www.tocilar.ro

Studiul unor afectiuni ale glandei tiroide la om

Capitolul 1

ANATOMIA,MORFOLOGIA SI FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDE LA

MAMIFERE(OM)-ASPECTE NORMALE

1a Anatomia si morfologia glandei tiroide

1a1 Caracterizare generala a sistemului endocrin

Capacitatea tesuturilor specializate de a functiona in mod intregrat ca fiind componente ale organismului intact este posibila,in mare parte,prin intermediul a trei sisteme ale comunicarii extracelulare: 1-sistemul nervos,care transmite semnale electrochimice intre creier si tesuturile perifericesau intre tesuturi in cadrul circuitelor reflexe; 2-sistemul endocrin,care elibereaza mediatori chimici numiti hormoni in circulatie pentru a actiona la distanta fata de locurile lor de origine; 3-sistemul imunitar,care protejeaza organismul impotriva amenintarilor externe (bacterii,virusuri,fungi) si interne (malignizarea).S-a constatat ca nu este o distinctie mare intre sistemul nervos si endocrin.Astfel sistemul nervos elibereaza agenti chimici care pot actiona ca mediatori locali sau ca adevarati hormoni in circulatie,si hormoni de mai multe tipuri care pot de asemenea actiona ca mediatori neuorogenici in sistemul nervos central.La nivelul hipotalamusului si hipofizei este o legatura intima intre sistemul nervos si endocrin,care serveste la integrarea celor doua sisteme intr-un control functional unit.Sistemul imunitar,care a fost mult timp considerat a functiona autonom,este acum recunoscut ca un sistem reglat,supus controlului endocrin si neural(Larsen,1992).

Glandele endocrine(endos=inauntru,crinos=secretie),numite si glande cu secretie interna,sintetizeaza substante chimice -hormoni- care, eliberate in curentul sangvin sau limfatic, ajung in celule si controleaza variate mecanisme morfo-functionale ale unor celule specializate.

Intreg acest ansamblu format din glande endocrine, hormoni,caile de transport ale hormonilor si celulele influentate de hormoni alcatuiesc sistemul endocrin.

Elementele de baza ale sistemului endocrin sunt doua tipuri de celule specia-lizate:

1-celula endocrina, purtatoare a unei substante chimice cu rol de mesager( purta-toare a unei informatii) numita hormon;

2-celula tinta,care contine un receptor specific ce primeste informatia(transmisa de hormon) si raspunde printr-un anumit efect.

Mecanismul functionarii sistemului endocrin poate fi explica din punct de vede-re biocibernetic.

Sistemul este deschis:diferiti factori din afara sistemului il pot influenta (Rabega,1983).

Prin definitia originala ,celulele endocrine sunt cele producatoare de secretii, pe care le elibereaza direct in circuitul sangvin sau limfatic care le transporta la celulele organismului ,asupra carora isi exercita actiunea.Aceste celule ,de obicei, sunt grupate si formeaza glande endocrine ce nu au un canal de scurgere a secretiei diferentiindu-se de glandele cu secretie extrena care au un astfel de canal.

Hormonul este o substanta chimica produsa de o celula (glanda endocrina) specializata,cu rol de mesager, purtator al unei informatii care determina raspunsurile a priori programate ale celulelor tinta ,cand sunt recunoscute si legate de receptori relativ specifici ,avand ca rezultat un efect(e) biologic celular amplificat.

Activitatea biologica hormonala rezida in complexul hormon-receptor.

Receptorul hormonal este o macromolecula specializata ,avand situsuri cu stereospecificitate pentru hormon (fiind situat pe membrana celulara sau in cito-plasma si nucleul celulelor tinta) care capteaza ,concenteaza si leaga reversibil hormonul si ,activat de hormon ,transmite mesagul hormonal lasistemul de reglare celular producand un efect(Pitis,1962).

Hormonul constituie un semnal care induce o actiune in celula tinta.Programul raspunsului la un hormon specific este costituit in celula tinta printr-un proces genetic de diferentiere.Informatia exista numai atata vreme cat exista si un receptor care sa-i descifreze mesajul.Rolul receptorului este de a distinge un semnal particular din multitudinea semnalelor care ajung in celula ,de a prelucra acest semnal si a-l transmite , pentru a se realiza un raspuns celular corespunzator.

Sistemul endocrin func tioneaza conform legii generale a sistemului cibernetic (actiune-reactie), deoarece trebuie sa tinda sa mentina un echilibru final constant , adica sa asigure homeostazia , permitand organismului adaptarea la variatiile care-i sunt impuse din exterior sau din interior.Mentinerea homeostaziei presupune reglarea unor enzime ,cofactori,electroliti s.a. care realizeaza un mediu optim pentru mecanismele biochimice ale organismului(Pitis,1985).

Glanda tiroida ,desi nu este esentiala pentru supravietuire, exercita prin hormonii sai numeroase si complexe actiuni.La plante si animalele inferioare nu exista tesut tiroidian recognoscibil ,dar s-a evidentiat prezenta de tirozine iodate (monoiodo-tirozina si diiodotirozina).In schimb ,la toate vertebratele exista tesut tiroidian organizat, care secreta hormoni iodati :tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).Hormonii tiroidieni sunt necesari cresterii si dezvoltarii si, ulterior, prin influentele pe care le asupra proceselor oxidative celulare si asupra metabolismului glucidic,lipidic si protidic, contribuie , impreuna cu alti hormoni , la mentinerea unui nivel metabolic optim pentru desfasurarea normala a functiilor.Activitatea functionala a glandei tiroide este reglata atat prin mecanisme intrinseci - tiroida fiind unica glanda care isi autoregleaza secretia, cat si prin tirotropina adenohipofizara(TSH),a carei secretie este modulata printr-un mecanism de feedback negativ de concentratia plasmatica a hormonilor tiroidieni liberi asupra complexului hipotalamo-hipofizar.

Tiroida este unica intre glandele endocrine datorita depozitului mare de hormoni pe care-l contine si ratei in general scazute la care are loc in mod normal turn-over-ul hormonal.Astfel si acest aspect al economiei hormonilor tiroidieni are valoare homeostatica(Wilson,1992).

1a2 Scurt istoric al cercetarilor asupra glandei tiroide

Glanda tiroida a fost descrisa pentru prima data de Vesalius (1543), care o considera insa drept o glanda cu secretie externa.Cercetatorii de mai tarziu au stabilit ca nu are canal excretor ,mult timp insa nu au putut sa spuna nimic cu privire la functia si importanta ei.Insa in 1606 ,Paracelsus cretinismul la organismele in crestere datorita alterarii functiei tiroidiene.In 1786,Parry descrie hipertiroidismul.In 1802, Flaiani hipotiroidismul.In 1820,coindet introduce iodul in tratamentul gusii.In 1833,Boussingault recomanda iodul pentru prevenirea gusii(Labhart,1987).

Sindromul datorat lipsei secretiei tiroidiene , mixedemul postoperator, a fost semnalat de chirurgi in 1879 , dupa indepartarea totala a glandei in cazuri de gusa.Aceasta boala, observata si fara extirpari chirurgicale, a fost tratata cu succes prin administrare pe cale enterala de tiroida animala ,pentru prima data in 1891 de catre Murray(Crisan,1987).

Sindromul descris mai demult de Graves si Basebow (1835) a fost recunoscut ca o hipersecretie aglandei tiroide de Moebius in 1886.In 1893, Friedrich von Muller a demonstrat balanta metabolica negativa in hipertiroidism .Chimistul Oswald , in 1899, a izolat din tiroida o substanta proteica iodata cu o greutate moleculara de 700 000 ,care reprezinta componentul activ al coloidului ,iodotiroglobulina.

In 1912 ,Gudernatsch recunoaste accelerare metamorfozei ca fiind cauzata de tiroxina.

In 1913, Plumma descrie adenomul toxic al glandei tiroide.

Tiroxina ,substanta cristalina foarte activa , a fost izolata din tiroida de Kendall, in 1914.Structura chimica a acestei substante a fost deslusita de Harrington si Barger in 1972, ei reusind chiar sintizarea tiroxinei din compusi organici cunoscuti.In 1941-1943, mai multi cercetatori au descoperit ca anumite substante chimice impiedica producerea hormonului tiroidian.Sunt deosebit de importante cercetarile referitoare la patogenia ,terapia si profilaxia hipofunctiei tiroidiene ,a gusii si cretinismului cu mixedem, boala care se observa endemic in unele regiuni, unde din apa ,sare si alimente lipseste cantitatea necesara de iod.Semnalam ca intrebuintarea iodului radioactiv artificial (1938-1945) de catre Hertz, Roberts, Means si Evans, lamurirea metabolismului compusilor iodati anorganici si organici,a adus rezultate importante in cunoasterea proceselor biochimice care au loc in cursul elaborarii hormonilor in glanda tiroida (Crisan,1957).

In 1952 are loc descoperirea triiodotironinei de catre Gross,Pitt-Rivers,Roche, Michel si Lissitzky.

In 1956,Adams,Purves si Mc Kenzie au descoperit stimulatorul cu lunga actiune asupra tiroidei (the long-acting thyroid stimulator-LATS) in serul bolnavilor tirotoxici.Rose si Witebsky provoaca experimental tiroiditele autoimune la iepuri. Roitt,Doniach, Campbell si Hudson descopera anticorpi tiroidieni in tiroidita Hashimoto.

In 1970 ,Guilemin si Schally au izolat cu succes hormonul ce elibereaza tirotropina (TRH) din extractele hipotalamice.Gillesen si colaboratorii au stabilit constitutia chimica a TRH si au sintetizat hormonul.

In 1970,Sterling a descoperit ca tiroxina este deiodata la triiodotironina in tesuturile periferice.

In 1972, Oppenheimer a stabilit prezenta receptorilor specifici pentru triiodo-tironina in nucleul celulelor anumitor tesuturi.

In 1974, Smith si Hall au gasit ca serul dela pacientii cu boala Graves contine imunoglobuline care se leaga la receptorul TSH al membranei celulare tiroidiene(Labhart,1987).

Cercetarile nu s-au oprit la aceasta data, ele continua si la ora actuala incercand sa faca lumina asupra vastei patologii a glandei tiroide, cat si asupra anumitor aspecte ale fiziologiei acestei glande.

1a3 Originea si dezvoltarea glandei tiroide

Prin filogenia sa , embriologeneza sa si prin anumite aspecte ale functiei sale , glanda tiroida dezvaluie relatia sa primitiva cu tractul gastrointestinal.

Capacitatea tiroidei de a metaboliza iodul si de a-l incorpora intr-o varietate de componente organice este larg in cadrul regnului animal si vegetal.MIT-monoiodotirozina(3 monoiodo-L-tirozina) si DIT-diiodotirozina (3,5--diiodo-L-tirozina) sunt prezente intr-o varietate a faunei nevertebratelor incluzand molustele, crustaceii,celenteratele, anelidele si insectele, precum si anumite alge marine.In formele lor inferioare ,totusi, nu este prezent tesutul tiroidian proriu-zis.Tesutul tiroidian este incredintat vertebratelor si este prezent la toate speciile acestora.

La vertebrate inferioare, controlul functiei tiroidiene este mediat de o tirotropina hipofizara(thyroid- stimulating hormone,TSH).La vertebratele superioare , cotrolul secretiei TSH este , in schimb , influentat de catre TRH( thyrotropin- releasing hormone) cu origine hipotalamica.La multe vertebrate inferioare , un raspuns functional al axului hipofizo- tiroidian la TRH nu a putut fi elucidat , desi TRH este prezent la nivelul creierului.

