Post on 05-Apr-2018
transcript
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
1/42
Fiziopatologia metabolismului glucidic
(I)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIECAROL DAVILAdin
Bucuresti
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
2/42
Echilibrul glicemic
Nivelul Glicemiei
Aport exogen:Cantitate
Absorbtie
Aport endogen:Glicogenoliza
Gluconeogeneza
Catabolismulcelular
al glucozei:Glicoliza
Glicogenogeneza
ProteinogenezaLipogeneza
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
3/42
Nivelul glicemiei este rezultatul echilibrului dintre aportul deglucoza (endogen sau exogen) si catabolismul glucozei.
Aportul exogen depinde de cantitatea de glucide ingerate
dar si de cantitatea absorbita. Aceasta din urma depinde de
functionarea corecta a digestiei cat si de calitatea absobtiei
la nivel intestinal.
Catabolismul celular al glucozei se realizeaza pe patru cai:
Glicoliza Glicogenogeneza
Proteinogeneza
Lipogeneza
Echilibrul glicemic
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
4/42
Productia endogena de
glucoza ar trebui sa
balanseze consumul total
de glucoza al organismului
Principala sursa endogena
de glucoza este
glicogenoliza
Principala cale de
metabolizare este prin
intermediul oxidarii glucozei
PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA A JEUN
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Productia endogena de glucoza Catabolizarea glucozei in organism
Altele
Glicoliza
Oxidarea
glucozei
Captarea
glucozei de
catre
organele
interne
Glicogenoliza
Glicerol (2%)
Piruvat (1%)
Lactat (16%)
Aminoacizi (6%)
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
5/42
DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM INREPAUS ALIMENTAR
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Distributia glucozei in organism
Muschi
Splahnic
Cerebral
Muschi:
tesut insulinodependent, in
reaus captarea glucozei scade
pana 0, necesarul energetic
asigurandu-se din beta-oxidareaAG
Splahnic:
tesut insulinodependent, in
repaus energia e asigurata de
beta-oxidarea AG
Cerebral:
tesut glucozo-dependent,
insulino-independent
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
6/42
Catabollizare glucozei postprandiale
Glucoza postprandiala
50% Glicoliza40% depoziteadipoase
5% Glicogen
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
7/42
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
8/42
UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR
FICAT:
Glucoza Glicogen
AG TG
VLDL tesuturi
depozit
depozit
G-6-PHGlucoza tesuturi
RINICHI:
Glucoza Glicogen G-6-PHGlucoza tesuturi
Glicoliza
Glicoliza
- gluconeogeneza
- gluconeogeneza
MUSCHI:
Glucoza Glicogen GlucozaGlicoliza
intramusculara
TESUT ADIPOS:
Glucoza
AGTG depozit
Glicerol
CEREBRAL
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
9/42
ECHILIBRUL GLICEMIC
Nivelul Glicemiei
Aport exogen:Cantitate
Absorbtie
Aport endogen:Glicogenoliza
Gluconeogeneza
Catabolismulcelular
al glucozei:Glicoliza
Glicogenogeneza
ProteinogenezaLipogeneza
glucagon
catecolamin
e
CortizolsiG
H
Insulina
InsulinaIncretine
Amilina
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
10/42
GLUCAGON
INSULINA
Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .
Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.
peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.
PANCREASUL - GLUCOREGLATOR
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
11/42
BIOSINTEZA INSULINEI
Glucokinaza
Glucozo-6-P
PI3-Kinaza
SAPK2 PDX1
kinaza
PDX1
(31kDa)
PDX1(46 kDa)
Glucoza
Transcriptia
Nucleu
GLUT2
Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112
http://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cell7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
12/42
Proinsulina
Centr-
omerCATCALPTH
c-Ha-ras
INS IGF-2 -globin
Bratul scurt al cromosomului 11
C peptid
LantA Insulina
LantB Insulina
Proinsulina
LantA Insulina
LantB Insulin
C peptid
Biosinteza insulinei
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
13/42
BIOSINTEZA INSULINEIReticul endoplasmic
rugos
Vezicula secretorie
Aparat Golgi
Granule secretoriiimature
Granule secretorii
mature
Secretia insulinei
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
14/42
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
15/42
FAZELE SECRETIEI INSULINEI
0
20
40
60
80
100
120
-30 0 30 60 90 12
0
Exista doua faze ale secretiei insulinei:
faza I (rapida): 0-10 minute in carese realizeaza exocitoza proinsulinei
deja sinetizate, prezente in
granulele secretorii
faza II (lenta): 10 -180 minute, incare se realizeaza sinteza de novo a
proinsulinei, generarea de granule
secretorii si exocitoza
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
16/42
SECRETIA INSULINEI (1)
x
Pi
Glucokinaza ( GK ) este
enzima limitatoare a
metabolizarii glucozei de catre
celulele insulare.
Generarea de ATP la nivelul
lantului transportor de electroniconduce la inchiderea canalului
de K ATP dependent.
