FARMACOTOXICOLOGIEReactii adverse: reactii nedorite, daunatoare, ce apar la doze eficace terapeutic

Clasificare:- Efecte secundare- Efect toxic- Efect cancerigen- Efect mutagen- Intoleranta dobandita - Efect imunosupresiv- Toleranta- Farmacodependenta- Efecte adverse la intreruperea tratamentului- Efecte adverse asupra procesului reproducerii- Efecte adverse asupra sugarului

EFECTE SECUNDAREExemple:

Uscaciunea gurii si constipatia atropina Somnolenta dupa trezirea din somn hipnocoercitivele de lunga durataConvulsii tonico-clonice, uneori coma anestezicele locale administrate ivSindrom astmatic AAS, la doze antiinflamatoareInsuficienta cardiaca antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (tip chinidina), antiaritmice blocante ale canalelor de calciu (tip verapamil)Ulcer gastro-duodenal AINS, AISReactia Herxheimer la inceputul tratamentului cu antibiotice in doze de atac

EFECTE TOXICESunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare.Se manifesta la nivel de:SNCInimaSanguinAparat digestivFicatRinichiAparat respiratorUrecheOchiMuschi si tesut conjunctivPiele

La nivelul SNCEfecte psihice:Schizofrenie supradozarea glucocorticoizilorPsihoze si halucinatii AINSDepresie AINSMeningita aseptica AINSStare confuzionala barbituriceTulburari de memorie anticolinergice

Efecte neurologice:- Nevrite doze mari de nitrofurantoinLa nivelul inimiiPot aparea:Efecte functionaleEfecte morfologice

La nivel sanguinAplazie medulara si anemie aplastica cloramfenicolLeucopenie pana la agranulocitoza si trombopenie citostatice si fenotiazianeHipercoagulabilitate pana la tromboze contraceptive oraleMethemoglobinemie derivatii de anilinaAnemie megaloblastica - antiepilepticeleLa nivelul aparatului digestivPot aparea:Efecte functionaleEfecte morfologice

La nivelul ficatuluiColestaza hepatica si icter colestatic contraceptive orale, estrogeni, steroizi anabolizanti, fenotiazine, antidiabetice oraleSteatoza hepatica corticosteroizi, tetraciclineGranulomatoza chinidinaHepatita cronica activa clorpromazinaCitoliza hepatica paracetamol, citostaticeAdenom si tromboza suprahepatica contraceptive oraleCarcinom hepatocelular steroizi androgeniSindrom de hepatita virotica IMAOHepatita subacuta si acuta paracetamol, fenacetina, AINS, IMAO, sulfamideCiroza Metotrexat (doze mari, timp indelungat)La nivelul aparatul respiratorAstm bronsicAlveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee si prognostic sever - citostatice

La nivelul rinichiuluiNefropatii fenacetina, AAS, aminoglicozide, cefalosporine, fenilbutazona, citotoxice, derivati iodati de contrastTubulopatii cronice saruri de litiu, tetracicline perimateInsuficienta renala saruri de calciu, vitamina D (excesiv)Cancer de bazinet fenacetina (in exces)La nivelul urechiiPoate aparea:Toxicitate cohleara aminoglicozide (mai ales kanamicina), vancomicina, diuretice (acid etacrinic, furosemid), salicilatii > 6 gToxicitate vestibulara aminoglicozide (mai ales streptomicina, gentamicina), viomicina, minociclina

La nivelul ochiuluiPigmentare iris, corneee, retina, atrofie ireversibila a retinei, tulburari de vedere antimalariceleRetinita pigmentara fara afectarea vederii neurolepticele fenotiazineGlaucom cu unghi deschis glucocorticoizii topiciLa nivelul muschior si tesutului conjunctivMiopatii: corticoizi, beta-blocante, fluoroquinolone, acid nalidixic, anti-H2, aminoglicozide, piritinolNeuropatii: antimalarice, hipokalemiante, hipofosfatemianteRabdomiolize: anestezice generale, analgezice, antibiotice, antidepresive, AINS, AIS, beta-blocante, diuretice, hormoni (vasopresina, insulina), opiacee

La nivelul pieliiPrurit: barbiturice, opiacee, antidepresive, contraceptive oraleEruptie: bromuri, ioduri, contraceptive orale, steroizi, antiepileptice, vitamina B12, barbiturice, sulfamide, piritinol, antihistaminice, beta-blocante, cloramfenicol, aminozide, penicilina, diuretice tiazide, chinidina, saruri de aur, antimalarice, fenotiazineEritem: peniciline, sulfamide, tetracicline, pirazolone, salicilati, fenitoina, barbiturice, diuretice tiazide, bromuri, ioduri, saruri de aur, contraceptive oralePurpura: sulfamide, chinidina, pirazolone, barbiturice anticoagulante, AAS, saruri de aur, indometacin, fenitoina, tiazide, citotoxicePorfirie: sulfamide, rifampicina, griseofulvina, barbiturice, fenitoina, AAS, androgeni, estrogeni, contraceptive oraleFotoreactii: fenotiazine, sulfamide, tetracicline, griseofulvina, barbiturice, acid nalidixic, edulcorante (zaharina, ciclamat)Tulburari pigmentare:Brun (unghii, degete): citostatice, contraceptive orale Gri-bleu (unghii, mucoase): antimalarice Albastru (osteom cutanat): tetraciclinaGri-negru (dinti): metaciclinaAlopecie: citostatice, antitiroidiene, anticoagulante, fenitoina, contraceptice orale, retinol (supradozare), saruri de aur

EFECTE ADVERSE CANCERIGENEInitierea si dezvoltarea celulelor canceroaseSubstante incriminate:Hidrocarburi policicliceAmine aromaticeNitrozamineleAzocolorantiiSubstante alchilanteAflatoxine