Forma tiroidei normale este pentru prima data recunoscuta la o luna dupa conceptie cand embrionul are aprox. 3,5- 4 mm in lungime.Primordiul apare ca o ingrosare a epiteliului planseului faringian de la baza limbii care formeaza mai tarziu un diverticul din endodermul planseului.Avand o crestere continua, diver-ticulul median (punga lui Bochdalek) sufera plasare caudala sub unei mase pline de celule."Tulpina" primitiva,care lega primordiul cu planseul faringian , sufera elongatie formandu-se tractul tiroglos aflat de obicei intr-o pozitie oblica.In timpul plasarii caudale , ajungand in dreptul faringelui si traheei, primordiul ia o forma bilobata unindu-se cu partea ventrala a celei de a patra pungi faringiene.In mod normal, tractul tiroglos sufera fragmentare si dispare in aprox. a doua luna de la conceptie.La punctul sau de origine se formeaza o mica adancitura la jonctiunea treimii mijlocii si posterioare a limbii ,luand nastere foramen caecum (Wilson,1992).

Celulele portiunii inferioare a tractului se diferentiaza in tesut tiroidian,formand lobul piramidal (piramida Lalouette) al glandei.Concomitent se modifica si aspectul histologic, aranjamentul celulelor in cordoane interconectate complex si cu tesut conjunctiv vascular intercalat inlocuind masa de tesut epitelial solid.Aceste modificari au loc la aprox. trei luni si sunt urmate curand de aranjamentul folicular, aparitia coloidului in foliculi si acumularea de iod (Teodorescu-Exarcu,1989).La om, acest aspect apare mai intai in partile periferice ale mugurelui glandular , iar mai tarziu spre centru(Hudita,1987).

Odata cu aparitia lumenului folicular care contine colod stocat extracelular , celulele din jurul coloidului se vor aranja intr-un singur strat continuu inconjurat de membrana bazala.Straturile de celule impreuna cu coloidul pe care-l il include sunt numite foliculi(Tice,1983).Din foliculii primordiali astfel formati se desprind alti muguri epiteliali in care de asemenea va incepe secretia de coloid.Astfel se constituie aspectul histologic cunoscut al glandei,care insa la nastere contine foarte multe celule parafoliculare, fara coloid, in tesutul cojunctiv interfolicular.

S-a admis multa vreme ca in cursul dezvoltarii embrionare , din epiteliul endo-dermal al pungilor faringiene patru si cinci se formeaza corpii ultimobranhiali (creste tiroidiene laterale),care se unesc cu tesutul tiroidian si care, apoi se inglobeaza in glanda sub forma celulelor parafoliculare(celulele C)producatoare de calcitonina(Teodorescu,1975).Totusi,experimentele de transplantare au aratat ca celulele C isi au originea in creasta neurala si migreaza in corpii ultimobranhiali in timpul dezvoltarii.Resturi ale corpilor ultimobrahiali produc de asemenea tubulii ultimobranhiali sau foliculi conturati de un epiteliu scvamos stratificat.S-au observat si alte tipuri de foliculi anormali,de exemplu, celule ciliate la unele specii(rozatoare) (Tice,1983).

De-a lungul tractului epitelial care leaga schita embrionara a tiroidei cu epite-liul faringian, si care se resoarbe de obicei inca in primele luni ale vietii intrauterine, pot sa persiste uneori conducte inchise captusite cu epiteliu sau sa se dezvolte noduli: tiroide accesorii,tesut tiroidian inauntrul limbii (tiroida linguala), lobul piramidal, chisti tiroglosi (Miclea,1989).

Diferentierea morfo-functionala a tiroidei este completa numai dupa definitivarea topografica a sistemului vascular(Teodorescu,1975).

La nou-nascuti , greutatea tiroidei este de aprox. 3 grame.Greutatea sa relativa in raport cu greutatea corpului scade in copilarie si se mareste putin in timpul pubertatii,mai ales la fete , prin formarea unor noi foliculi.In copilarie, coloidul tiroidian este mai putin vascos decat la adulti(Crisan,1957).

1a4 Localizarea si structura macroscopica

a glandei tiroide

Numele glandei tiroide se datoreaza pozitiei sale, ea fiind situata in proximitatea cartilajului tiroidian al laringelui care are forma de scut.

Glanda tiroida , rosie-bruna si bogat vascularizata, este plasata anterior partii inferioare a gatului la nivelul celei de a cincea vertebre cervicale si prima toracala.Tiroida este fixata la partea anterioara si laterala a traheei printr-un tesut conjunctiv lax, prezinta un lob stang si unul drept conectati printr-o banda ingusta tesut situat median ce poarta denumirea de istm.Greutatea glandei este de aprox. 25 g dar aceasta variaza fiind usor crescuta la femei comparativ cu barbatii, creste de asemenea in timpul menstrei si al sarcinii.

Lobii tiroidieni , situati de o parte si alta a traheei si a jumatatii inferioarea cartilajului tiroid, sunt uniti de aceste structuri si, de aceea, tiroida este solidarizata cu miscarile ale laringelui si cu cele ale deglutitiei(Teodorescu-Exarcu,1989).Lobii sunt aprox. conici, varfurile lor ascendente diverg lateral la nivelul liniilor oblice de pe lamina cartilajului tiroidian ; baza lor se gaseste la nivelul cartilajelor traheale patru si cinci.Fiecare are aprox. 5 cm lungime,extensia transversala fata de extensia antero-postrioara este mai mare.Portiunea postero-mediana este atasata la cartilajul cricoid printr-un ligament lateral tiroidian.Suprafata laterala este convexa si acoperita de sternotiroidian a carui atasare la linia tiroidiana oblica impiedica polii superiori ai glandei sa se extinda pe muschiul tirohioidian.Mai spre suprafata se gasesc muschii sternohioidian si "pantecul" al omohioidului suprapusi in partea inferioara de marginea anterioara a sternocleidomastoidianului.Suprafata mediana este atasata la laringe si trahee venind in cotact la polul superior cu constrictorul laringean inferior si cu partea posterioara a cricotiroidului care o separa de la partea posterioara a laminei tiroidiene si cea a cartilajului cricoid.Nervul laringean extern este median la aceasta parte a glandei in drumul sau spre cricoitiroid.Sub trahee si posterior acesteia, nervul laringean recurent si esofagul se afla in relatie pe plan median.Suprafata posterolaterala este alaturi de teaca carotidei suprapunandu-se pe artera carotida comuna.Marginea anterioara subtire din apropierea bratului anterior al arterei tiroide superioare, inclina in jos median.Marginea poterioara rotunjita este atasata dedesubt la artera tiroidiana inferioara unde are loc si anastomoza acestia cu bratul poterior al arterei tiroide superioare.Lobul tiroidei este in mod normal mult mai mult vascularizat decat si adesea mai mare al doilea .Glandele parotide sunt in mod normal situate pe/sau dedesubtul suprafetei poterioare a lobilor tiroidieni(Wilson,1992).

Istmul conecteaza partile inferioare ale lobilor, masoara aprox. 1,25 cm pe plan transversal si vertical si este, de obicei, situat anterior cartilajelor traheale doi si trei desi, uneori poate fi situat superior sau inferior acestui nivel; localizarea si marimea sa fiind foarte variate.Marginea sperioara a istmului intinsa chiar sub cartilajul cricoid furnizeaza prin aceasta un semn vizibil convenabil pentru localizarea.Uneori istmul poate lipsi.

Un lob piramidal conic ,care se intalneste la 1/3 din oameni, are adesea un traseu

ascendent spre osul hioid de la istm sau pe partea adiacenta a unuia din lobi(mai frecvent pe partea lobului stang).Acesta este uneori detasat in doua sau mai multe parti(Albu,1966).

Glanda este acoperita de o capsula subtire de tesut conjunctiv din care pornesc septuri conjunctive in parenchimul glandular, impartindu-l in mase cu forma si marime neregulate care se numesc pseudolobuli.Foliculi sunt separati de un tesut conjuntiv lax,stroma,care contine vase sangvine,limfatice si fibre nervoase. Lobulatia este evidenta ,mai ales la varsta tanara,la adult limitele lobulilor se sterg (Crisan,1957).

1a5 Vascularizatia si inervatia glandei tiroide

Glanda tiroida este un organ foarte bine vascularizat(4-6 ml sange/min./g).Este aprovizionata cu sange oxigenat de doua perechi de artere ale caror brate se anastomozeaza reciproc pe suprafata sau in interiorul glandei.Artera tiroidiana superioara apare de o parte si de cealalta a glandei fiind primul brat al arterei carotide externe.Aceasta aprovizioneaza portiunea superioara, anterioara si laterala a lobilor.Artera tiroidiana inferioara este brat al trunchiului tirocervical dar care ia nastere din prima portiune a arterei subclaviculare.Aceasta aprovizioneaza partile posterioare, inferioare si mediana pe fiecare parte a glandei.Arterele, intrand sub capsula glandei , se ramifica imediat in ramuri mici , scurte, de aceea irigarea sangvina a tiroidei este foarte abundenta.Debitul este reglat de dispozitive in forma de "perini" longitudinale ale intimei arteriorelor.Aceste formatiuni,avand in componenta lor fibre musculare longitudinale, prin contractarea lor pot reduce lumenul vaselor.Intre arterele mici se observa adesea anastomoze (Iagnov,1954).Uneori se intalneste si a cincea artera, artera tiroidiana ima, care nu are o pereche luand nastere din arcul aortic sau trunchiul brahiocefalic.

Venele formeaza o bogata retea pe organului si in partea frontala a traheei.Din acest plex se formeaza o vena superioara,una mjlocie si una inferioara tiroi-diana.Prima si a doua se varsa in vena jugulara interna iar cea din urma in vena anonima(brahiocefalica stanga) (Labhart,1974).

O retea de capilare se gaseste intre epiteliul foliculilor tiroidieni si endoteliul capilarelor limfatice, inconjurand astfel foliculii.Aceasta vasta retea de capilare vine in contact strans si cu membrana bazala a foliculului.Strans legate la capilarele sangvine sunt numeroasele ramificatii ale vaselor limfatice care strabat tesutul conjunctiv interfolicular adesea de-a lungul arteriorelor catre o retea de vase mai mari de sub capsula glandei.De aici,vasele limfatice mari ajung in ganglionii cervicali si retrosternali de unde pleaca si se varsa in ductul toracic si ductul limfatic drept.In limfa tiroidiana s-a demonstrat existenta unui continut mai crescut de radioiod decat in sangele venos tiroidian(Teodorescu-Exarcu,1989).

Numeroase fibre nervoase postganglionare simpatice care deriva din ganglionii cervicali superiori, mijlocii si inferiori ai trunchiului simpatic,penetreaza capsula adesea impreuna cu arterele.Terminatiile nervoase,majoritatea nemielinice si mielinice, formeaza o fina retea perivasculara in jurul foliculilor,avand aspect de maciuca sau butoni.Fibrele nervoase colinergice(parasimpatice) sunt ramificatii laringeale recurente ale nervului vag.Multe dintre acestea fac sinapsa cu vasele de sange si se presupune ca ar avea astfel efect vasomotor.Aceste fibre parasimpatice pot fi partial preganglionare intrucat tiroida poate contine celule ganglionare(Greep,1972).

In sprijinul inervatiei vasomotorii exista si o retea de fibre adrenergice care

se termina in apropierea membranei bazale a celulelor foliculare.

1a6 Structura microscopica a glandei tiroide

(elemente de histologie)

Unitatea fundamentala morfofunctionala a tiroidei este foliculul ce contine o masa omogena , vascoasa ,galbuie numita coloid.Acesta este principalul constituent al masei totale a tiroidei, inconjurat de un singur strat de celule epiteliale.Diametrul folicular variaza intre 50-900(m.Forma lor este sferica, ovala sau poligonala.La copii,in general, sunt mai mici ,se maresc in perioada pubertatii,iar la adulti se micsoreaza de obicei dupa varsta de 40-50 ani (Crisan,1957).

