Asist. Univ. Dr. Radu URSU

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE Dupa modul de afectare a materialului cromozomial:

Anomalii cromozomiale numerice

Poliploidii (± unul sau mai multe seturi haploidecomplete de cromozomi)

Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi –monosomii, trisomii, …, polisomii)

Anomalii cromozomiale structurale

Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomiinelari, …

pot fi echilibrate/neechilibrate

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE Dupa nr. de celule afectate:

Anomalii cromozomiale omogene

Anomalii cromozomiale in mozaic

Dupa tipul de cromozomi afectati:

Anomalii cromozomiale autozomale

Anomalii cromozomiale gonozomale

Gravitatea afectarii fenotipice a anomaliilor cromozomialedepinde de: Marimea dezechilibrului genetic

Poliploidii, trisomii cromozomi mari, monosomiiautozomale – LETALE

Gravitatea trisomiilor autozomale este d.p. cumarimea cromozomului (tri13 > tri18 > tri21)

Tipul de anomalie

Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale

Monosomii > trisomii Continut genic / cantitatea de eucromatina si heterocromatina a

cromozomului implicat

Benzi R+ > benzi G+ Numarul celulelor afectate

Aneuploidii omogene > aneuploidii in mozaic (mozaicautozomal > mozaic gonozomal)

ANEUPLOIDIIAutozomale: Trisomii:

Sdr. Down (trisomia 21) Sdr. Edwards (trisomia 18) Sdr. Patau (trisomia 13)

Gonozomale: Trisomii:

Sdr. Klinefelter (trisomia XXY) Trisomia XXX Trisomia XYY

Monosomii Sdr. Turner (monosomia X)

SINDROMUL DOWN (trisomia 21)

Frecventa:

1:650-1:800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin:feminin –3:1)

Tipuri trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si în mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre

cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) trisomie 21 partiala

SIMPTOMATOLOGIESEMNE CLINICE

Statura mica (talie si greutate mai mici decit normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) Hipotonie musculara Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la

picioare largit Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica simiana, exces

de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)

TRASATURI FACIALE

urechi deformate (mici sidisplazice), jos implantate

git scurt, cu exces de piele pe ceafa

microcefalie cu occipitalul turtit

pseudomacroglosie (protuzielinguala cauzata de palatul ingust siarcuit)

punte nazala aplatizata, nas mic

fante palpebrale oblice în sus si spreexterior

epicantus (pliu la nivelul unghiuluiintern al ochiului)

pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului; nu afecteazavederea)

fata rotunda, plana

modificari dentare (dinti anormaldistribuiti, atipici)

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE• Afectare cardiaca• Hipotiroidism• Atrezie duodenala• Afectiuni oculare• Tulburari ale auzului• Susceptibilitate pentruinfectii pulmonare• Imperforatie anala• Tulburari de fertilitate• Intarziere de dezvoltarepsiho-motorie

DIAGNOSTIC• Diagnostic clinic • Diagnosticul citogenetic (cariotipul)

confirma (valideaza) diagnosticul clinic

EVOLUTIE. PROGNOSTIC determinate de malformatiile viscerale prezente.

Infecţii respiratorii frecvente

leucemie (risc de 15-20 de ori mai mare decit în populatiagenerala)

Dementa senila

predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

SFAT GENETIC Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de

aparitie a sdr. Down la nou-nascut

Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%;

trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)

trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuareacariotipului si la ambii parinti

DIAGNOSTIC PRENATAL Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern

(trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofineicorionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down= (AFP, -hCG uE3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive

Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%;

Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG=acuratete de 85%

Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala(edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii

Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor (sapt14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12)

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)

Frecventa

1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)

95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prinavort spontan

Greutate mica la nastere Hipertonie musculara Contractura caracteristica la nivelul

mainii (degete strans flectate siincalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)

Stern scurt Episoade de apnee Tulburari de deglutitie Retard mintal sever Picior în piolet (proeminenta

calcaneului) + „var equin” (picior rotatanormal)