EFECTE ADVERSE MUTAGENEAlterarea mesajului geneticAgenti incriminati:FiziciChimici - Citostatice alchilante- Toxice ale diviziunii celulare- Fungicide

INTOLERANTA DOBANDITAHipersensibilizareAlergie la medicamente cu mecanism imunologicFactori favorizanti:- dependenti de medicament: - potential antigenic - frecventa contactului cu organismul- dependenti de organism: - reactivitate individuala - atopia ereditara - calea de administrareParticularitatile RA alergice:Lipsa relatiei gradate doza-efectPosibilitatea evidentierii titrului ridicat de anticorpi prin teste cutanate sau diverse reactii serologice

Tipuri de reactii alergiceReactii imediate:Tip I anafilactic: - soc anafilactic, astm bronsic alergic, edem Quincke, rinita alergica, urticarie: peniciline, dextrani, substante iodate radiografice de contrast, anestezice locale iv, AAS

Tip II citotoxic: - anemie hemolitica imuna: peniciline, sulfonamide, rifampicina, PAS, fenacetina, chinidina- granulocitopenie imuna: peniciline, sulfonamide, fenilbutazona, hipoglicemiante- trombocitopenie imuna: sulfonamide, rifampicina, chinina, chinidina, tiazide diuretice

Tip III mediat prin complexe imune:- boala serului: peniciline retard, sulfonamide, sulfoniluree hipoglicemiante- eozinofilie pulmonara: sulfonamide, PAS, nitroderivati- vasculita: peniciline, sulfonamide- nefrita interstitiala acuta: peniciline (doze mari)- glomerulonefrita cronica: saruri de aur

Reactii intarziateTip IV mediat celular:- dermatite de contact: aminozide topice- eruptie maculo-papulara: sulfonamide, barbiturice- eritem polimorf: sulfamide, peniciline, barbiturice, AAS, fenazona

Medicamente ce declanseaza reactii autoimune:Anemie hemolitica autoimuna: alfa-metil-dopaHepatite autoimune: sulfamide, PAS, izoniazida, fenotiazineMiastenii autoimune: penicilamina

EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVEDeprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.Medicamente cu actiune modulatoare:- imunostimulatoare- imunodepresiveTipuri de efecte adverse imunosupresive:- agranulocitoza - deficienta imunitara latenta

AGRANULOCITOZAManifestare clinica si evolutie imediata spre exitusPoate fi declansata de:- analgezice, antipiretice (derivati de pirazolona si anilina)- antiinflamatoare (pirazolidindione) si antireumatice (saruri de aur)- AB si CHT (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine)- antidepresive- antitiroidine- anti- H1 si H2- antiaritmice (propranolol, chinidina)Viteza de instalare a agranulocitozei:- 3 - 12 saptamani fenotiazine- 7 - 10 zile metamizol (la prima expunere)- 6-10 ore metamizol (la subiect sensibilizat)

DEFICIENTA IMUNITARA LATENTA

Factori incriminati:- virotici (HIV)- toxici- carentiali- medicamentosi abuz de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat

Actiune hipoplazica medulara: cloramfenicol, sulfonamide, fenotiazine, anticonvulsivante, antitiroidieneDeprimarea imunitatii celulare: alcool (cronic), anestezice generale, neuroleptice fenotiazine, tranchilizante benzodiazepinice, glicozizi cardiotonici, AB (tetraciclina, rifampicina, eritromicina), CHT (nitrofurantoin, co-trimoxazol)Deprimarea imunitatii umorale: nicotina (exces), anestezice generale, neuroleptice fenotiazine, antiepileptice, AB (streptomicina)Inhibarea sintezei proteice in limfocite: AINS, glucocorticoizi, citostaticeReducerea capacitatii citotoxice a macrofagelor: cloramfenicolActiune limfocitotoxica directa: AB (cloramfenicol, tetracicline, streptomicina)

Gravitatea efectelor adverse imunosupresive:

Iminenta de moarte rapida prin soc toxiinfectios in cazul agranulocitozei netratata corect si de urgentaEvolutie mascata spre letalitate prin patologie iatrogena grava, instalata tardiv, pe fond de depresie imunitara

Masuri de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive:

Cunoasterea medicamentelor cu potential imunosupresivLimitarea reglementata a utilizarii acestor medicamenteFolosirea neabuziva, rationala a acestor medicamenteAntibioterapie stiintifica si rationalaReglementarea profilaxiei cu AB in chirurgieLimitarea rationala a terapiei cu AB si CHT in copilarie, in cursul dezvoltarii sistemului imunitarContraindicarea AB empiricExcluderea terapiei empirice cu sulfonamideMonitorizarea imunitara a bolnavilor cu riscAsocierea medicamentelor cu potential imunosupresiv cu cele imunostimulante.

TOLERANTASensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicamentPoate fi:- toleranta innascuta/congenitala- toleranta dobandita

TOLERANTA INNASCUTA

De specie- iepurele atropina

De grup- indivizii hidroxilatori rapizi anticoagulante- indivizii acetilatori rapizi medicamente metabolizate prin acetilare

TOLERANTA DOBANDITA: ACUTA (tahifilaxie)CRONICA (obisnuinta)

Toleranta acuta:- consta in dimuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate la intervale scurte de timp- se instaleaza rapid- poate fi completa- este reversibila- este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului- in general la medicamente cu actiuni farmacodinamice pe muschii netezi bronsiolari si vasculari: antiasmatice adrenomimetice, efedrina

Toleranta cronica:- consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor, in urma administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect cu doze marite- ex mitridatismul capacitatea organismului de a suporta fara simptome deosebite, doze toxice dintr-o substanta, datorita administrarii de cantitati crescande progresiv- se instaleaza lent - nu este niciodata completa- durata dupa intreruperea tratamentului este variabila- se instaleaza cu intensitati diferite pentru diferite efecte ale unui medicament

FARMACODEPENDENTAOMS: este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice sau a evita suferintele privatiunii.