Cantitatea si consistenta coloidului,precum si forma celulelor sunt foarte variate, depinzand de starea functionale a tiroidei si de speciile studiate.Cand tiroida nu este stimulata de tirotropina provenita din lobul pituitar anterior,foliculii au diametrul mai mare prezentand celule plate si coloid abundent.O stimulare intensa de catre tirotropina pituitara determina micsorarea diametrului folicular ale caror celule devin inalte,columnare (hipertrofie) cu aparitia uneori a diviziunilor mitotice(hiperplazie).In acest caz are loc lichefierea si resorbtia partiala a coloidului .Structura foliculului "normal" este una intermediara astfel ca inaltimea medie a celulelor este de aprox. 15 (m. Tiroida umana dispune de o variabilitate mult mai mare in privinta numarului si formei foliculilor individuali fata de alte specii de animale.Astfel se pot intalni intre anumite specii de animale diferente caracteristice acestora,de exemplu, tiroida de sobolan apare mult mai "activa" decat cea de la cobai in conditiile in care ambele consuma aceeasi hrana si sunt expusi la

aceeasi temperatura ambianta.In tiroida de sobolan foliculii periferici sunt mult mai mari decat unii foliculi centrali(Diculescu,1971).

Epiteliul folicular se gaseste pe o membrana bazala, care se coloreaza cu agentii de colorare ai mucopolizaharidelor si separa celulele foliculare decapilarele si fibrele nervoase din jur.Membrana bazala este constituita dintr-o portiune de substanta fundamentala si dintr-o retea discontinua de fibre de reticulina.

Reconstituirile tridimensionale ale glandei tiroide mature arata ca foliculii sunt tipic agregati,avand un epiteliu comun ce margineste mai multe mase coloidale si leaga foliculii impreuna (Seeley,1989).De la douazeci la patruzeci de foliculi sunt inconjurati de septuri de tesut conjuntiv care formeaza un lobul aprovizionat de o singura artera.Functia unui lobul individual poate varia de la unul la altul(Badescu,1994).Foliculii agregati sunt strans tinuti intr-o stroma delicata de tesut conjunciv lax care este bogat in celule conjunctive, printre care se gasesc si histiocite si fine fibre colagene si elastice.In imediata vecinatate a epiteliului se gaseste o bogata retea de capilare fenestrate,de vase limfatice si fibre nervoase adrenergice ce inerveaza arteriolele si capilarele.

Parenchimul tiroidian contine un tip secundar de celule epiteliale, parafoliculare,celulele luminoase,"clare" sau celulele C care produc un hormon peptidic,tirocalcitonina.

Celulele foliculare au o polaritate funtionala.Astfel ,cand sunt activate de catre TSH sau de secretiile terminatiunilor nervoase simpatice, are loc in partea apicala a celulei sinteza si exocitoza tiroglobulinei in lumen cu endocitoza directionata bazal a iodotiroglobulinei, degradarea si eliberarea hormonilor tiroidieni(T3 ,T4) in interiorul capilarelor sangvine sau limfatice.Aceasta functie dubla polarizata este indicata de aranjamentul organitelor citoplasmatice ale celulelor tiroidiene (Williams,1989).Nucleul de la baza variaza in forma, depinzand de inaltimea epiteliului folicular.Acesta este relativ plat in celulele aplatizate si rotund sau oval in celulele columnare.Celulele se inmultesc prin diviziuni mitotice.Mitozele au loc la 24 ore dupa administrare de hormon tirotrop,in mod normal ele sunt putine(Bogdan,1989).In epiteliul folicular plat, aparatul Golgi poate fi dispus de o parte a nucleului, spre lumenul folicular, pe cand in epiteliul cuboidal sau colum-

nar, acesta se afla de cealalta parte a nucleului.Mitocondriile se gasesc peste tot in citoplasma si variaza in basofilie in functie de starea de activitate a celulelor.

Celulele parafoliculare,adesea numite celule C datorita secretiei lor de calcitonina, sunt relativ anormale si se pot gasi izolate sau grupate.Ele nu au polaritate evidenta si niciodata nu contin picaturi de coloid, nefiind in contact cu lumenul folicular.Sunt mai mari decat folicularele si citoplasma lor apare palida prin mai multe tehnici de colorare, din aceasta cauza ele au si denumirea de celule clare sau luminoase(Tice,1983).

Cu microscopul elecronic, coloidul folicular apare omogen si slab reticulat cu o densitate moderata.Acesta este limitat de celule foliculare ce prezinta microvili la marginea apicala.Acesti microvili variaza in lungime si numar in functie de activitatea functionala a celulei.Intre microvili se observa

uneori adancituri invelite cu perisori.Jonctiunea inchisa la capatul apical al membranelor laterale plasmatice formeaza o "pecete" intre celulele adiacente foliculare.Desmozomii, jonctiunile gap si interdigitatiile membranei laterale a celulelor adiacente sunt de asemenea prezente.Membrana plasmatica bazala prezinta numeroase pliatii.

Cele mai multe trasaturi ultrastructurale ale celulelor foliculare tiroidiene sunt tipice celulelor producatoare de proteine pentru export.Citoplasma celulelor foliculare contine un reticul endoplasmatic bogat, format dintr-o retea de tubi mari, neregulati.Reticulul endoplasmatic este raspunzator in mare masura si de basofilia citoplasmei(Gartner,1988). Aparatul Golgi bine organizat (vezicule, saci plati, netezi) este asezat intre nucleu si capatul apical al celulei sau poate fi asezat lateral nucleului.Citoplasma apicala contine multe vezicule mici, cateva au invelis paros.

Unele formatiuni ale celulei tiroidiene functioneaza in recuperarea tiroglobulinei din lumenul folicular, aceasta este supusa apoi digestiei urmand secretia de hormoni tirodieni.La nivelul membranei plasmatice apicale se pot observa uneori pseudopode care apar ca urmare a stimularii activitatii tiroidiene cu TSH.Astfel prelungirile citoplasmatice sechestreza parti mici de coloid urmand fuziunea partilor laterale ale acestora si formarea picaturilor de coloid intracelulare sau a fagozomilor.Picaturile de coloid sunt corpi relativ mari (aprox. 1( ), citoplasmatici,omogeni,cu un continut electronodens moderat limitat de membrana.Lizozomii fuzioneaza cu picaturile de coloid formand fagolizozomi mari in care are loc "digestia" coloidului.

Veziculele cu invelis formate din depresiunile invelite cu peri ale membranei,participa de asemenea la preluarea iodoproteinei din lumenul folicular.

Importanta cantitativa a acestor vezicule in resorbtia coloiduluinu a fost evaluata dar se presupune ca este foarte mica.

Desi unele celule parafoliculare se afla grupate in afara foliculilor,altele se gasesc incluse in membrana bazala a foliculilor.Aceste celule se prezinta ca celule mari,cu nuclei palid colorati si cu o abundenta de cisterne inguste reticulului endoplasmic rugos.Trasatura fundamentala a celulelor parafoliculare este reprezenta de prezenta unor granule mici,secretorii cu diametrul de 1000-1800.Celulele bine fixate in tehnica de colorare au un continut fin granular care se pare ca provine prin immugurirea lamelelor aparatului Golgi.Celulele C, in comparatie cu celulele foliculare,au mai multe tocondrii, precum si o enzima numita (-glicerofosfat dehidrogenaza.(Tice,1983).

1b Fiziologia glandei tiroide

1b1 Biosinteza hormonilor tiroidieni

Tiroida sintetizeaza si secreta doi hormoni iodati,esentiali pentru satisfacerea necesitatilor tesuturilor periferice: tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).In sangele venos tiroidian,in afara acestor hormoni, se mai gaseste si revers triiodotironina(RT3).Cantitatile secretate zilnic sunt de 80g T4, 4 (g T3 si 2(g RT3.Pentru sinteza acestor hormoni,tiroida trebuie sa primeasca cantitati adecvate de iod exogen in afara altor constituenti.Este greu de precizat necesarul zilnic de iod, de altfel variabil in functie de continutul de iod al apei si alimentelor,forma de prezentare,anumite preferinte dietetice,activitatea organismului,varsta etc.La adult cantitatea medie necesara este probabil cuprinsa intre 100-150(g/zi.Alimentatia aduce iod sub forma organica si anorganica.Din intestin iodul sub anorganica este absorbit rapid si aproapecomplet intrand in fondul comun de iod anorganic al lichidelor extracelulare.Nu se cunosc rapiditatea absorbtiei si nici forma sub care se absoarbe iodul legat organic,dar se presupune ca s-ar absorbi dupa ce s-a convertit in iod anorganic.In afara sursei exogene, organismul mai primeste iod eliberat in fondul comun al lichidelor extracelulare prin deiodarea hormonilor tiroidieni in tesuturile periferice(40(g/dl) si prin "pierderea" de iod anorganic de

catre tiroida(10-50(g/dl)(Teodorescu-Exarcu,1989).

Concentratia iodului in lichidele extracelulare este de 1,0-1,5(g/dl,iar continutul pool-ului periferic este de aprox. 250(g.In compartimentul extracelular se gaseste deci numai o mica parte din totalul iodului din organism,cantitate care este reinnoita si consumata de mai multe ori pe zi.

Iodul din lichidele extracelulare se pierde in cantitati minime prin aerul expirat si prin piele si, in cea mai mare parte este captat de tiroida(20%) sirinichi(80%).Tiroida extrage doar cantitatile de iod necesare pentru sinteza hormonilor iodati iar rinichiul elimina excesul de iod.De aceea,atunci cand creste aportul scade extractia fractionala tiroidina de iod din lichidele extracelulare si creste excretia urinara de iod,iar cand scade aportul de iod creste extractia fractionala tiroidiana de iod si scad eliminarile urinare.

Aprecierea clearance-ului renal al iodului are importanta clinica deoarece determina disponibilul de iod pentru tiroida.Iodul filtreaza aproape total la nivel glomerular,dar clearance-ul este de numai 30-40ml/min,cea mai mare parte din iodul filtrat reabsorbindu-se pasiv.Atunci cand functia sa intrinse ca este normala,rinichiul participa doar pasiv la metabolismul iodului,neprezetand variatii ale eliminarilor iodate urinare pentru mentinerea homeostaziei iodului in conditii anormale.

Prin scaun se elimina zilnic aprox. 20(g iod, mai ales sub forma anorganica,provenit atat din alimentatie cat si din derivatii hormonilor tiroidieni eliminati in bila(doar o parte din iodul acestor derivati, deoarece o parte se re-

absoarbe in cadrul circuitului enterohepatic).

Principalul organ care extrage iodul din lichidele extracelulare este tiroida,care contine de altfel si cel mai important pool din organism(normal aprox. 8000(g),in cea mai mare parte sub forma aminoacizilor iodati din tiroglobulina stocata intrafolicular.Din cantitatea de aprox. 120(g iod extrasa de tiroida zilnic din lichidele extracelulare,80(g se secreta ca hormoni tiroidieni si 40(g difuzeaza ("scapa") din tiroida in lichidele extracelulare.Turnover-ul iodului organic tiroidian este foarte lent(aprox. 1%/zi la normali, mai rapid la hipertiroidieni.

Metabolismul iodului (Teodorescu-Exarcu,1989).

Biosinteza hormonilor tiroidieni are loc in coloid prin iodarea si condensarea moleculelor de tirozina ale tiroglobulinei.

Tiroglobulina,precursorul si depozitarul hormonilor tiroidieni, este o glicoproteina cu molecula foarte mare,care contituie proteina majora a coloidului folicular si reprezinta aprox. 75% din greutatea tiroidei,proportie variabila insa in functie de necesitatile fiziologice ale glande.Aprox. 10% dingreutatea iroglobulinei consta in glucide care include glucozamina,manoza,fructoza,galactoza si acid sialic.