Haluce in dorsiflexie malformatii cardiace (defect de sept

ventricular), cerebrale, renale (rinichiin potcoava), vertebrale

SIMPTOMATOLOGIE

ANOMALII FACIALE• Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie• Occipital proeminent• Frunte tesita• Microretrognatism• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)

DIAGNOSTIC Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în

primul an de viata)SFAT GENETIC trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau

absenta unei translocatii la parinti.DIAGNOSTIC PRENATAL ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale

plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţade malformatii majore

triplul test:AFP, -hCG, uE3 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor

fetale

SINDROMUL PATAU (trisomia 13)

Frecventa: 1/10000-20000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE

• Fisura labio-palatina• polidactilie la nivelul mainilor sipicioarelor• intarziere in crestere• microcefalie cu suturi largi deschise• defecte ale scalpului• frunte tesita• microoftalmie/anoftalmie• nas bulbos• urechi jos implantate• par jos implantat• displazie retiniana• pumn strins cu degete incalecate• malformatii:1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie)2) Sistem cardio-vascular (defecte de septventricular)3) Sistem uro-genital (polichistozarenala, uter bifid, hipospadias)

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic:

Microftalmie Fisura labio-palatina Polidactilie Anomalii cardiace

Confirmat prin diagnostic citogenetic: trisomii complete – 80% trisomii libere si omogene – 20% trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau

t(13q,13q) - rare mozaicuri - rare

EVOLUTIE, PROGNOSTIC

50% deces din prima luna de viata 91% deces pana la varsta de 1 an Riscul de recurenta trisomii libere - <1% Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13,13)

ajunge la 100%

DIAGNOSTIC PRENATAL• Triplul test NU este elocvent

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)

Frecventa 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)

PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LABARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% dintotalitatea cazurilor)

SIMPTOMATOLOGIE In perioada copilariei

Doar suspiciune de diagnostic

statura inalta, pe seama membrelor

aspect gracil

inadaptabilitate (sociala, scolara)

Diagnosticul clinic de certitudine –postpubertar:

Talia crescuta pe seama membrelor

Disociatie peno-orhidica – asociereamicroorhidismului (testicule mici) si penis normal

Sterilitate

Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE Disgenezie gonadica

Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de

spermatozoizi) ce determinasterilitate masculina primara sidefinitiva

Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala valori FSH si LH crescute

Caractere sexuale secundare masculineslab dezvoltate Pilozitate pubiana redusa si cu aspect

ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si tronculara

absente / slab reprezentate Conformatie de tip feminin a corpului

(solduri late, umeri ingusti,adipozitate de tip ginoid)

Ginecomastie Voce inalta

SEMNE CLINICE• Dezvoltare psiho-sociala

• Timiditate• Lipsa de maturitate• Dificultati de adaptare insocietate

• Dezvoltare intelectuala• Normala sau spre limitainferioara a normalului• Dislexie• Dificultati de invatare• In cazul de polisomii XY,capacitatea intelectuala scadecu cresterea numarului decromozomi X

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – la pubertate Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic

citogenetic: Cariotip 47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%

Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive

Diagnostic diferential: sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip

46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine genapentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocatpe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata

Normala, la fel ca populatia genetala Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala

SFAT GENETIC Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala

SINDROMUL TRIPLU X (trisomia X)

Frecventa: 1/1000 de nou-nascuti de sex

feminin Una dintre cele mai frecvente

boli cromozomiale

Simptomatologie – postpubertar: Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a

normalului) Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare social Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu

cresterea numarului de cromozomi X Usoara dismorfie faciala necaracteristica Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor

mongoloide Epicantus Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE Dezvoltare psiho-motorie Dificultati de coordonare a miscarilor Deficienta a aptitudinilor motorii

Tulburari menstruale Menarha precoce cicluri neregulate menopauza precoce

Tulburari de reproducere Sterilitate avorturi spontane repetate pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie

X sau XXY

DIAGNOSTIC

Diagnostic clinic – dificil destabilit; postpubertar

Diagnostic citogenetic – decertitudine

Cariotip

cel mai frecvent - trisomie47,XXX libera si omogena

testul Barr pozitiv

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

Evolutie normala

Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X)