Factorii ce conditioneaza instalarea farmacodependentei:- particularitatile si antecedentele individului- mediul socio-cultural- substanta incriminata- cantitatile consumate si frecventa consumului- caile de administrare

Tipuri de farmacodependenta:- psihica- fizica

Farmacodependenta psihicaEste o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o stare mentala particulara, cu necesitatea psihica imperioasa de administrare continua sau periodica a substantei, procurata prin orice mijloc, pentru:- a obtine o senzatie de bine (euforie) - inlaturarea disconfortului psihic, chiar daca indivizii respectivi stiu ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale si se expun la riscuri pentru procurare.

Farmacodependenta fizicaEste o stare patologica cauzata de administrarea repetata a unei substante, stare ce se evidentiaza numai la intreruperea administrarii sau la reducerea importanta a dozelor.Evidentierea SINDROM DE ABSTINENTA simptome caracteristice psihice, vegetative si somatice, opuse actiunilor farmacodinamice ale substantei.Necesitatea administrarii substantei, pentru a evita tulburarile si simptomele neplacute si uneori grave ale SA.

TOXICOMANIAEste o intoxicatie cronica, ce totalizeaza 3 efecte adverse:- farmacodependenta psihica- farmacodependenta fizica- tolerantaClasificare:- functie de numarul drogurilor: - monotoxicomanii- politoxicomanii- functie de drog:- toxicomanii minore barbiturice hipnotice, tranchilizante, alcool- toxicomanii majore morfina, heroina, LSDSubstante capabile sa produca farmacodependenta:- deprimante SNC (alcool, hipnotice barbiturice, sedative, tranchilizante)- morfinomimetice - stimulatoarea SNC ( de tip amfetamina, cocaina, khat)- halucinogene (LSD, mescalina)- canabis (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol)- solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen)- Kava- fenciclidina

REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEIRebound effect (efect de ricoseu/revenire):- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu blocanti ai receptorilor- clinic: revenirea bolii tratate- Ex: - intreruperea brusca a anti-H2 - oprirea brusca a beta-adrenoliticelorWithdrawal sindrom (sindrom de retragere):- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu agonisti ai receptorilor- clinic: simptome psihice si somatice opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale medicamentului- Ex. - oprirea administrarii morfinei sindrom similar SA- intrerupere terapie cu fenobarbital criza convulsiva Insuficienta functionala:- se declanseaza la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormoni naturali sau de sinteza ai glandei respective, administrati in doze farmacologice- clinic: simptomatologia cunoscuta pentru hipofunctia glandei respective- Ex. Glucocorticosteroizii - simptome de insuficienta corticosuprarenaliana

Medicamente incriminate in RA la intreruperea farmacoterapieiMedicamente ce declanseaza tulburari la oprire brusca:- antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine)- antiparkinsoniene - antihipertensive (clonidina, alfa-metil-dopa)- antiastmatice (beta-adrenomimetice)- antianginoase (beta-adrenolitice)- antiulceroase (anti-H2)- morfinomimetice- corticosteroizi

Medicamente ce pot provoca ocazional tulburari, la oprirea brusca:- neuroleptice- tranchilizante (benzodiazepine, meprobamat)- hipnotice (glutetimid)- sedative (bromuri)- simpatomimetice (decongestive locale)

Medicamente presupuse a produce tulburari, la oprirea brusca:- anticoagulante orale- anorexigene

EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI REPRODUCERIIMedicamente interzise la gravide, datorita potentialului teratogen

Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului fetotoxic

Medicamente ce pot produce accidente obstetricale

EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUIMedicamente ce pot suprima lactatia

Alacaloizi din ergot (bromocriptina)Contraceptive orale (asocieri progestative-estrogeni)Hormoni estrogeni (estradiol)Diuretice (tiazide, furosemid)Parasimpatolitice (atropina)Vitamina B6

Medicamente contraindicate in timpul alaptarii

STABILITATEA MEDICAMENTELOR

n practica farmaceutic obinerea unor medicamente cu stabilitate ct mai mare n timp, cu o biodisponibilitate, securitate i inocuitate ct mai ridicat, este o prioritate de care trebuie s se in seama.

n timpul prelucrrii sau depozitrii, medicamentele i substanele de uz farmaceutic sufer diferite interaciuni fizico-chimice sau biologice, sub influena unor factori interni sau externi, ceea ce are ca urmare: alterarea calitii manifestate la exterior scderea pn la anulare a efectelor farmacologice efecte toxice.

Medicamentele sunt considerate instabile atunci cnd pierd mai mult de 10 % din activitatea lor n perioada de timp de la preparare i pn la administrarea complet.

Un medicament stabil, ntr-o perioad de timp determinat, trebuie:s conin toate principiile active sa aiba o eficacitate terapeutic mai mare de 90 % din valoarea declarats nu posede indici de toxicitatesa nu modifice DL50sa nu modifice tolerana locala sa nu modifice parametrii organoleptici i farmacotehnici.

Stabilitatea medicamentelor este rezultatul diversitii principiilor activi, a excipienilor, a procedeelor tehnologice de fabricaie, a formelor galenice, a modului de condiionare, a condiiilor de transport, depozitare, conservare.

Pe ntregul parcurs, de la preparare i pn la utilizare, trebuie meninute toate proprietile fizico-chimice, microbiologice i biofarmaceutice, pe care le-au avut n momentul preparrii.