Molecula tiroglobulina contine aprox. 120 reziduuri de tirozina,numar care nu difera mult de fata de cel al altor proteine.Capacitatea de iodare a tiglobulinei se datoreaza apropierii de un mecanism celular foarte eficient de iodare si mai ales structurii tertiare a moleculei. Cu toate acestea, numai o proportie redusa din reziduurile tirozinice pot fi iodate si anume acelea mai apropiate de suprafata globulara a moleculei.Sinteza tiroglobulinei are loc in reticulul endoplasmic al celulelor foliculare, unde i se adauga o parte din continutul glucidic.In timpul transportului spre aparatul Golgi se completeaza glicozilarea.

Biosinteza hormonilor tiroidieni se realizeaza prin secventa a patru etape.

Tiroida prezinta un mecanism de transport activ al iodului din sange in interiorul glandei.Acest mecanism, denumit inca mecanism de sechestrare sau pompa de iod,introduce iodul in celulele foliculare impotriva unui gradient electric.Iodul(I-) pompat activ se acumuleaza la baza celulei si apoi difuzeaza de-a lungul gradientului electric negativ spre polul apical al celulei pentru a fi incorporat in proteine, sau se reintoarce in lichidele extracelulare in conditii de echilibru ratortul concentratie ioduluianorganic dintre tiroida si ser(T/S) reprezinta balanta dintre influxul si efluxul deiod, in si din celulele foliculare.Intr-o tiroida anormala iodul anorganic pompat in celule este aproape imediat orgnanificat si,de aceea, nu se gaseste unraport T/S crescut.

Mecanismul intim al transportului activ de iod in celulele tiroidiene nu este cunoscut, dar ca si in alte celule se face cu energia eliberata prin ruperea legaturilor fosfat macroergice si este legat strans de activitatea Na-K--ATP-azei.TSH activeaza atat transtortul activ al iodului cat si sistemul ATP-azei, dar in unele circumstante raspunsurile celor doua sisteme nu sunt paralele(Teodorescu-Exarcu,1989).

Organificarea iodului anorganic pompat in celulele foliculare, cea de a doua etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni, consta in oxidarea sa rapida(I-(I0),sub actiunea tiroidperoxidazei si prin prezenta H2O2,intr-un intermediar reactiv,care este apoi incorporat in reziduurile tirozinice ale tiroglobulinei.Nu se cunoaste natura acestui intermediar reactiv al iodului oxidat,s-a presupus ca ar fi I2,dar mai probabil este radicalul I0 liber sau iod sulfanil.Dupa administrarea radioiodului(I*) acesta este gasit aproape imediat in combinatie organica in tiropeoteina solubila si intr-o cantitate redusa in proteine ,lipide si acizi nucleici.Sediul organificarii iodului este membrana plasmatica apicala la nivelul interfetei celula tiroidiana-coloid,aici fiind localizata si troidperoxidaza(Mogos,1973).

Procesul iodarii organice este conditionat de stimularea tiroidiana cu TSH de aceea este intarziat la animalele hipofizectomizate si creste prompt prin administrare de TSH.O serie de substante(cianide,azide) au actiune inhibitoare asupra organificarii iodului ca si concentratiile mari ale iodului ,efect inhibitor are si scaderea temperaturii. Legarea organica,cea de a treia etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni,consta in legarea I0 cu reziduuriile tirozinice ale tiroglobulinei si formarea tirozinelor iodate.La inceput se formeaza monoiodotirozina(MIT) prin iodare in pozitia 3 ,apoi are loc o iodare in pozitia 5 rezultand diiodotirozina(DIT).

Cuplarea tirozinelor iodate este ultima etapa a biosintezei hormonilor tiroi-dieni.Deoarece tironina neiodata nu poate fi demonstrata in componenta tiroglobulinei ,T4 si T3 treibuie sa ia nastere din precursori iodati.Condensarea oxidativa a doua molecule de DIT printr-o legatura de eter si cu pierderea portiunii alanina din inelul ((extern) a unei diiodotirozine are ca rezultat formarea tetraiodotironinei sau tiroxina(T4),iar condensarea unei molecule de DIT cu una de MIT rezulta triiodotironina(T3).Dovada secventei mentionate a condensarilor este constatarea ca iodul radioactiv injectat apare intai in MIT,apoi in DIT si in final in hormonii tiroidieni.Se formeaza de asemenea si o mica cantitate de RT3,probabil,prin condensarea DIT cu MIT.Reactiile de condensare catalizate de asemenea de tiroidperoxidaza, se realizeaza cu consum de energie ca si reactiile precedente. Defectele cuplarii iodotirozinelor sunt urmate de scaderea sintezei de T4si T3 din MIT si DIT si pot avea drept cauze cantitati inadecvate de precursor iodotirozinic sau un de

fect enzimatic.Importanta peroxidazei in mecanismul cuplarii este bine stabilita ,dar nu s-a precizat daca in cazul defectului de cuplare, foarte rar la om,exista un deficit al acestei enzime sau o anomalie a activitatii sale.

Stocarea si eliberarea hormonilor tiroidieni.Tiroida este singura glanda endocrina care poseda mari depozite hormonale si la nivelul careia rata gbala a turnover-ului hormonal este foarte lenta. In tiroida compusii iodati sunt stocati extracelular in molecula de tiroglobulina.Analizele experimentale recente au aratat ca raportul T4/T3 la nivelul tiroidei este aprox. 13:1.Studiile autoradiografice au demonstrat ca tiroglobina nou iodata se depune in apropierea marginii apicale a celulelor foli-culare,acoperind ca o lamela concentrica tiroglobulina mai veche,care se afla mai spre centrul cavitatii foliculare.Tiroida nu functioneaza ca o unitate omogena.Rata turnover-ului tiroglobulinei a diversilor foliculi este diferita si de aceea si dimensiunile foliculilor sunt diferite(Teodorescsu Exarcu,1989).

Secretiile hormonilor tiroidieni necesita reintroducerea tiroglobulinei in celulele foliculare,unde sub actiunea enzimelor lizozomale se elibereaza hormonii activi.Cercetarile experimentale au precizat ca la cateva minute dupa stimularea cu TSH la suprafata apicala a celulelor foliculare apar pseudopode care patrund in coloidul din lumenul folicular si , prin procesul de endocitoza,fragmente de coloid patrund in celula sub forma de vezicule inconjurate de o membrana provenita din membrana apicala.Dupa patrunderea coloidului in celule,lizozomii migreaza apical,fuzioneaza cu veziculele de coloid si formeaza fagolizozomi care se deplaseaza spre baza celulelor si devin progresiv mai mici si mai putin densi pe masura ce proteazele lizozomale hidrolizeaza tiroglobulina.Prin ruperea legaturilor peptidice intre reziduurile iodate ale tiroglobulinei se elibereaza T4 si in cantitati mai mici T3,care ajung in sange probabil prin difuziune.Concomitent se elibereaza si iodotirozine(MIT,DIT) care sunt in cea mai mare parte deiodate sub actiunea unei tirozindehalogenaze,iar iodul liber este in reutilizat pentru iodarea tiroglobulinei si in parte difuzeaza in circulatie.

Procesele proteolizei si eliberarii hormonilor tiroidieni sunt inhibate de mai multi agenti.Cel mai important dintre acestia este iodul.Mecanismul prin care acest efect este mediat,este incert,dar iodarea in exces a tiroglobulinei mareste rezistenta sa la hidroliza realizata de proteaza acida tiroidiana.

1b2 Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt transportati in plasma in cea mai mare parte legati de proteine si doar 0,04% T4 si 0,4%T3 se gasesc in stare libera.

In plasma se gasesc trei proteine transportoare de hormoni tiroidieni:

-globulina care se leaga de hormonii tiroidieni(TBG-thyroid hormone binding globin)este o glicoproteina monomera prezenta in cantitati foarte reduse si avand T 1/2 de 5 zile.Fiecare molecula are un singur situs de legare pentru T4 sau T 3,dar deoarece are cea mai mare afinitate de a lega hormoni tiroidieni(T4>T3),TBG transtorta 70% din fractiunea hormonala legata.

-prealbumina care leaga tiroxina(TBPA-thyroxine binding prealbumin)cu T 1/2 de doua zile,nu tansporta T3 ci numai T4.

-albumina,desi are o afinitate redusa pentru hormonii tiroidieni,transporta aprox. 10% T4 si 30%T3 deoarece se gaseste in cantitate mare in plasma.

Desi actualmente hormonii tiroidieni din plasma se dozeaza radioimunologic,se mai utilizeaza inca determinarea iodului legat de proteine(PBI-protein bound iodine) ca un indice al nivelului hormonilor tiroidieni circulanti.Capacitatea de legare a hormonilor tiroidieni de catre proteine plasmatice poate prezenta variatii importante,deoarece concentratia plasmatica a acestor proteine poate fi influentata de o serie de droguri sau de boli.In cazul unor cresteri rapide si sustinute ale concentratiei plasmatice ale proteinelor transportoare concentratia hormonilor tiroidieni liberi scade,deoarece scade rata intrarii hormonilor in tesuturi,iar scaderea concentratiei plasmatice a hormonilor liberi stimuleaza secretia de TSH,care activeaza secretia tiroidiana si mareste concentratia hormonilor tiroidieni liberi.Modificari inverse se produc atunci cand scade concentratia proteinelor transportoare.(Teodorescu Exarcu,1989).

1b3 Metabolismul hormonilor tiroidieni

Indroducerea metodelor radioimunologice de clasare a concentratiilor diverselor iodotironine si a derivatiilor au permis aprofundarea cunostintelor despre metabolismul hormonilor tiroidieni.Asfel s-a ajuns la concluzia ca deiodarea hormonilor tiroidieni reprezinta procesul prin care se genereaza diversi metaboliti cu activitate tiromimetica variabila.La omul normal aprox.80% din T4 si din diversii produsi derivati din ea sufera monodeiodarea enzimatica,generandu-se iodotironine mai putin iodate.Deiodarea T4 poate sa aiba loc la nivelul inelului extern si rezulta T3 sau la nivelul inelului intern producand RT3.

Au fost descrise ,pana acum,trei deiodaze diferite ale iodotironinelor.Enzima ce predomina in ficat rinichi si tiroida este numita tipul I deiodaza (D-I).Tipul II 5- deiodaza(5-II) este gasita in special in tesutul nervos cen-tral,pituitara,tesut adipos brun si placenta.Analizele cinetice ale enzimei sugereaza un mecanism de reactie secvential.Pe deasupra,T4 este substrat preferat pentru enzima de tip II.A treia deiodaza a iodotironinelor este o adevarata 5-deiodaza care catalizeaza doar deiodarea inelului tirozil.

Producerea hormonului tiroidian biologic activ T3 din T4 de catre tipul I deiodaza si de catre tipul II deiodaza depinde in mare masura de varsta ,starea tiroidei,dieta si expunerea la o varietate de droguri.

A fost raportat efectul pH-ului asupra deiodarii enzimatice a iodotironinelor.5-deiodarea este optima in jurul valorii pH=6,5,in timp ce 5-deidorea este favorizata de un pH usor alcalin.Diferitele valori ale pH-ului pentru variatele deiodari au fost utilizate ca argumente asupra existentei a doua enzime diferite care deiodeaza,o 5 deiodaza si o 5 deiodaza.Posibilitatea existentei celor din urma este respinsa,a fost sugerat ca deiodarea de catre o singura enzima in ficat este determinata de pH care induce alterarea locului de legare a iodotironinelor la deiodaza(Adriamus,1985).

Conversia T4 in T3 reprezinta o etapa in activitatea biologica a hormonului, deoarece T3 este de 3-4ori mai activ decat T4 si efectele sale apar dupa cateva ore, intimp ce T4 devine activ deabia dupa cateva zile,iar conversia T4 in RT3 reprezinta oinactivare hormonala,deoarece RT3 este aproape inactiv.de aceea se admite ca deiodarea inelului extern sau intern reprezinta un mecanism important de modulare a activtatii hormonilor tiroidieni.