Inchiderea canalului de K
conduce la modificarea
potentialului de membrana si
deschiderea canalelor de Cavoltaj dependente
Cresterea calciului intracelular
conduce la stimularea
exocitozei granulelor secretorii
ce contin insulina
Diabetes 1996; 45: 223-241
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
17/42
SECRETIA INSULINEI (2)
Acizii grasi liberi:
Fatty acid acyl-CoA
poate stimula secretiainsulinei.
Cresterea calciului
intracelular stimuleaza
exocitoza.
Protein kinaza C
(PKC) stimuleaza
exocitoza.x
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
18/42
SECRETIA INSULINEI (3)
C
C
R
P
R
PPP AMPc
AC GsATP
Glucagon
GLP-1
GIP
In conditii de repaus PKA
dependenta de AMPc esteun tetramer inactiv
Agonistii ca glucagonul,
GLP-1, GIP se leaga de
receptorii cuplati cu
proteina G ce vor activa AC
Activarea AC genereaza
AMPc din ATP
AMPc se va lega de cele
doua situsuri specifice ale
subunitatilor reglatoare
eliberand subunitatile
catalitice
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
19/42
SECRETIA INSULINEI (3)
C
C
R
PR
PP
P
Fosforilarea proteinelor
Secretieinsulina
Eliberarea subunitatilor
catalitice ale PKA vaconduce la stimularea
secretiei de insulina prin
fosforilarea substratelor
proteice din avalul caii de
semnalizare
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
20/42
STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CUSULFONILUREICE
K+
Sulfoniluree
Insuline
secretion
through
exocytosis
Insulina
Inchiderea
canalului
KATP
x
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
21/42
RECEPTORUL INSULINIC
receptortul genei pentru insulina estecodificat de o gena de pe cromozomul 19
1370 aminoacizi.
Doua subunitati alpha si beta.
La nivelul acestei gene au fost descrise3 mutatii.
Manifestari clinice:
1- Insulino resistanta severa.2- Acanthosis nigrican.3- Hirsutism and virilizare.4- Retard mental5- Displazie dentara.
Cromosom 19
Subunitate
Alpha
Subunitate
Beta
COOH COOH
COOHCOOH
NH2 NH2
Cell membrane
Rabson-Mendenhall
syndrome
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
22/42
EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR
p85
IRS-1
SINTEZE
PROTEICE
Factoritranscriptionali
SINTEZELIPIDICE
SINTEZA
GLICOGEN
GLUT-4
PI-3K
Prima etapa a aciunii
insulinei este activareatirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic
Astfel se declanseaza ocascada de fosforilari sidefosforilari ce vor conducela efecte metabolicecomplexe pe cele 3
metabolisme
Pasul initial al efectului pemetabolismul glucidic esteactivarea sistemului detransport al glucozei
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
23/42
STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI INCELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4
Insulin
Intrarea glucozei in celula
Translocareatransportorilor GLUT4pe membrana celulara
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
24/42
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC
Captarea glucozei
sinteza glicogenului
glicoliza
sinteza acizilor grasi
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
Captarea glucozei
Sinteza de glicogen
Captarea glucozei
Captarea acizilor grasi
Sinteza de trigliceride
Celule
Insulina
VLDL
+
+
+
TESUT ADIPOS
FICAT
MUSCHI
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
25/42
transportul deglucoz la nivelul adipocitelor.
transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeazhexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i ointroduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat);
glicogenogenezeisunt refcute depozitele de glicogen;
glicolizeieste asigurat necesarul energetic;
glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic subform de glicogen) prin activarea glicogensintetazei;
gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivarea
fosforilazelorcare iniiaz acest proces);
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC
+
+
+
+
+
-
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
26/42
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC
Lipoliza
sinteza de TG si Glicerol
metabolizarea lipoproteinelor
TESUT ADIPOS
Sinteza de AG
sinteza TG
sinteza colesterol
sinteza de lipoproteine
oxidarea AG
FICAT
metabolismul lipoproteinelor
MUSCHI
Celule
Insulina
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
27/42
lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono-sensibil);
sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaz triglicerid-sintetaza);
sinteza de AG (activeazacetil-coenzima A-carboxilaza);sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzimaA-reductazei(HMG-CoA-reductaza);
-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - acil-transferaza) iorienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei deTG (stimuleaz malonil coA);
sinteza hepatic de lipoproteine (activarea sintezei deapoproteine);
metabolizarea periferic a lipoproteinelor (activarea sintezeireceptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei).
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC
+
+
+
+
+
-
-
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
28/42
ptrunderii aminoacizilor n celule;
formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;
sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit
stimulrii unor enzime (ADN-polimeraza i ARN-polimeraza);
stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul
de ribozo-fosfai).