Stabilitatea unui medicament include:

- stabilitatea fizic: atestat prin pstrarea proprietilor fizice iniiale, aspect, culoare, miros, uniformitatea masei, forma cristalin sau amorf, solubilitatea, tendina de dispersie

- stabilitatea chimic: manifestat prin meninerea n limite fixe a integritii i a reactivitii chimice a fiecrui component

- stabilitatea microbiologic: const n meninerea sterilitii sau a rezistenei la dezvoltarea microorganismelor, n condiii determinate, ca i o eficacitate a conservanilor, eventual adugai

- stabilitatea toxicologic: nu se admite nici o mrire semnificativ a toxicitii, evaluat cantitativ prin DL50

- stabilitatea terapeutic: care exclude orice modificare a eficacitii terapeutice.

Medicamentele cu stabilitate limitat pot fi protejate prin msuri speciale:utilizarea unor gaze inerte, stabilizatori, fotoprotecie, ambalaje specialesupradozarea unor forme farmaceutice cu substane labile (vitamine, antibiotice) cu coeficient terapeutic mare, care trebuie s asigure un coninut minim de principii active, pe ntrega durat de utilizare.

Astfel, pentru antibiotice, supradozarea nu trebuie s depeasc:15 % pentru forme solide20 % pentru forme lichide25 % pentru unguente, supozitoare, aerosoli 15 % pentru alte formeindicarea unor condiii speciale de conservare (ferit de lumin, la temperaturi de...., etc).

Perioada de timp n care un medicament i pstrez integral caracteristicile lui limitate se numete durat de valabilitate, iar data expirrii lui termen de valabilitate. Termenele trebuiesc menionate n monografie, pe ambalaj. Acestea sunt legate de forma de prezentare i de condiiile de depozitare. n majoritatea cazurilor, diferiii factori, nu acioneaz izolat, ci dependent unii de alii, aciunea lor fiind reciproc.

INSTABILITATEA FIZIC A MEDICAMENTELOR

Transformrile fizice sunt mai specifice i mai tipice mai ales n cazul formelor farmaceutice i se refer la:rezistena comprimatelorconsistena unguentelorstabilitatea emulsiilor i suspensiilorvscozitatea siropurilorlimpezimea soluiiloraglomerarea particulelormodificarea omogenitii preparatuluimodificarea eliberrii principiilor activemodificarea solubilitii.

Cele mai frecvente modificri fizice se refer la:cristalizarea substanelor amorfetransformarea formei de cristalizarecreterea cristalelorcristalizarea din soluie a hidrailor i solvailor.

Cristalizarea substantelor

Comportarea la dizolvare este o consecin a gradului de ordonare a substanelor cristalizate i amorfe.

n general, substanele amorfe sunt mai solubile dect cele cristalizate, deoarece necesit o energie mai mic pentru o asamblare amorf fa de o reea cristalin.

Solubilitatea este mai mare la cristalele care se apropie cel mai mult de simetria sferic.

Cristalizarea substanelor amorfe este favorizat de creterea temperaturii i este nsoit de micorarea solubilitii.Exemple: Novobiocina, antibiotic bacteriostatic i bactericid, n stare amorf este de 1000 de ori mai solubil n HCl 0,1 N fa de forma cristalizat. Forma amorf se transform lent n forma cristalizat i si pierde progresiv activitatea. Se recomand adugarea de adjuvani care s mreasc vscozitatea, ntrziind cristalizarea (MC).

Insulina zinc amorf este uor absorbit i are o durat de aciune relativ scurt, n timp ce produsul cristalizat se absoarbe lent i are o durat de aciune mai ndelungat, motiv pentru care se folosete n forme de administrare retard.

Transformarea formei cristaline

n timp, au loc transformri ale formelor cristaline metastabile termodinamic, mai solubile i mai active n forme mai puin solubile cu activitate biologic inferioar.Factorii care favorizeaz aceste transformri sunt:- pulverizarea, granularea, comprimarea etc.Ca msuri de stabilizare se recomand:utilizarea formelor polimorfe stabile a substanelor medicamentoaseoptimizarea recepturii.

Precipitri i recristalizri

Substanele active din soluiile saturate sau suprasaturate precipit cu uurin. Apariia precipitatelor este favorizat de:natura i polaritate substanelor medicamentoase i solventuluitemperaturamodificarea pH-uluicondiiile i durata de depozitaremanipulareaprocesele de mbtrnire a soluiilor coloidale etc.

Creterea cristalelor este nsoit de modificarea curbelor de distribuie a particulelor componente din unele forme farmaceutice ca: supozitoare, suspensii, unguente. Acest proces afecteaz omogenitatea, stabilitatea, solubilitatea i biodisponibilitatea formei farmaceutice.

Viteza de cretere a cristalelor este determinat de temperatur, polaritatea mediului de dispersie, prezena substanelor auxiliare care mresc vscozitatea i de prezena substanelor umectante.

Cristalizarea este ntlnit n cazul hidrailor i solvailor ca urmare a evaporrii n timp i este observat n cazul conservrii i depozitrii soluiilor medicamentoase. Ex: Ampicilina anhidr este mai solubil, prezena trihidratului alturi de forma anhidr duce la transformarea formei anhidre, modificndu-se astfel biodisponibilitatea.n cazul solvailor organici, formele solvatate sunt mai puin solubile dect cele nesolvatate. Natura solventului utilizat afecteaz solubilitatea. Ex: Solvatul cu alcool al butilacetatului de prednisolon este mai solubil i deci mai activ dect solvaii acetonici.

Modificri de vscozitate

Vscozitatea formelor semisolide poate fi modificat n timpul depozitrii. Exemple: Structura unguentelor-gel poate fi influenat de timp i solicitri mecanice, determinand o cretere a vscozitii.La unguentele preparate prin topire apare fenomenul de tixotropie. Reducerea vscozitii n cursul depozitrii se poate observa n cazul hidrogelurilor ca urmare a aciunii unor microorganisme.