Cercetarile cinetice au precizat ca T4 este convertita in T3 la nivel tisular in proportie de 1/4-1/3 din cantitatea totala secretata de catre tiroida.Deoarece T3 este legat mai lax de proteinele plasmatice ,are timpul de injumatatire mai scurt si actiunea mult mai rapida si mai puternica decat T4,unii autori considera ca T3 ar fi adevaratul hormon activ tiroidian,iar T4 ar fi doar prehormonul.Cercetarile efectuate au precizat ca efctele biologice ale T4 sunt inhibate de catre agenti care inhiba conversia T4(T3,sugerand ca multe din efectele T4 se datoreaza de fapt lui T3,dar nu s-a rezolvat problema daca T4 are si efecte biologice proprii(Teodorescu-Exarcu,1989).

Tiroida este capabila de deiodarea T4 si T3 si generarea celui din urma din cel din intai.Totusi,contributia deiodarii intratiroidiene a T4 la secretia de T3 ,in conditii normale, nu este cunoscuta.Raportul T4/T3 in tiroglobulina umana este de aprox. 10:1(Beinweins,1.....).

In tesuturi T3 si RT3 degradati in continuare sub actiunea unor 5( si 5-monodeiodaze,rezultand trei forme de diiodotironina care , la randul lor sunt monodeiodate iar parte din T3 si RT3 intra in sange.

Concentratia iodotironinei libere este presupusa a regla rata transferului unidirectional al hormonilor din plasma in tesuturi.Acest fenomen de transport este direct si se realizeaza prin proces controlat de difuzie pasiva. Experientele cu hepatocite de sobolan cultivate au aratat totusi prezenta unui sistem de transport activ pentru iodotironine mediat carrier. In afara deiodarii,T4 si T3 mai pot fi metabolizati si pe alte cai de importanta minora care include:

-dezaminarea oxidativa a iodotironinelor in derivatii lor acetici cu oarecare activitate biologica;

-conjugarea fenolica in derivati glucuronici sau sulfurici,primii mai ales in ficat,secunzii mai ales in rinichi.Compusii glucuronici sunt eliminati prin bila in intestin si in cantitati mici reabsorbiti, la om in cadrul unui circuit enterohepatic;

-decarboxilarea tiroxinei la tiroxamina;

-clivarea legaturii eter dintre doua inele fenolice ale iodotironinelor.

Tesuturile care concentreaza cantitati mai mari de hormoni tiroidieni sunt ficatul,rinichii si muschii,iar creirul,splina si gonadele capteaza cantitati reduse, capacitatea de captare hormonala fiind paralela cu efectele T4 asupra consumului de O2 in vivo.

Metabolizarea hormonilor tiroidieni poate fi afectata de diverse droguri sau in diverse boli.Astfel glucocorticoizii,propiltiouracil si propranololul inhiba conversia a T4 in T3 in ficat si ultimii doi in rinichi.Arsurile,traumele ,neoplasmele avansate,ciroza,insuficienta renala, infarctul miocardic,starile febrile inhiba deiodarea la T3.Inanitia de 24 ore scade nivelul T3, concomitent cu cresterea RT3,dar fara modificari ale nivelului T4 liber si legat.In inanitiile de durata mai mare RT3 revine la normal,dar T3 se mentine scazuta.Supraalimentatia mareste T3 si reduce RT3.

1b4 Reglarea functiei tiroidei

Rolurile importante detinute de hormonii tiroidieni in reglarea metabolismului necesita o adaptare permanenta si adecvata a ratei secretiei lor in functiile de necesitatile variabile ale organismului.De aceea, activitatea glandei tiroide este reglata prin mecanisme extrem de eficiente,mai complexe decat cele care controleaza activitatea celorlalte glande endocrine.Desi se admite ca TSH este principalul modulator al secretiei tiroidiene,cercetari mai recente au demonstrat importanta mecanismelor de autoreglare intra ti-roidiana,care intervin in adaptarea permanenta a secretiei hormonilor tiroidieni,astfel incat concentratiile acestora in plasma si la nivel tisular sa se mentina constante.Mecanismele extrinseci (TSH) intervin numai dupa ce,prin depasirea capacitatii adaptative a mecanismelor de autoreglare, s-a ajuns la modificari ale concentratiei plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Autoreglarea tiroidei, mecanism absent la nivelul altor glande endocrine,

asigura mentinerea secretiei adecvate a hormonilor tiroidieni in conditiile unor mari variatii ale disponibilului de iod,prevenind astfel fluctuatiile secretiei hormonale.Partial aceste fluctuatii sunt prevenite prin existenta unui stoc masiv de hormoni in coloidul folicular,dar rolul important revine mecanismelor de autoreglare,care incearca sa mentina constant pool-ul de hormoni tiroidieni.Mecanismele de autoreglare,independente de TSH, au fost puse in evidenta in conditiile unor mari variatii ale aportului exogen de iod,sau ale unor anomalii ale utilizarii tiroidiene a iodului. Cercetari experimentale au precizat ca in conditiile unui aport excesiv de iod,la un anumit nivel al iodului anorganic intratiroidian scade organificarea organificarea iodului,iodarea tiroglobulinei si apoi sinteza hormonilor troidieni-blocul Wolff-Chaikoff.Tiroida normala scapa de blocul Wolff-Chaikoff si nu produce hipotiroidism,datorita inhibarii prin feedback intratiroidian a mecanismului de transport al iodului printr-un intermediar organic al iodului neidentificat,care reduce capacitatea tiroidei de a capta iod si a mentine un raport T/S ridicat.Diminuarea transportului activ al iodului este urmata descaderea concentratiei intratiroidiene a iodului si inhibarea blocarii organificarii.Se stabileste un nou echilibru,in care hormonii tiroidieni se sintetizeaza cu aceeasi rata ca inainte de incarcarea cu iod datorita scaderii extractiei frationale de iod din lichidele extracelulare.In unele boli tiroidiene nu se produce scaparea din blocul Wolff-Chaikoff si se ajunge la hipotiroidism.Invers in conditiile unei depletii iodate raspunsul autoreglator este activat,transportul activ al iodului este intensificat,creste extractia fractionala a iodului din sangele care iriga tiroida.Mecanismele de autoreglare pe baza continutului tiroidian in iod moduleaza raspunsul funtional si morfologic al glandei la TSH. Un alt aspect al autoreglarii tiroidei este cresterea raportului T3/T4 in cursul perioadelor de deficit iodat,T3 fiind mult mai eficient decat T4. Reglarea extratiroidiana se realizeaza pe baza unui mecanism de feed-back negativ, prin modularea descarcarilor de TSH sub influenta variatiilor concentratiei plasmatice ale hormonilor tiroidieni asupra hipotalamusului si adenohipofizei (Teodorescu-Exarcu,1989).Controlul functiei tirotrope adenohipofizare de catre TRH implica un mecanism de feedback negativ

lung ,in cadrul caruia hormonilor troidieni(T3 si T4) inhiba descarcarile de TRH,iar la nivel hipofizar aceeasi hormoni printr-un feeback negativ scurt,stimuleaza sinteza unei proteine ce blocheaza raspunsul celular la TRH(Labhart,1974).Cercetari recente sugereaza ca la nivelul adenohipofizei inhibarea secreTiei de TSH este in primul rand datorata T3 produs local prin monodeiodarea T4.Acesta este de altfel singurul sediu unde deiodareaT4 in T3 s-a dovedit ca preceda expresia activitatii metabolice a T4.

TSH stimuleaza secretia hormonilor tiroidieni dupa interactiunea cu receptorii specifici de pe membrana plasmatica a celulelor tiroidiene si activarea consecutiva a adenilatciclazei si a generarii de cAMP.Acesta din urma activeaza fosfokinaza,sinteza de ARNm si sinteza tiroglobulinei, declansand astfel toate treptele sintezei si eliberarii de T3 si T4.Efectele principale ale TSH sunt:

-activarea mecanismului de transport activ al iodului ,dupa o scadere in primele 4 ore a raportului iodat T/S ca urmare a cresterii efluxului I-, urmata de cresterea raportului, consecutiv activarii mecanismului de transport dependenta de sinteza unei proteine;

-stimularea organificarii iodului,in primul rand prin cresterea generarii de H2O2;

-cresterea exocitozei tiroglobulinei in lumenul folicular;

-activarea formarii de pseudopode la nivelul partii apicale a celulelor tiroidiene ,urmata de endocitoza de coloid,formarea de fagolizozomi si secretia ulterioara de hormoni tiroidieni;

-marirea activitatii de transcriptie a tiroidei urmata de hiperplazie si gusa in conditiile stimularii cronice;

-efecte stimulatoare asupra metabolismului intermediar tiroidian;

Tratamentul la soareci cu adrenalina sau noradrenalina poate creste activitatea de deiodare a hepatocitelor,in timp ce injectarea noradrenalinei creste excretia urinara a radioiodului la sobolanii tiroiectomizati la care s-au facut zilnic injectii cu tiroxina radioactiva.Studiile au aratat ca efectul catecolaminelor poate fi mediat ( receptor.Noradrenalina si expunerea acuta la caldura cresc activitatea tipului II 5'-deiodaza prezenta in tesutul adipos brun datorita receptorilor (1-adrenergici ,ceea ce inseamna ca sistemul nervos simpatic poate creste productia de T3 prin stimularea monoiododarii in tesutul adipos brun pe o cale independenta de (-receptori(Storm,1985).

1b5 Actiunile hormonilor tiroidieni

Conform conceptiilor actuale hormonii actioneaza asupra celulelor tinta dupa legarea de receptori specifici celulari,urmata de generarea unor semnale care explica diversitatea manifestarilor foarte specifice ale efectelor hormonale. Acesta conceptie se aplica si hormonilor tiroidieni,ale caror efecte sunt demonstrabile doar dupa o perioada de timp de cateva ore in cazul T3 si cateva zile in cazul T4,timp necesar pentru realizarea unor etape metabolice intracelulare.Cercetari recente au precizat ca hormonii tiroidieni liberi patrund ,probabil activ,in celulele tinta,unde se leaga reversibil de receptori specifici din citosol,nucleu,mitocondrii si membranele celulare ale diverselor organe,exercitand actiuni primare si independente asupra acestor structuri celulare,actiuni care explica multitudinea efectelor hormonale. T3 se leaga de o proteina receptor de pe suprafata celulei si mareste captarea de glucoza si aminoacizi.T3 intra in celula unde reactioneaza cu proteine citoplasmatice transportoare si cu receptorii de pe cromatina si mito-

condrii(Teodorescu-Exarcu,1989).