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULPROTEIC
+
+
+
ACTIVATORI INHIBITORI AI SECRETIEI
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
29/42
ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEIINSULINICE
CELULE
PANCREATICE
NERVIHIPOTALAMICI
CELULE INTESTINALECelule L celule K
INCRETINENECUNOSCUTE
DPP-IV
GLP-1 GIPPACAP
PACAP
(3-38)
DPP-IV
Insulina
Glucoza
? ?
ALIMENTE
+ +
++
PANCREASCelule Celule
Glucagon
Somatostatina-
MEDULOSUPRARENALA
Catecolamine-
+
Insulina si glucagonul sunt intr o puternica
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
30/42
-60 0 60 120 180 240
20.0
18.316.6
15.0
13.3
6.1
4.4
140
130120
110
100
90
12090
6030
0
Glicemia(mmol/l)
Insulina(mU/l)
Glucagonul(ng/l)
Meal
Time (min)
dupa Mller et al. N Engl J Med. 1970
Insulina si glucagonul sunt intr-o puternica
legatura
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
31/42
Actiunea glucagonului
Scaderea glicemiei declansaza
eliberarea de glucagon din
celulele alpha pancreaticeGlicogen Glucoza
Glucagonul stimuleaza
distructia glicogenului
Cresterea glucozei plasmatice
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
32/42
Efectele secretiei de GLP-1
GLP-1 este secretat de
celulele L de la nivelul
jejunului si ileonului
Stimuleaza secretia de insulina
glucozo-dependenta
Suprima secretia de glucagon
Incetineste golirea gastrica
Efecte pe termen lung la
modelele animale:
Creste masa de celule pancreatice
si imbunatateste functionarea
celulelor.
Scade rezistenta la insulina
Scade ingestia de alimente
Dupa ingestia de alimente
Drucker. Curr Pharm Des. 2001 Drucker. Mol Endocrinol. 2003
Efecte pe termen scurt:
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
33/42
dupa Nauck et al. Diabetologia. 1986
Ingestie orala de glucoza
Infuzie intravenoasa cu glucoza
Timp(min)
Insulina(mU/l)
80
60
40
20
0
18060 1200
Efect incretinicde
crestere a secretiei
de insulina
EFECTUL INCRETINIC ASUPRA SECRETIEIDE INSULINA
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
34/42
Amilina si insulina sunt co-secretate
Amilina
Insulina
Insulinaplasmatica(pM)
30
25
20
15
10
5
7 am Midnight5 pm12 noon
Timp
600
400
200
0
Meal Meal Meal
Koda et al, Diabetes. 1995; 44 (s1): 23BA.
A
milinaplasmatica(
pM)
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
35/42
EFECTELE AMILINEI
Este secretata de celulele B insulare
Este un hormon anorectic
Actioneaza asupra creierului pentru a produce senzatia
de satietate
Toate acestea conduc la scaderea motilitatii gastro-intestinale, incetinirea absorbtiei carbohidratilor si
scaderea apetitului
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
36/42
Glucagon Insulin Somatostatin
HORMONI INSULARI PANCREATICIGlucagon Insulina Amilina 0 ?Somatostatina
NUTRIENTI/METABOLITIGlucoza Amino acizi Acizi grasi
MEDIATORI NEURO-VEGETATIVI- Adrenergic - Adrenergic
Cholinergic HORMONI INCTETINICI
Gastrina
Colecistokinina Gastric inhibitory peptide Secretin Gastrin-releasing peptide* 0 Vasoactive intestinal peptide Glucagon like peptide - 1
- stimuleaza eliberarea; - inhiba eliberarea; 0 fara efect.
REGLATORII SECRETIEI DE INSULINA
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
37/42
CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE,INSULINEMIE, PEPTID C
Glicemia revine la
normal in maxim 2 orede la aportul alimentar
Trigliceridele revin la
normal mai tarziu (> 4ore) dupa aportul
alimentar
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
38/42
Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
39/42
AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC
Diabetul zaharat
Hipoglicemiile.
Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII).
Galactozemia
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
40/42
CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC ADIABETULUI ZAHARAT
1. Diabet zaharat tip 1
Adeficitul absolut de insulinprin distrucie
autoimun a celulelorbeta-pancreaticeBidiopatic
2. Diabetul zaharat tip 2
3. Diabetul gestaional
4. Tipuri specifice de diabet
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
41/42
TIPURI SPECIFICE DE DIABET1. Defecte monogenice ale funciei celulelorbeta-pancreatice
tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) Diabetul neonatal
2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall
leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin)
3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe
pancreatit
fibroz chistic pancreatic
hemocromatoz pancreatectomie etc.
4. Endocrinopatii(hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces)
Acromegalie (hormonul de cretere n exces)
Feocromocitom (catecolamine n exces)
5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice
Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta-pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent.
Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare).
6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down
Sindrom Klinefelter
Sindrom Turner
Sindrom Laurence Moon Bidel
Sindrom Prader - Wili etc.
7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 1
42/42