Modificarea umiditii

Este des ntlnit absorbia vaporilor de ap de ctre substanele medicamentoase higroscopice. Acest lucru se ntmpl i n cazul extractelor vegetale. Exemple:Ca urmare smburii drajeurilor se pot umfla, ceea ce poate afecta eliberarea substanelor medicamentoase din comprimate. Capsulele gelatinoase operculate pierd apa n cursul depozitrii lor n ncperi prea uscate, devin friabile i se rup, iar la o umiditate ridicat se umfl.

Utilizarea unor ambalaje adecvate, impermeabile la ap, faciliteaz stabilitatea formelor farmaceutice fa de ap.

Pierderea prin evaporare

Este consecina unei depozitri i ambalri necorespunztoare. Sunt caracteristice preparatelor dermice cu mult ap; duce la uscarea hidrogelurilor i emulsiilor U/A. Dac solventul evaporat este alcoolul se constat apariia de precipitate.

Exemple: Comprimatele sublinguale cu nitroglicerin neambalate pierd n trei luni la 20 0C, 30 % din principiul activ.

Pierderea prin adsorbie

Substanele ajuttoare, materialele de ambalaj pot adsorbi substanele medicamentoase.

Exemple: Acidul silicic coloidal i crbunele medicinal pot adsorbi clorura de cetilpiridiniu, micornd astfel aciunea antimicrobian a acesteia.

INSTABILITATEA CHIMIC A MEDICAMENTELOR

Se produce datorit unor reacii de:OxidareSolvolizaDecarboxilareIzomerizarePolimerizareEsterificareFotochimice

REACII DE OXIDARE

Majoritatea reaciilor de oxidare a medicamentelor sunt:reacii de autooxidare reactii de dehidrogenare.Autoxidarea se datoreaz oxigenului molecular cu structur diradicalic, din care cauz majoritatea reaciilor au loc dup un mecanism radicalic cu cele trei faze: iniiere, propagare i ntrerupere. Iniiatorii reaciei sunt factori energetici: lumina, temperatura i catalizatorii (ioni divaleni: Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn).Capacitatea de autooxidare a substanelor medicamentoase depinde de configuraia stereochimic i de starea de oxidare a moleculei.

Funciile cele mai sensibile la autoxidare sunt:- fenoli- cateholi; - alcooli- tioeteri;- acizi carboxilici- nitrii - aldehide

Reaciile de oxidare sunt cauzate de:oxigenprezena unor ioni divaleni ai metalelor tranziionalepHlumintemperatursolvent substane ajuttoaresubstane tamponenzimeumiditatea atmosfericstabilizaniambalaj forma farmaceutic.Oxidarea:este superioar la formele lichide fa de cele solide sau semisolidedepinde de concentraia soluiei (este invers proporional cu concentraia) se recomand prepararea de soluii concentrate ce pot apoi fi diluate.

Factorii care influeneaz reacia de oxidare:

1. Oxigenul din aer i antioxidaniiAntioxidanii:sunt substane antioxigen sau inhibitori ai oxidrii, solubile n ap i grsimi, incolori, netoxici, nealergici, eficieni n concentraie mic.acioneaz prin dou mecanisme: prin potenialul lor redox inferior substanelor medicamentoase prin furnizarea unui radical liber, nestabil, atomul de hidrogen necesar stabilizrii lui, fr a forma alt radical liber acioneaz ca inhibitor de radicali liberi n cadrul reaciilor n lan ROO. , RO. + HX ROOH sau ROH + X. Are loc o blocare a unui lan de reacii, care nu este totdeauna bine definit din cauza antioxidanilor.

2. SolventulViteza de oxidare a substabelor medicamentoase dizolvate este invers proporional cu concentraia lor se recomand prepararea de soluii concentrate.

3. pH-ulCreterea concentraiei ionilor de hidrogen (scderea pH-ului) duce la creterea valorii potenialului redox forma redus a sistemului se oxideaz cu att mai uor cu ct pH-ul este mai ridicat.

4. Ionii metaliciIonii metalelor Cu, Fe, Co, Ni i Mn manifest o aciune catalitic oxidant. Astfel ionii de cupru mresc viteza de oxidare a acidului ascorbic de 10000 ori. Anularea aciunii se face cu ajutorul substanelor chelatoare (EDTA-Na2, acid citric)

5. Substanele adjuvanteViteza de oxidare a substanelor medicamentoase este superioar n cazul tensidelor, n special neionice (CMC) ca urmare a micorrii distanelor dintre molecule sau fixrii antioxidanilor n micele. Viteza de oxidare n soluii de tenside este dependent de natura i concentraia substanei active i a tensidului, de temperatur, pH etc.Din aceast categorie fac parte tweenurile, polisorbatul 80 etc.

6. TemperaturaAcioneaz asupra reaciilor de oxidare, coeficientul de temperatur fiind de acelai ordin de mrime ca n cazul reaciilor de hidroliz.

7. Umiditatea atmosferic i ambalajulUmiditatea atmosferic relativ determin viteza de descompunere i are un loc important n diverse interaciuni.

Reaciile de oxidare in vivoReaciile de oxidare i hidroliz in vivo sunt determinate de aceiai parametri fizico-chimici ca i in vitro, cu deosebirea c, substanele medicamentoase sunt metabolizate de ctre sistemele enzimatice, organismul uman i animal avnd tendina de transformare a acestora n molecule mai polare, mai puin toxice, uor de eliminat. Exemple de oxidri des ntlnite:

- acidul ascorbic

- acidul p-aminosalicilic

Chinonimina format se poate polimeriza i forma compui cu structura:

- captoprilul

- tiaminaStabilitatea soluiilor de tiamin este afectat de prezena agenilor oxidani i reductori, de iod, taninuri, acid picric etc. Ionii de Cu2+ catalizeaz reacia de descompunere.

Condiionarea n forme farmaceutice solide (comprimate, pulberi) a tiaminei asigur o stabilitate satisfctoare dac este pstrat la loc uscat.