La nivel nuclear hormonii tiroidieni produc cresterea relativ prompta a sintezei de ARN.Experimental s-a demonstrat prezenta de receptori saturabili cu mare afinitate penru T3 in celulele hipofizare,hepatice,cerebrale,renale si ai limfocitelor de sobolan si la om in nucleii celulelor hepatice,renale si ai limfocitelor.Hormonii tiroidieni se leaga de cromatina nucleara,iar proteinele -receptor citosolice mai degraba limiteaza decat faciliteaza accesul hormonilor in nucleu.Dupa administrarea hormonilor tiroidieni relativ rapid creste activitatea ARN polimerazelor I si II ,cresc globulinele nucleare si proteinele nehistonice.Legarea hormonilor tiroidieni de receptori proteici nucleari mareste activitatea transcriptionala printr-un mecanism inca necunoscut.Dar T4 si T3 maresc sinteza de noi proteine in vitro dupa 5 ore,deci,inainte de a se putea decela un efect asupra transcrierii,se admite ca hormonii tiroidieni influenteaza sinteza de proteine si la o etapa posttranscriptionala.Cresterea consumului de O2 celular fiind unul din efectele fundamentale ale hormonilor tiroidieni,s-a cercetat intens actiunea acestor hormoni asupra mitocondriilor.S-a crezut initial ca hormonii tiroidieni maresc consumul de O2 celular prin decuplarea fosforilarii oxidative mitocondriale,ducand la o utilizare ineficienta a energiei,ipoteza ce nu s-a verificat.In schimb au fost descrise alte efecte mitocondriale ale hormonilor tiroidieni.Astfel in vitro T4 produce cresterea numarului si dimensiuniulor mitocondriilor,cresterea numarului cristelor mitocondriale si swelling cu pierdere de constituenti mitocondriali,efect absent in cazul celulelor al caror consum de O2 nu este influentat de T4.Atat T3 si T4 stimuleaza prompt in vitro si in vivo sinteza de proteine mitocondrile si maresc captarea de ADP de catre mitocondriile hepatice,efect care se admite ca mediaza generarea crescuta de ATP.Numeroase date recente dovedesc ca hormonii tiroidieni actioneaza la multiple situsuri celulare producand un raspuns metabolic coordonat,in care modificarile permeabilitatii membranei(stimulare puternica a activitatii Na-K-ATP-azei)furnizeaza cantitati crescute de substat,actiunile mitocondriale produc energia necesara si actiunile nucleare transcriptionale si post-transcriptionale directioneaza sinteza de componente nucleare specifice si functionale.Hormonii tiroidieni influenteaza multiple procese metabolice prin intermediul modificarii concentratiei si a activitatii a numeroase enzime,a metabolizarii subtratelor, vitaminelor si mineralelor, a ratei secretiei si inactivarii altor hormoni si a raspunsului organelor tinta.De aceea ,hiper- sau hipofunctiile tiroidei afecteaza toate tesuturile si organele.Multe din efectele variate ale hormonilor tiroidieni se datoreaza actiunii lor calorigene,evidentiata prin cresterea consumului de O2,atat al organismului intreg cat si in vitro pe tesuturi izolate.Actiunea calorigena se instaleaza dupa cateva ore(T3) sau cateva zile (T4) si este prezenta la nivelul aproape al tuturor tesuturilor,exceptie facand creierul,testiculul, uterul,gagloninii limfatici si splina.Multi autori atribuie cresterea consumului de energie produsa de hormonii tiroidieni activarii transportului transmembranar de Na,ca urmare a cresterii activitatii Na-K-ATP-azei in multe tesuturi.Dar prevenirea cresterii actuvitatii acestei enzime prin ouabaina nu aboleste complet efectul calorigen al hormonilor tiroidieni.Rolul mitocondriilor in producerea efectului calorigen este inca neprecizat.

Metabolismul protidic este stimulat sub actiunea hormonilor tiroidieni,stimularea sintezelor proteice fiind raspunzatoare partial de efectul calorigen,iar cresterea sintezei altor enzime putand explica alte efecte.La hipertiroidieni exista un raspuns catabolic,uneori foarte intens,dar nu este clar daca acest raspuns este datorat hormonilor tiroidieni in exces sau echilibrului calorigen negativ.La hipotiroidienii adulti atat rata sintezei cat si cea a degradarii albuminei sunt incetinite si se restabilesc prin administarea de doze de intretinere de hormoni tiroidieni(Teodorescu Exarcu,1989).

Metabolismul glucidic este profund afectat de hormonii tiroidieni,in asociere cu alti hormoni,mai ales cu catecolaminele si insulina.Hormonii tiroidieni regleaza amploarea glicogenolitice si hiperglicemice ale epinefrinei,probabil prin cresterea responsivitatii sistemului adenilatciclaza-cAMP si potenteaza efectul insulinei asupra sintezei de glicogen si asupra utilizarii glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular(Lee,1979).Hormonii tiroidieni activeaza absorbtia intestinala de gluciza si galactoza,dar maresc si rata captarii glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular.Rata degradarii insulinei este crescuta de catre hormonii tiroidieni,ceea ce explica diminuarea sensibilitatii la insulina exogena observata la hipertiroidieni si cresterea sensibilitatii la hipotiroidieni.

Metabolismul lipidic este stimulat la toate etapele sub actiunea hormonilor tiroidieni.Dar cum degradarea este mai activa decat sinteza,efectul net la hipertiroidieni este scaderea depozitelor si a concentratiei lipidelor plasmatice(trigliceride,fosfolipide,colesterol),iar la hipotiroidieni efectul este invers.Sinteza hepatica de trigliceride este activata de hormonii tiroidieni consecutiv cresterii disponibilului de acizi grasi si glicerol,dar concomitent este stimulata si indepartarea lor din circulatie ca urmare a activarii lipoproteinlipazei.

Vitaminele hidrosolubile(tiamina,riboflavina,acidul ascorbic) scad in tesuturi la hipertiroidieni,deoarece hormonii tiroidieni maresc necesarul lor consecutiv stimularii proceselor metabolice.Conversia unor vitamine hidrosolubile in coenzime este afectata in hipertiroidism.Metabolismul unor vitamine liposolubile este de asemenea influentat de hormonii tiroidieni. Corelatiile hormonilor tiroidieni cu catecolaminele sunt inca insuficient lamurite.Epinefrina si,in mai mica masura norepinefrina,maresc metabolismul bazal, stimuleaza sistemul nervos si produc efecte cardiovaculare similare celor ale hormonilor tiroidieni,dar cu durata mai scurta.Concentratiile plasmatice ale catecolaminelor si excretia urinara a metabolitilor nu sunt modificate la hipertiroidieni,dar acesti bolnavi sunt mai sensibili la catecolamine.O serie de cercetatari au evidentiat efectele hormonilor tiroidieni asupra receptorilor adrenergici.Astfel s-a dovedit ca unele manifestari clinice ale hipertiroidismului sunt corelate cu ( blocante(retractia pleoapelor,tahicardia) ,dar alte actiuni nu sunt influentate (activarea consumului de O2).Hormonii tiroidieni maresc numarul (-receptorilor adrenergici cardiaci,dar

nu si al celor hepatici.Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru cresterea si dezvoltarea normala .In timpul vietii intrauterine incepand de la trei luni tiroida devine functionala,activitatea ei fiind controlata de complexul hipotalamo-hipofizar.Hormonii tiroidieni materni strabat placenta doar intr-o proportie redusa,

poate si din cauza ca 5'-deiodaza placentara este foarte activa. De aceea la fetii atireotici exista concentratii detectabile de hormoni tiroidieni,dar insuficiente ca sa asigure cresterea si dezvoltarea normala.Fatul uman la termen are concentratii plasmatice usor crescute de TSH si T4 liber,dar concentratia T3 este foarte scazuta,iar cea de RT3 crescuta.Imediat dupa nastere se produce o crestere tranzitorie a secretiei de TSH si in primele zile concentratia serica a T4 si T3 se apropie de valorile adultului,pe care le atinge insa in doar in primul an de viata.La copii hipotiroidieni cresterea oaselor este incetinita si inchiderea epifizelor intarziata,secretia hormonului de crestere este diminuata si efectul tisular al acestui hormon este scazut in lipsa hormonilor tiroidueni,de aceea se va produce un nanism displazic.Deficienta tiroxinei in perioada de dezvoltare a creierului cauzeaza defecte la acest nivel ce pot fi observate la copii cu hipotroidism congenital si cretinism.La acestia productia scazuta de proteine indica faptul ca hormonii tiroidieni reprezinta principalul factor cu rol in sinteza proteinelor la fat si in viata postnatala timpurie.S-a constatat ca hormonii tiroidieni sunt necesari diferentierii normale a celulelor creierului,desi este posibil sa nu influenteze direct numarul de celule(Geelhoed,1990). In cursul sarcinii concentratia serica a TBG se dubleaza si de aceea concentratia totala a hormonilor tiroidieni este de doua ori mai mare,dar nivelul hormonilor liberi se mentine normal.Captarea iodului radioactiv creste in timpul sarcinii,ca si dimensiunile troidei,din cauza cresterii clearance-ului

renal al iodului si poate a cresterii utilizarii iodului de catre fat.Placenta produce un hormon cu actiuni similare celor ale TSH(hCG),cu efecte slabe asupra functiei tiroidei(Teodorescu Exarcu,1989).

Capitolul 2

CATEVA AFECTIUNI PATOLOGICE TROIDIENE

ALE ORGANISMULUI UMAN

2.1 Caracterizarea disfunctiilor tiroidiene(hipertiroidismul si

hipotiroidismul)

Intr-o tara cu guse endemica cum este Romania,bolile tiroidei sunt favorizate de factori geoclimatici si au devenit cele mai frecvente boli endocrine,cu consecinte asupra cresterii si dezvoltarii somatice si intelectuale,daca apar in copilarie,cu implicatii in patologia cardiovasculara a tulburarilor de ritm si a aterogenezei,daca s-au instalat in perioada adulta.Patologia autoimuna este de asemenea reprezentata in tiroidologie de boala Graves-Basedow si de atat de frecventele tiroidite autoimune.In plus, in epoca moderna,prin cresterea nivelului de iradiere a populatiei cu doze aparent inofensive de radiatii ionizante,incluzand razele X folosite in diagnostic si terapie,a crescut riscul dezvoltarii cancerului tiroidian,in forma sa diferentiata accesibila unor tratamente eficiente(Coculescu,1989).

Hipertiroidismul semnifica functia in exces a tiroidei.Este o tulburare frecventa, intalnita la toate categoriile de varsta.Ca si alte tulburari este mai ales observata printre femei. Se estimeaza ca numarul purtatorilor de gusa in intreaga lume este de cca.200 000 000.Majoritatea autorilor considera ca hipertitroidiile reprezinta pana la 1/4 din cifra totala a cazurilor de gusa(Lazar,1978).

Se crede ca aparitia hipertiroidismului este influentata de diferiti factori astfel ,

s-a observat ca cele mai numeroase cazuri de hipertiroidism apar primavara.

Alte cercetari au aratat ca hipertiroidismul cunoaste variatii geografice mai mult sau mai putin importante.In S.U.A. s-a constatat ca cele mai multe cazuri de hipertioidism se intalnesc in regiunile cu gusa endemica.Fenomenul nu a mai fost insa confirmat.S-a inregisrat in trecut o incidenta crescuta a cazurilor de hipertirodism in Danemarca in timpul celui de-al doilea razboi mondial.Aceasta constatare este greu de explicat.Ipoteza ca fenomenul ar fi expresia conditiilor de razboi este putin plauzibila,deoarece in aceeasi perioada nu s-a constatat o crestere a numarului de hipertiroidieni in celelalte tari ocupate.Si endocrinologii moderni sunt convinsi de importanta terenului in aparitia hipertiroi dis-mului(Milcu,1968).

In tara noastra - considerata in trecut zona endemica - un studiu al morbiditatii prin diverse forme de hipertiroidie in intervalul 1951-1961 indica o frecventa de 0,66%,majoritatea cazurilor provenind din mediul rural, in timp ce analiza ulterioara a starii de sanatate a populatiei mentioneaza un indice de evidenta pentru gusa de numai 0,46%. Originea geografica a cazurilor ridica problema relatiilor dintre diferitele varietati geografice si clinice de tirotoxicoza si endemia de gusa.Daca in cazul hipertiroidiilor nodulare aceste relatii sunt unanim acceptate,in boala Graves-Basedow ele constituie obiectul a numeroase controverse.

In general insa,harta distributiei hipertiroidiilor se suprapune pe cea a raspandirii gusii.Sunt descrise si aparitii cu caracter oarecum epidemic,ca cea produsa in Tasmania - zona de endemie medie - unde,in anul 1966,numarul cazurilor de hipertiroidie a crescut de patru ori ca urmare a introducerii iodurii de potasiu in industria brutaritului.In anii urmatori incidenta cazurilor s-a redus treptat(Lazar,1978).