Frecventa

1/2500-3000 din nascutii de sex feminin

95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIE

Neonatal talie si greutate mai mici decit

normal limfedem (acumulare de limfa

subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor sipicioarelor

gat scurt, cu exces de piele peceafa si pterygium coli (pliucutanat pe fetele laterale a gatului)

distanta intermamelonara mare insertie joasa a par pe ceafa malformatii (30-40% din cazuri)

Renale Cardiace (coarctatie de aorta,

prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar Hipostatura:

Inaltime medie 130-150 cm (prin tratamentcu STH – hormon de crestere inceput lavarsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm ininaltime)

Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgenezie gonadice

degenerescenta ovocitelor si inlocuireaovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitateprimara si definitiva;

Daca degenerescenta e incompleta –pubertate cvasinormala, cicluri neregulate,menopauza precoce, sanse de sarcina

Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea

deficitara a caracterelor sexuale secundare glande mamare slab dezvoltate pilozitate axilara si pubiana redusa cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate

poate rezolva sau ameliora deficitul desexualizare

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic confirmat

de diagnosticul citogenetic

cariotip

test Barr

Diagnostic clinic diferential:

în copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic,gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatiicongenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatiehipertrofica, DSV)

la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare

• Diagnostic prenatal:

• ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis,malformatii cardiace sau renale)

• citogenetic de confirmare pe amniocite

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Evolutia normala Speranta de viata cvasinormala Probleme in cazul

malformatiilor cardiace sirenale

Depistarea precoce permitetratament cu STH si estrogeni

Pot fi depistate: tiroiditeautoimune, HTA, obezitate,diabet zaharat non-insulinodependent

SFAT GENETIC Risc de recurenta – putin

crescut fata de populatiagenerala

SINDROAME CU DELETII SI MICRODELETII

DELETII

Sindromul Cri du Chat (deletia 5p-)

Sindromul Wolf-Hirschhorn (deletia 4p-)

MICRODELETII Sindromul Prader Willi (deletia 15(q11-q13) cromozomul

patern)

Sindromul Angelman (deletia 15(q11-q13) cromozomulmatern)

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)

Frecventa 1/50000 nasteri

SIMPTOMATOLOGIE retard mintal sever plâns caracteristic (tip tipat de

pisica) – se amelioreaza dupavârsta de 2 ani

microcefalie facies rotund hiperterolism epicantusmicrognatie urechi jos implantatemalformatii cardiace urogenitale

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – suspiciune de boala Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic

citogenetic Cariotip FISH

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata – in functie de malformatiile

prezente

SFAT GENETIC Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil

pentru cele în care unul din parinti are translocatii

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN(deletia 4p-)

Frecventa

1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE hipotrofie staturo-ponderala

marcata Facies cu aspect de “casca de

luptator grec” (arcade sprincenare proeminente siradacina nazala largita)

microcefalie hiperterolism urechi jos implantate, helix

plat retard mintal malformatii cardiace (defecte

septale)

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic - suspiciune de boala Diagnostic citogenetic

FISH - de certitudine

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata limitata Peste 30% mor din primul an

SFAT GENETIC Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în

cazul translocatiilor)

SINDROMUL PRADER WILLIdel 15 (q11-q13) cromozomul patern

Frecventa 1/10000-15000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE Hipotonie neonatala,

dificultati de supt Dismorfologie cranio-faciala

caracteristica Hiperfagie (datorata lipsei

centrului hipotalamic al satietatii)

Obezitate consecutivahiperfagiei

Hipostatura (inaltimea medie– cca. 150 cm)

Hipogonadism Retard mintal moderat Tulburari de vorbire Tulburari de comportament

SINDROMUL ANGELMANdel 15 (q11-q13) cromozomul matern

Frecventa

1/10000-40000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE

Retard mintal sever

Microcefalie

Tulburari motorii si de echilibru

Lipsa vorbirii

Tulburari caracteristicede comportament