REACII DE SOLVOLIZ

Sunt reaciile de degradare a substanelor medicamentoase n soluii parenterale sau perfuzii. Au loc ntre molecula unui solvent, cel mai frecvent apa (reacii de hidroliz) sau ali solveni (alcool, PEG). Solvenii acioneaz ca ageni nucleofili i atac centrele electrofile din substanele medicamentoase.Polaritatea legturilor dintre atomii de carbon i heteroatomi influeneaz scindarea hidrolitic a substanelor medicamentoase.Grupele funcionale cele mai afectate sunt: esteri, lactone, amide, lactame, oxime, imide, ureide ciclice.Aceste grupe funcionale sufer reacii de solvoliz, dar vitezele reaciilor sunt diferite, funcie de labilitatea legturilor, pH, soluii tampon, polaritatea solventului, temperatura, umiditatea atmosferic, form farmaceutic, ambalaj. EX: viteza reaciei de solvoliz a beta-lactamelor este mult mai mare n comparaie cu analogul linear.Efectele electronice, inductive sau electromere i sterice ale substituenilor, formarea de legturi de hidrogen sau simpla modificare a solubilitii influeneaz mult viteza reaciilor de hidroliz.EX: Stabilitatea esterilor scade n prezena unor grupe funcionale cu caracter acido-bazic: NH2, OH, COOH

Factorii care influeneaz reacia de solvoliz:

1. Concentraia ionilor de hidroniu i hidroxil

Exist un domeniu de pH n care vitezele pariale datorate ionilor de hidroniu i hidroxil sunt egale, zona de pH izocatalitic, interval n care viteza reaciei de hidroliz este minim i stabilitatea substanelor medicamentoase la hidroliz este maxim. n cazul n care pH-ul izocatalitic este situat n zona alcalin, efectul catalitic al ionilor OH predomin fa de cel al ionilor hidroniu i invers.Pentru asigurarea stabilitii, pH-ul se ajusteaz astfel nct s fie n zona de pH izocatalitc.

2. Natura i concentraia substanelor tampon

Sunt o serie de soluii tampon, care prin pH-ul lor influeneaz reaciile de hidroliz. Soluiile tampon cele mai utilizate sunt: acetat, fosfat, citrat, borat.

3. Solventul

Natura, polaritatea i cantitatea solventului influeneaz gradul i viteza reaciilor de solvoliz.nlocuirea unui solvent cu o constant dielectric mare, cum ar fi apa (78,39) cu un solvent cu o constant dielectric mic, alcoolul (25,7) crete viteza reaciei de hidroliz a cloramfenicolului.Folosirea cosolvenilor poate duce la scderea sau creterea vitezei reaciei de hidroliz. Digoxina este mai stabil n amestecul alcool polivinilic-ap dect ntr-o soluie apoas.

4. Substanele adjuvante

Utilizarea unor substane adjuvante polare poate fi nsoit de creterea, scderea sau nemodificarea vitezei de hidroliz.Tensidele neionice micoreaz viteza de hidroliz a benzocainei, homatropinei ca urmare a nglobrii n micele. Sunt utilizate i alte tenside: tween 20, CMC, LSS, PVP. n cazul formelor farmaceutice solide, o importan deosebit o au substanele adjuvante capabile s lege apa. Din aceast cauz substanele medicamentoase foarte sensibile la hidroliz nu trebuiesc drajefiate.Caracterul acid sau bazic al substanelor adjuvante poate constitui un factor de stabilitate sau de instabilitate de care trebuie s se in seama.

5. Temperatura

Viteza reaciilor de descompunere crete odat cu creterea temperaturii importana ce trebuie acordat soluiilor medicamentoase care se sterilizeaz termic.

6. Umiditatea atmosferic, ambalajul

n cazul preparatelor solide umiditatea atmosferic constituie un important factor de hidroliz, deoarece intervine n echilibrul apos. n cazul ambalajelor o atenie deosebit trebuie acordat permeabilitii acestora la vapori i gaze.

7. Ali factori

Reaciile de solvoliz pot fi catalizate de cationii divaleni menionai la reaciile de oxidare, de enzime, de lumin, de oxigen. n astfel de cazuri trebuie luat n considerare concentraia enzimei, a substratului, temperatura, pH-ul i activitatea ionilor.

Hidroliza esterilor

- hidroliza cocainei:

Hidroliza lactonelor- hidroliza pilocarpinei

Hidroliza amidelor- hidroliza indometacinului

Hidroliza lactamelor- hidroliza ampicilinei

Alte hidrolize- hidroliza barbituricelor

- hidroliza alantoinei

- hidroliza benzazepinelor

- hidroliza carboplatinului

REACII DE DECARBOXILARE

Sunt reacii destul de rar ntlnite ca surs a instabilitii substanelor medicamentoase. Depind de efectul reaciilor de oxidare i hidroliz.Sunt reacii influenate de temperatur, lumin, pH, enzime, polaritatea solvenilor i prezena ionilor metalici. Se decarboxileaz acizii: salicilic, p-aminosalicilic etc.Important este problema decarboxilrii PAS cu formarea de m-aminofenol, toxic.

Ca msuri de stabilizare se recomand nlturarea reaciilor primare de oxidare i hidroliz, optimizarea metodelor de preparare, evitarea temperaturilor prea nalte, a luminii i utilizarea unor ambalaje adecvate.

REACII DE IZOMERIZARE

Este posibil transformarea unei substane medicamentoase optic active ntr-o form racemic inactiv i invers. Sunt influenate de o cataliz acido-bazic, de pH etc.Exemplu:- racemizarea tetraciclinein cazul tetraciclinei racemizarea are loc la atomul C4 n soluie acid la pH 2 - 6 n 24 de ore.