Analiza problemei a impus cocluzia ca hipertiroidismul nu poate fi considerat exclusiv ca o expresie a hipersecretiei tiroidiene."Hipersecretia tiroidiana nu este un fenomen autonom si exclusiv,ci este componenta unei perturbari a mecanismului complex de reglare nervoasa a functiilor tiroidei,perturbare considerata in ansamblul organismului si al unitatii acestuia cu mediul"(Milcu,1954).In tabloul clinic al hipertiroidismului nu exista fenomene de raspuns ale tesuturilor si organelor la excesul de hormoni tiroidieni,ci si fenomene care arata dereglarea primitiva a sistemului care comanda si controleaza functiile tiroidei si reactivitatea organelor si tesuturilor la hormonii glandei(Milcu,1963).

Hiperfunctia tiroidei se manifesta prin epiteliu inalt si scaderea cantitatii de coloid,care totodata se coloreaza mai palid (este mai putin concentrat).Picaturile de coloid se pot observa la polul apical al tirocitelor.Ultra structural,o secretie tiroidiana marita determina cresterea numarului microvililor epiteliali,aspecte de inglobare a cloidului care se transforma in hormoni tiroidieni si activitate intensa a organitelor citoplasmatice, mai ales a reticulului endoplasmic rugos (Moraru,1980). In hipertiroidism majoritatea manifestarilor clinice au drept urmare fenomene de hipercatabolism.

Doua elemente de baza sunt de mentionat:

-capacitatea hormonilor tiroidieni de a decupla fosforilarea de oxidare la nivelul lantului respirator mitocondrial.Tesuturile cel mai intens afectate de acest mecanism de actiune sunt cel adipos si muscular.Fenomelul explica scaderea in greutate,amiotrofia si miastenia.

-capacitatea hormonilor de a fi permisivi pentru actiunea adrenalinei si noradrenalinei.Prin acest mecanism se explica cea mai mare parte a modificarilor de tip adrenergic din hipertiroidism:cardiovasculare,iritabilitate,tremuraturi etc.

Relativ recent s-a aratat ca unele simptome de hipertiroidism,ce ar reprezenta manifestari colinergice,s-ar datora blocarii colinesterazei.

Manifestarile cardiovasculare stimulatorii se pot datora alterarii proteinelor contractile sarcolematice,modificarii receptoriale adrenergice si cresterii rezistentei patului capilar prin deschiderea sunturilor arterio-venoase.Deschiderea acestor tesuturi explica:edemului moale,alb,dependent de ortostatism;caracteristicile tensiunii arteriale,de tip insuficienta aortica.Cresterea reactivitatii adrenergice,la care se adauga scaderea diferentei arterio-venoase in oxigen,explica modificarile neurologice majore si frecvente din hipertiroidism.Se poate admite ca in exces hormonii troidieni impiedica consumul de oxigen la nivel cerebral. Fiziopatologia modificarilor osoase nu a putut si explicata satisfacator.Capacitatea hormonilor tiroidieni de a modifica nivelul hormonilor sexuali,cuplata cu cea de eliminare a calciului explica alopecia difuza,ginecomastia,scaderea potentei.

O modificare fundamentala,prezenta in totalitatea cazurilor,este modificarea reglarii axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene. In hipertiroidism se modifica nu numai functionalitatea celulelor in ansamblu,ci si functionalitatea celulelor legata de metabolismul hormonilor tiroidieni;de exemplu,creste deiodarea T4(T3.

Independenta(autonomia)functionala a troidei propriu-zise este dificil de afirmat in formele etiopatogenice de hipertiroidism;de exemplu in boala Graves Basedow exista independenta fata de TSH,dar nu fata de TSI;in tiromegalia multinodulara apare independenta fata de TSH cat si fata de TSI;dar pare a depinde de factori ce tin de imbatranire (Milcu,1992).

Functia in exces a tiroidei si incarcarea organismului cu hormoni tiroidieni,depasind un prag-limita,determina aparitia unor simptome caracteristice

al caror ansamblu se defineste prin termenul de tirotoxicoza.Tirotoxicoza este definita ca un complex clinic,hormonal si biochimic,indus de intoxicatia acuta sau cronica cu hormoni tiroidieni,indiferent de sursa acestora.Tirotoxicoza constituie factorul comun al tuturor formelor de hipertiroidie(Dumitrache,1997).

Cresterea concentratiei hormonilor tiroidieni din circulatia sangvina se poate datora unei hipertiroidii,inteleasa in sensul unei hiperfunctii a celulelor foliculare tiroidiene care produc in exces hormoni,dar poate apare si fara activarea celulelor tiroidiene,de exemplu prin distrugerea lor in cursul unor tiroidite,cu eliminarea in circulatie a hormonilor tiroidieni depozitati in coloidul folicular,sau ca urmare a adiministrarii exogene de cantitati excesive de hormoni tiroidieni,cand creste concentratia lor sangvina,dar tiroida pacientului este in repaus.Deci o tirotoxicoza poate fi insotita sau nu de o hipertiroidie.Cresterea concentratiei hormonilor tiroidieni din sange impreuna cu proteinele de transport nu duce la tirotoxicoza,daca fractia libera de hormoni tiroidieni ramane in limite normale,ca de exemplu in cazul gestatiei fiziologice sau unor boli genetice.

Fiziopatologia tirotoxicozei este datorata excesului de hormoni tiroidieni din circulatia sangvina si particularitatile etiopatogenetice.In tirotoxicoza hormonii tiroidieni in exces produc modificari la nivelul tesuturilor si organelor,al cordului si vaselor,tegumentului,muschilor,oaselor,sistemului nervos, tractului

gastrointestinal,sistemului hematopoetic,functiei de reproducere etc.Aceste modificari pot si clinic manifeste,uneori cu aspect acut al crizei tirotoxice,sau subclinice,evidentiate de explorari functionale in laborator. Cresterea consumului de oxigen la nivelul miocardului,debitul cardic crescut si aritmiile cu ritm inalt,determina scaderea fortei de contractie a miocardului si aparitia insuficientei cardiace energodinamice cu "debit cardiac crescut",dar cu eficienta scazuta fata de necesarul de oxigen al tesuturilor.La aparitia insuficientei cardiace din tirotoxicoza poate concura si scaderea concentratiei tisulare a tiaminei ca efect al actiunii hormonilor tiroidieni,carenta vitaminei B1,putand duce la acumulearea acidului lactic in miocard si la alterarea metabolismului miocardului.Modificarile tegumentelor ,fanerelor si tesutului adipos.Vasodilatatia cutanata si termogeneza indusa de hormonii tiroidieni, asociata dinamicii circulatorii,determina anumite caracteristici ale tegumentelor, in tirotoxicoza pielea fiind roza,catifelata,calda si transpirata.In tirotoxicoza creste necesarul de vitamina A,avand ca urmare scaderea

concentratiei tisulare a vitaminei,care antreneaza modificari ale fanerelor ,subtierea si caderea parului,onicoliza.

Hormonii tiroidieni in exces intensifica lipoliza,avand drept rezultat sensibilizarea tesutului adipos la catecolamine,hormon de crestere,cortizol si glucagon.Aceasta duce la mobilizarea depozitelor adipoase,deci,la scaderea concentratiei plasmatice a lipidelor si colesterolului.

Miopatia tirotoxica consta in modificari ale fibrelor striate,asemanatoare cu cele din atrofia musculara progresiva,defectul in tirotoxicoza constand in incapacitatea muschilui de a fosforila creatina.Pe de alta parte,hormonii tiroidieni in exces elibereaza enzime lizozomale musculare,fiind responsabili de catabolismul proteic de la acest nivel si de atrofia musculara.Defectul de fosforilare explica slabiciunea si oboseala musculara,care in cazuri severe poate mima miastenia gravis.

Osteoporoza tirotoxica.Hormonii tiroidieni in exces,la copii accelereaza cresterea lineara si maturizarea osoasa.Ei realizeaza aceasta complicatie prin cresterea resorbtiei osoase,care duce frecvent la hipercalcemie,cresterea excretiei urinare in calciu si fosfor,prin turnover crescut al colagenului.Cel mai frecvent aspect al oaselor in tirotoxicoza este cel al demineralizarii osoase si al osteoporozei cu modificari histologice osoase caracteristice. Modificarile digestive sunt frecvente in tirotoxicoza.Cresterea apetitului se datoreaza cresterii consumului de oxugen si decuplarii fosforilarii oxidative.Datorita hipermetabolismului,ingestia crescuta de alimente nu reuseste insa sa acopere necesarul caloric si este insotita de regula de scaerea in greutate;ocazional la tineri poate avea loc o crestere ponderala usoara.La batrani in formele severe de tirotoxicoza cea mai frecventa manifestare digestiva poate anorexia,avand drept consecinta pierderea ponderala severa.

Functia de reproducere prezinta tulburari in tirotoxicoza datorate modificarilor cantitative si calitative ale metabolismului steroizilor gonadali.Cresterea ratei de conversie a androgenilor in estrogeni si cresterea nivelului estrogenilor liberi si a progesteronului seric,este un mecanism al ginecomastei la unii barbati tirotoxici si ar putea si implicata in geneza unor cancere estogenodependente la femeile cu tirotoxicoza. Mentionam ca ovarul acumuleazaza iodul din circulatia sangvina sieste dependent functional de tiroida.Se pare ca nivelul seric crescut al hormonilor tiroidieni influenteaza direct secretia de gonadotropi atat la nivel hipofizar cat si la inel hipotalamic.Nivelul seric T4 are o putere de reglare mai mare pe productia de gonadotropi comparativ cu cel al T3.Hipotiroidia reprezinta expresia clinica a insuficientei biosintezei de hormoni tiroidieni,a transportului si/sau a recsptei acestora.Maldia este frecventa mai ales la sexul feminin;debutul se poate situa in orice moment al vietii,cu incidenta maxima intre 40 si 60 ani,imbracand intensitati diferite.Deficitul de hormoni tiroidieni determina modificari la nivelul tuturor tesuturilor si sistemelor:cord si vase ,tegumente si fanere,muschi si oase ,sistem nervos,tract gastrointestinal,sistem hematopoetic,functia de rsproducere etc.Efectul este mai evident in perioada cresterii si dezvoltarii fata de adult.Deficitul de hormoni tiroidieni aparut in perioada fetala si neonatala duce la tulburari grave in diferentierea tesuturilor,in special a sistemului nervos si in dezvoltarea sistemului nervos. In hipofunctie se observa un epiteliu tinzand spre aplatizare, simplificare

a organitelor citoplasmatice si o acumulare de coloid,care se coloreaza mult mai intens(mai concentrat).

Defecte enzimatice tiroidiene,ce pot aparea in hipotiroidism,au frecvent determinism genetic si caracter familial,se transmit autosomal recesiv si pot totale sau partiale.Cresterea secretiei de TSH determina hiperplazia tiroidiana si aparitia gusii inca de la nastere,insotita sau nu da mixedem.

Defectul transportului de iod este caracterizat prin absenta sau scaderea capacitatii de transport a iodului in tiroda,reflectata de scaderea radioiodocaptarii.Acest defect apare si in alte tesuturi cu origine embrionara similara cu a tiroidei(glandele salivare,mucoasa gastrica).Administrarea de iod exogen duce la cresterea concentratiei de iod intratiroidian,suficienta pentru o

productie cvasinormala de hormoni tiroidieni.

Defectul de organificare consta in imposibilitatea tiroidei de a organifica iodul anorganic,datorita absentei.Aparitia gusii si accelerarea transportului de iod duc la acumulare rapida de iod in tiroida care poate fi aproape inlocuit de perclorat.Asocierea defectului de orgafinicare cu surditate de percep tie poarta numele de sindrom Pendred.

Defectul de cuplare a iodotironinelor consta in incapacitatea de cuplare a iodotirozinelor(MIT si DIT) pentru a forma iodotironine.Rata de acumula re a iodului in tiroida este foarte rapida,cu un turnerover rapid,dar cu oprirea sintezei la precursori.

