17: 327-332.93. Steel J, Carney M, Carr BI, Baum A. The role of psychosocial factors in the progression of hepatocellular carcinoma. Med Hypotheses 2004; 62: 86-94.94. Andersen BL, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. A biobehavioral model of cancer stress and disease course. Am Psychol 1994;49: 389-404.95. Steplewski Z, Vogel WH, Ehya H, Poropatich C, Smith JM.Effects of restraint stress on inoculated tumor growth and immune response in rats. Cancer Res 1985; 45: 5128-5133. 96. Bagenal FS, Easton DF, Harris E, Chilvers CE, McElwain TJ. Survival of patients with breast cancer attending Bristol Cancer Help Centre. Lancet 1990; 336: 606-610. Spiegel D, Kato PM. Psychosocial influences on cancer incidence and progression. Harv Rev Psychiatry 1996; 4: 10-26.

18

97. Kiecolt-Glaser JK. Norman Cousins Memorial Lecture 1998. Stress, personal relationships, and immune function:health implications. Brain Behav Immun 1999; 13: 61-72.98. Spiegel D, Kato PM. Psychosocial influences on cancer incidence and progression. Harv Rev Psychiatry 1996; 4: 10-26.99. Ramirez AJ, Craig TK, Watson JP, Fentiman IS, North WR,Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. BMJ 1989;298: 291-293. 100. Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW, Kemeny ME, Elashoff R,Morton D. A structured psychiatric intervention for cancer patients. I. Changes over time in methods of coping and affective disturbance. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 720-725. 101. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D,Fahey JL, Morton DL. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 681-689.102. Liu H, Wang Z. Effects of social isolation stress on immune response and survival time of mouse with liver cancer.World J Gastroenterol 2005; 11: 5902-5904.103. Sivonova M, Zitnanova I, Hlincikova L, Skodacek I,Trebaticka J, Durackova Z. Oxidative stress in university students during examinations. Stress 2004; 7: 183-188.104. Glaser R, Thorn BE, Tarr KL, Kiecolt-Glaser JK, D'Ambrosio SM. Effects of stress on methyltransferase synthesis: an important DNA repair enzyme. Health Psychol 1985; 4:403-412. 105. Kiecolt-Glaser JK, Stephens RE, Lipetz PD, Speicher CE,Glaser R. Distress and DNA repair in human lymphocytes. J Behav Med 1985; 8: 311-320. 106. Cohen L, Marshall GD Jr, Cheng L, Agarwal SK, Wei Q. DNA repair capacity in healthy medical students during and after exam stress. J Behav Med 2000; 23: 531-544. 107. Forlenza MJ, Baum A. Psychosocial influences on cancer progression: alternative cellular and molecular mechanisms.Curr Opin Psychiatry 2000; 13: 639-645.108. Tomei LD, Kiecolt-Glaser JK, Kennedy S, Glaser R.Psychological stress and phorbol ester inhibition of radiation-induced apoptosis in human peripheral blood leukocytes. Psychiatry Res 1990; 33: 59-71.

19

Fig.4. Influenţa stresului psihic asupra inflamaţiei hepaticeAch = acetilcolină. ACTH = hormon adrenocorticotropic. NE = norepinefrină. E = epinefrină. Gc = glucocorticoizi. IL-6 = interleukina 6. TNFalfa = factor de necroză tumorală alfa. NK = natural killer. VP = venă portă. AH = arteră hepatică.

20