- racemizarea oxazepamuluiOxazepamul se racemizeaz ntr-o soluie la pH neutru sau alcalin conform reaciei:

- izomerizarea griseofulvinei

- izomerizarea licviritigenolului

REACII DE POLIMERIZARE

Sunt reacii cauzate de procesele de autooxidare sau hidroliz i n urma lor se formeaz compui intens colorai. Decurg dup un mecanism:- radicalic specific polimerizrii vinilice i reaciilor nlnuite cu cele trei etape - mecanism ionic (anionic, cationic).Msurile de stabilizare au n vedere nlturarea reaciilor primare, optimizarea pH-ului, evitarea temperaturilor nalte i a influenei luminii.

- polimerizarea catehinelor

REACII DE ESTERIFICARE

decurg invers reaciilor de hidrolizdepind de pH. Exemple: - glicozidarea procainei - N-acetilarea epinefrinei cu acid acetilsalicilic.Se recomand optimizarea recepturii, mai ales a pH-ului, alegerea adjuvanilor adecvai, separarea n spaiu a partenerilor de reacie.

REACIILE FOTOCHIMICE

Degradrile fotolitice pot fi un factor important n limitarea stabilitii medicamentelor.Un medicament poate fi afectat chimic de radiaii cu o anumit lungime de und numai dac absoarbe radiaia la acea lungime de und. Radiaiile UV care au un nivel nalt energetic, sunt cauza multor recii de degradare. Dac moleculele absorbante:- reacioneaz - reacia este numit fotochimica natural. - nu particip direct la reacii, dar transfer din energia lor altor molecule reactante, substana absorbant se numete fotosenzitiv.

ntr-o reacie fotochimic sunt implicate multe variabile, iar cineticile sunt complexe:Intensitatea i lungimea de und a luminii i mrimea, forma, compoziia i culoarea ambalajului pot afecta viteza reaciei. Ex: - fotodegradarea clorpromazinei la o semichinon ca radical liber intermediar urmeaz o cinetic de ordinul 0. - hidrocortizonul, prednisolonul i metilprednisolonul n soluii alcoolice sunt fotodegradate prin reacii ce urmeaz o cinetic de ordinul 1.Ambalajele de sticl colorate sunt folosite foarte frecvent pentru a proteja formulrile fotosensibile:sticla galben-verde d protecia cea mai bun n UVsticla maronie confer protecie considerabil n UV i mai puin n IR. Riboflavina este mai bine protejat de un stabilizator care are o grupare hidroxil ataat sau n vecintatea inelului aromatic. Fotodegradarea sulfacetamidei n soluie poate fi inhibat de ctre un antioxidant precum tiosulfatul de sodiu sau metabisulfitul.

Fotodegradrile au loc prin reacii de hidroliz, eliminare, oxidare etc.

- fotodegradarea nifedipinei

- fotodegradarea reserpinei

- fotodegradarea clorochinei

- fotodegradarea acidului tiaprofenic

- fotodegradarea clordiazepoxidului

- fotodegradarea menadionei

- fotodegradarea acidului meclofenamic

- fotodegradarea rufloxacinei

- fotodegradarea camforei

- fotodegradarea mentolului

- fotodegradarea pinenului

ENERGIA ULTRASONIC

const n vibraii i lungimi cu frecvene mai mari de 20000 Hzfavorizeaz formarea de radicali liberi i altereaz moleculele medicamentoase.

Exemple: Spectrofotometric, au fost observate schimbri n poziiile lanului la C17 i n gruparea oxo din inelul A n cazul suspensiilor prednisolonului, acetatului de prednison, deoxicorticosteronului acetat n cmp de ultrasonice.

Folosind alginat sodic n cmpul ultrasonic a fost evideniat faptul c, la o tensiune mic, degradarea crete linear cu creterea tensiunii.

Aspirina n amestecuri de etanol-ap, dietil eter-ap, dietilenglicol-ap sub influena vibraiilor ultrasonice poate duce la creterea vscozitii sistemelor.

Pastrarea corecta a medicamentelorPerioada de valabilitate = perioada de timp stabilita, in parte pentru fiecare medicament, in care isi mentine neschimbate caracteristicile, cu conditia obligatorie de a fi pastrat in conditii corespunzatoare, specifice.

tetraciclinele administrate dupa ce au expirat produc reactii toxice la nivel renal

preparatele ce contin substante volatile - au termen de valabilitate trei luni

produsele apicole: unele produse care contin laptisor de matca, polen sau miere au termen de valabilitate sase luni.

solutiile in picaturi sau unguentele care sunt comercializate sub forma unui flacon sau tub intreg din care se aplica doar o cantitate mica - au doua termene de valabilitate: unul pana cand se deschide flaconul sau tubul si unul mai scurt, dupa ce ambalajul a fost deschis ex: un medicament poate avea un termen de valabilitate de trei ani, dar dupa deschiderea flaconului termenul de valabilitate poate fi de 7 zile, 15 zile sau chiar o luna.

unele produse oftalmice (picaturi si unguente) se utilizeaza doar 10-15 zile dupa prima aplicare, altele se pot folosi 30 zile. Dupa acest interval se recomanda aruncarea produselor.

Siropurile ce contin pulbere care se reconstituie prin adaugare de apa nu se pastreaza mai mult de 10-15 zile.

Pulverizatoarele faringiene, auriculare sau nazale se pastreaza maxim trei luni, dupa prima utilizare. Aceste dispozitive trebuie dezinfectate dupa fiecare folosire cu ajutorul unei comprese imbibate in alcool.