Defectul dehalogenarii iodotirozinelor atat intratiroidian cat si periferic se datoreaza absentei dehalogenazei.Ca o consecinta a stimularii tiroidiene intense prin intermediul TSH si a lipsei de reciclare a iodului intratiroidian,apare o rapida acumulare si eliberare a iodului din tiroida,precum si cantitati anormale de iodotironine in sange si urina,insotite de deficit secundar de iod.

Secretia anormala de iodoproteine sau de polipeptide iodate poate apare prin mecanism congenital sau dobandit in unele boli tiroidiene ca tiroidita Hashimoto,adenoamele beninge,gusa toxica difuza.Acest mecanism fiziopatologic,poate duce singur la aparitia gusii,cu sau fara mixedem.Formarea si eliberarea iodopoteinelor se afla sub controlul TSH.Hormonii tiroidieni scad concentratia sangvina a iodoproteinelor.

2.2 Tirotoxicoze

Criza tirotoxica

Criza tirotoxica sau furtuna tirotoxica,determinata de cresterea acuta a concentratiei hormonilor tiroidieni din circulatie,este o complicatie grava a tiroxicozei si o urgenta medicala.Apare pe fondul unei tirotoxicoze preexistente netratate,mai frecvent in boala Graves-Basedow si in gusa toxica multinodulara (criza medicala).Poate fi intilnita si postoperator la bolnavii tiroidectomizati,atunci cand pregatirea preoperatorie a fost inccompleta. De obicei criza tirotoxica apare brusc sieste favorizata de infectii,traumatisme accidentale sau chirurgicale,toxemia gravidica,nastere.Nu se cunoaste mecanismul intim prin care acesti factori agraveaza tirotoxicoza(cu atat mai mult cu cat stresul deprima functia tiroidiana si este ca regula imunodepresiv).Diferenta dintre concentratiile serice ale T3 din criza tirotoxica si cele din forma obisnuita,necomplicata a tirotoxicozei nu sunt statistic semnificative.Manifestarile clinice sunt dramatice.Hipermetabolismul sever explica febra mare si transpiratiile cu deshidratare si pericol de colaps.Setea intensa poate provoca o polidipsie care sa mimeze diabetul insipid.Apare tahicardie

sau tulburari de ritm severe,cu insuficienta cardiaca hipodiastolica sau edem pulmonar acut.Agitatia psihomotorie poate fi urmata de coma.Exista dureri abdominale insotite de varsaturi.Pirn tratament se urmareste echilibrarea hidroelectrolitica si cardiovasculara,inhibarea eliberarii si sintezei hormonilor tiroidieni,cat si antagonizarea efctelor periferice ale hormonilor tiroidieni.Criza tirotoxica netratata poate fi letala.

Tirotoxicoza tisulara chimica(subclinica)

Tirotoxicoza tisulara,subclinica,apare pirn mecanism iatrogen la administrarea cu scop terapeutic a unor doze substitutive de hormoni tiroidieni,la pacientii cu hipotiroidism primar.La doze de 50-200(g/zi levotiroxina,administrate cronic,apar semne de hipertiroidism biochimice si histologice,dar nu clinice,semne corelate pozitiv cu cantitatea de hormoni administrata.Astfel, creste contactilitatea miocardica,scurtandu-se intervalul dintre sistole,apar modificari histologice de osteoporoza,diminua activitatea pompei de sodiu din eritrocite,scade nivelul globulinelor de reglare a homonilor sexuali,creatinkinazei si creatinei.

Aceste efecte biochimice apar corelate cu cresterea concentratiei tiroxinei libere,care,la randul ei,determina supresia completa a nivelului TSH seric,incordant cu absenta raspunsului TSH la testul cu TRH.Concentratia T3seric liber si normal este in limite normale la aproape toti acesti pacienti,indicand o corelatie mai buna intre nivelul tiroxinei serice si al TSH hipofizar decat intre T3 seric si TSH.Acest fapt se explica prin sensibilitatea mai mare a adenohipofizei umane la T4 seric,fata de T3 seric,deoarece,spre deosebire de alte tesuturi, in celulele hipofizei majoritatea receptorilor nucleari sunt ocupati de T3 provenit din conversia locala intracelulara a T4 si nu de catre T3 seric.

Ca o consecinta diagnostica si terapeutica,pentru a evita tirotoxicoza chimica prin supradozaj,trebuie abandonata utilizarea nivelului T3 seric drept indicator ideal si folosit ca indicator TSH seric,care se dozeaza cu metode sensibile.

Tirotoxicozele T3 si T4

La unii pacienti,tirotoxicoza este asociata cu cresterea concentratiei sangvine numai a unuia din hormonii troidieni.Aceste entitati sunt numite T3-toxicoza si T4-toxicoza.Ele apar in cadrul unei hipertiroidii obinuite, respectiv T3-toxicoza la debutul bolii si al recidivei acesteia,T4-toxicoza la asociearea hipertiroidei cu boli grave nonotiroidiene care modifica transportul,metabolizarea sau/si distributia tisulara a hormonilor tiroidieni.

T3- toxicoza

T3-toxicoza are o cauza predominanta tiroidiana se caracterizeaza prin crestera concentratiei serice a T3 cu concentratie serica a T4 normala.Poate aparea in cursul oricarui hipertiroidism,cel mai frecvent in adenomul toxic tiroidian.Concentratia serica a T3 este crescuta datorita hiperproductiei tiroidiene de T3 si secundar prin cresterea conversiei periferice a T4 in T3.Unii pacienti cu T3-tirotoxicoza netratati pot trece in hipertiroidismul cu concentratii serice crescute ale ambilor hormoni tiroidieni.Pe de alta parte,la bolnavii cu boala Graves-Basedow in remisie dupa tratament,o crestere a T3 indica un metabolism al iodului intratiroidian crescut si posibil recurenta tirotoxicozei.

T4-toxicoza

T4-toxicoza,termen introdus in jurul anilor 1975 pentru a descrie o hipertiroidie clinic manifesta,prezinta o crestere a concentatiei T4 seric,in timp ce concentratia T3 seric este normala sau scazuta.

T4-toxicoza este rezultatul a doua mecanisme diferite:unul tiroidian care produce hiperfunctia tiroidiana,de regula sub gusii plurinodulare hipertiroidizate,asociat cu un mecanism periferic prin care boli severe acute si cronice extratiroidiene determina scaderea conversiei T4 in T3.

T4-toxicoza apare mai frecvent la batranii cu gusi vechi plurinodulare asociate cu boli cronice sau acute severe,la care factorul de declansare a hipertiroidei este administrarea de iod:substante radiologice iodate de contrast,medicamente iodate,cum sunt unele solutii expectorante,dezinfectante intestinale,sau schimbarea regimului alimentar in cursul calatoriilor in tari cu hrana bogata in iod.Activarea foliculilor tiroidieni cu functie autonoma tinde sa provoace o hiperproductie a ambilor hormoni tiroidieni,predominant T3;insa in bolile cronice severe asociate actioneaza periferic la doua niveluri,impiedicand formarea T3 si utilizarea T4,T3 :

a-determina o scadere marcata a conversiei T4in T3,inhiband 5'deiodarea iodotironinei;

b-inhiba clearance-ul metabolic si legarea hormonilor tiroidieni de proteinele serice de transport prin aparitia unei substante inhibitoare in serul bolnavilor cu boli severe extratiroidiene,ceea ce creste nivelul T4 seric liber;

c-o caracteristica suplimentatra experimentala a bolilor severe extratiroidiene este cresterea marcata a RT3 din circulatia sangvina prin acelasi mecanism de scadere a clearance-ului metabolic al hormonilor tiroidieni.Aceasta RT3 se produce prin monodeiodarea T4 de 5-deiodaza,care nu este afectata In bolile severe,RT3 nu are efecte tiromimetice semnificative,dar antagonizeaza efectele tisulare ale T4,ceea ce ii confera o valoare biologica;

d-la nivel cental,hipotalamo-hipofizar,bolile extratiroidiene severe actioneaza ca un stresor acut sau cronic si tind sa deprime secretia TRH-TSH.

In conditiile asocierii hipertiroidiei cu o boala severa extratiroidiana,insumarea mecanismelor patogenice tiroidiene cu cele periferice determina o hipertiroidie cu T4 seric crescut, cu T3 seric normal,cu RT3 seric crescut si cu absenta raspunsului TSH la testul de stimulare cu TRH,ultimul fapt fiind carasteristic oricarei hipertiroidii.

In concluzie,T4-toxicoza este prin definitie o tirotoxicoza clinic manifesta caracterizata printr-un nivel crescut al T4,cu un nivel normal sau scazut al T3,la care manifestarile clinice tisulare sunt mai blande decat ar corespunde nivelului T4,deoarece hiperfunctiei tiroidiene I se asociaza un baraj periferic al conversiei T4 in T3 si o inhibitie a utilizarii hormonilor tiroidieni la nivel celular.

2.3 Gusa toxica multinodulara

Gusa simpla netoxica reprezinta o adaptare a tiroidei la anumiti factori care scad capacitatea de sinteza hormonala,factorul patogenetic cel mai important fiind deficitul de iod din anumite regiuni,de regula muntoase,deci are o patogenie geoclimatica.Deficitul de iod determina o sinteza care duce la hipersecretia de TSH si la stimularea cresterii gusii,urmata de obicei de revenirea la stare de echilibru cu sinteza cvasinormala de hormoni tiroidieni si de TSH.RolulTSH in aparitia si mentinerea gusii este demonstrat de regresia dupa administrarea de hormoni tiroidieni,el fiind unicul factor care duce la cresterea gusii.La unii pacienti exista o clasa de "imunoglobuline de crestera a tiroidei"(TGI=thyroid growth imunoglobulins),care maresc tiroida fara a actiona ca TSH sau TSI pe adenilatciclaza tiroidiana.Diferenta de titruri de TGI la diferiti bolnavi ar putea explica in parte diferentele de marime ale gusilor.Corelatia dintre aparitia gusii si starea de igiena este in prezent reevaluata tinand seama de antigenii comuni ai unor bacterii Escherichia coli cu ai receptorului TSHde pe tirocit.

TSH sau TGI nu pot explica in titalitate heterogenitatea anatomica si functionala a gusii si nici aparitia zonelor autonome.Cresterea,dar nu functia tiroidei fetale depinde initial de factori care actioneaza independent,desi corelat cu TSH,cum este IGF1 care are receptori specifici pe tirocit.Aspectul gusii endemice depinde de durata si severitatea factorului patogenic.Initial deficitul de iod determina hiperplazie initiala si scaderea coloidului folicular insotite de hipervascularizatie.In anumite conditii apar perioade de involutie cu revenirea la o dimensine cvasinormala a tiroidei.In gusile vechi repetarea ciclurilor de hiperplazie si involutie duce la fibrozari tisulare cu aparitia gusii multi-nodulare.Hiperplazia nu este uniforma,unele clone de tirocite fiind mai sensibile la actiunea de stimulare a cresterii,dar nu a hormonogenezei, exercitata de TSH;aceste tirocite ar avea caractere fetale,respectiv pot prolifera autonom,in absenta TSH,iar numarul lor scade de la noul nascut la varsta adulta,dar creste in gusile multinodulare.Astfel unele zone hiperplaziate devin inde-pendente de TSH,intai crescand autonom si apoi functionand autonom si formand "masa critica".Cantitatea de tesut autonom creste in timp si inhiba secretia de TSH hipofizar producand o cantitate constanta de hormoni tiroi-dieni.Dupa administrarea de iod exogen in cantitati mari creste productia de hormoni tiroidieni a masei critice cu aparitia hipertiroidiei.

Gusa multinodulara poate apare si prin actiunea unor factori intrinseci,cum sunt defectele enzimatice congenitale.Alteori factorul gusogen este necunoscut

2.4 Adenomul toxic tiroidian

Adenomul toxic este o tumora beninga cu patologie tumorala,capabila sa functioneze autonom