Temperatura de pastrare:la rece 2 8 0C: insulina, serurile si vaccinurile, suspensiile pentru copii cu antibiotice dupa preparare, unele creme si preparatele ce contin substante volatile, siropurile (de tuse, cu vitamine, cu antihistaminice etc.) loc racoros 9 15 0C temperatura camerei 18 25 0C la cald 30 40 0Ctemperatura X indica exact temperatura de pastrare

ferite de surse de caldura - supozitoarele rectale si ovulele

Ferit de umiditate: comprimatele efervescente

Ferit de lumina - in recipient opace sau de culoare bruna

Inamicii din cosmeticeDerivatii de uree: conservanti principala cauza a dermatitelor

Parabenii metil-, etil-, propil-, butil-: previn aparitia bacteriilor, cresc termenul de valabilitate provoaca alergii, impiedica respiratia pielii si dezechilibreaza mecanismele endocrine, cauzeaza cancer mamar

Uleiuri minerale si parafina: blocheaza porii si impiedica functionarea naturala si sanatoasa a pielii

Derivatii amoniacului: la fabricarea lotiunilor hidratante, gelurior de dus, spumantelor, sampoanelor, vopselelor de par: provoaca alergii, caderea parului, in combinatie in special cu substante azotate formeaza compusi cancerigeni

Fluorura de sodiu toxic, iritant, activ la nivelul oaelor si a muschilor, sangelui, sistemului nervos sau glandelor endocrine

Ftalatii: folositi la fabricarea ojei si a fixativului: se transmite in circulatia fatului si determina atrofia organelor sexuale masculine, cu aparitia caracterelor feminine

E-urile din medicamenteglutamatul monosodic (E 621), cunoscut ca poteniator de arom, poate provoca migrene, ameeli, considerat una dintre cele mai cangerigene substante si unul dintre principalii factori care produc boala Alzheimer

tartrazina (E 102) este cel mai folosit colorant artificial i poate provoca: crize de astm bronic, rinite alergice comportament hiperactiv la copii, iritaii, dermatite, are actiune cancerigena si poate provoca tumori tiroidiene, mutatii cromozomiale, determina deficiente de vitamina B6 si zinc.

acidul benzoic (E 210) i derivaii si, folosii drept conservani, pot crete nivelul colesterolului, provoaca urticarie, agraveaza astmul, sunt cancerigeni

nitritul de sodiu (E 250) este folosit ca stabilizator i poate produce boli cardiovasculare

Sunset Yellow (E110) - colorant galben poate produce congestia nazala, alergii, dureri abdominale, indigestie, voma, hiperaciditate.

Quinoline Yellow (E104) este un colorant galben, poate provoca dermatite.

E-urile din alimente E330 (acidul citric) - produce afectiuni bucale, are actiune cancerigena, prezent in majoritatea sucurilor din comert, mustar si conservele de ciuperci. E338 (acid fosforic) - provoaca tulburari digestive, indigestie, voma, colici abdominal; prezent in preparatele din branza. E951 (aspartam) - este unul dintre cei mai folositi indulcitori si este cancerigen; prezent in guma de mestecat, produsele zaharoase si bauturile racoritoare. Pe termen lung, s-a demonstrat ca, in exces, aspartamul poate duce la gripa, boli de plamani, infectii urinare, intestinale si lipsa de calciu. De asemenea, mai poate produce cefalee, insomnie, tulburari de vedere, de auz, tulburari ale memoriei, amnezii usoare, oboseala, palpitatii si predispunere la ingrasare. Declanseaza tumori cerebrale, scleroza, malformatii si diabet. In SUA este interzis. E952 (ciclamat) este un indulcitor artificial ce poate produce migrene. Poate fi cancerigen. Este interzis in Anglia si in SUA din 1970. E455 (difosfat) in cantitati foarte mari poate deregla prezenta calciului si a fosforului in organism. E452 (polifosfati) in cantitati foarte mari poate afecta functionarea normala a metabolismului E466 (carboximetilceluloza) produce indigestie, voma, colici abdominali si alte tulburari digestive. E440 (pectina) se gaseste in jeleuri, sosuri si gemuri. Consumat in cantitati mari, poate provoca disconfort intestinal.

E127 (eritrozina) este un colorant rosu ce se intrebuinteaza pentru compoturi, bauturi alcoolice, inghetata, prajituri, bomboane, sucuri racoritoare. duce la cancer de tiroida. E132 (indigotina) este un colorant ce se adauga in dulciuri, inghetata, produse de patiserie, biscuiti; provoca greata, voma, hipertensiune arteriala, probleme de respiratie, urticarie, reactii alergice. E412 (guma guar) poate provoca crampe, greturi si reduce nivelul colesterolului.E122 (azorubina) este un colorant rosu obtinut din gudron. Face parte din compozitia unor dulciuri ca martipan, jeleu, peltea; produce reactii adverse la persoanele astmatice si la cele alergice la aspirina. E160 (annato) este un colorant rosu ce se gaseste in branza, unt, margarina, cereale, snacks-uri, chips-uri, dar si in produse cosmetice cum ar fi sapunurile si vopselele. Provoaca urticarie.E124 (rosu ponceau) se gaseste in mezeluri si este toxic. E223 (metabisulfit de sodiu) este un compus ce provoaca alergii, afectiuni intestinale, atac de astm, distruge vitamina B1, se gaseste in carne de hamburgeri, cartofi deshidratati, fructe confiate, prajituri, bere, vin, otet de vin, unele sucuri.E320 (butil-hidroxi-anisol BHA) este un conservant ce se gaseste in cartofii deshidratati, uleiuri vegetale, margarina, supe concentrate, sosuri, guma de mestecat, arahide; posibil cangerigen si consumat in doze foarte mari creste nivelul de colesterol. Este un derivat din petrol. Este cu desavarsire interzis in mancarea copiilor! E555 (silicatul de aluminiu si potasiu) este folosit in sare, lapte praf si faina. Desi se stie clar ca aluminiul este cauza unor probleme placentare in timpul sarcinii si ca este asociat cu boala Alzheimer, in Romania este permis.E421 (manitol) este interzis in mancarea sugarilor putand provoca diaree si disfunctii renale. Provoaca greata si voma si alergii.