PARTICULARITATI ALE FARMACOTERAPIEI IN SARCINA SI PERIOADA

DE ALAPTARE

STADIILE REPRODUCERII LA OMGametogeneza. Fecundaţia. Blastogeneza Embriogeneza FetogenezaNaşterea.

ACŢIUNILE MEDICAMENTELOR ASUPRA REPRODUCERII

Cel mai mare risc terapeutic este la femeia gravidă.

Efectele medicamentelor-diferite funcţie de:- particularităţile lor farmacocinetice, farmacodinamice şi farmacotoxicologice, -perioada când acţionează. Farmacocinetic-deosebiri între medicamente în ce priveşte trecerea prin placentă, din circulaţia maternă în cea fetală. Farmacotoxicologic-incidenţa cea mai mare a efectelor adverse este in primele 3 luni, in perioada prenatală şi cea obstetricală

Dupa efectele asupra sarcinii medicamentele se impart :1) Categoria A:- folosite de un mare număr de femei însărcinate fără a fi

produs tulburări definite ale procesului reproducerii.2) Categoria B: -folosite de un număr limitat de femei însărcinate fără a fi

produs tulburări definite ale procesului reproducerii. a) Subgrupa B1. Studiile de toxicologie experimentală nu au evidenţiat creşterea incidenţei pericolului pentru fetus. b) Subgrupa B2. Studiile de toxicologie sunt inadecvate sau lipsesc, dar datele disponibile nu indică creşterea incidenţei pericolului pentru fetus. c) Subgrupa B3. Studiile de toxicologie experimentală arată creşterea incidenţei pericolului pentru fetus, dar semnificaţia este incertă pentru om 3)Categoria C: - au produs sau pot fi suspectate a produce tulburări ale procesului reproducerii, care implică riscuri pentru fetus fără a fi direct teratogene.4)Categoria D: - au produs creşterea incidenţei malformaţiilor fetale sau care, pe baza studiilor de toxicologie experimentală, trebuie suspectate de efecte teratogene.

Apariţia malformaţiilor este condiţionată de coexistenţa unora din factorii următori:

a) Stadiul dezvoltării embrionare (momentul acţiunii substanţelor).b) Constituţia genetică a embrionului (ansamblul caracterelor sale ereditare),

c) Condiţiile fiziologice şi patologice ale mamei -permeabilitatea placentei( barieră relativă ce permite trecerea substanţelor liposolubile, cu greutatea moleculară sub 1.000, deci a majorităţii medicamentelor)

d) Proprietăţile farmacologice ale substanţelor administrate mamei. Nu se cunosc încă legile care exprimă relaţiile între structura chimică şi

proprietăţile teratogene. Lista medicamentelor care au acţiune teratogenă demonstrată evident la animale este impresionantă. În opoziţie cu aceasta, un număr mic de medicamente s-au dovedit incontestabil teratogene la om, în dozele uzuale. În statisticile O.M.S. în 34.565 raportări de reacţii adverse, au fost cuprinse 277 de malformaţii la nou-născuţi. 18 medicamente (=0,7%) au fost implicate în 40% din malformaţii (Venulet, 1973).

REGULI

Recomanda cu mare prudenţă orice medicament la femeia însărcinată, mai ales în primul trimestru al sarcinii.! Exclude substanţele cu contraindicaţie absolută! Renunţa la folosirea medicamentelor inutile şi administreaza numai pe cele indispensabile sau strict necesare şi cu eficacitate sigură!

In administrarea medicamentelor la o femeie însărcinată se pot distinge trei situaţii:

1) afecţiuni cronice -tratamentul, de lungă durată, este indispensabil fie pentru restabilirea sănătăţii mamei fie pentru menţinerea sarcinii. Ex. medicaţia antituberculoasă, antiastmatică, cardiotonică.

2) boli acute, survenite în timpul sarcinii şi tulburările datorite stării de graviditate, necesită în mod imperios un tratament de scurtă durată.

3) tratarea unor suferinţe variate, nelegate de o boală organică, care să pună în pericol viaţa femeii (dureri diverse, insomnie, alergii), se recurge la medicaţie simptomatică (sedative, tranchilizante, hipnotice, analgezice, antialergice etc.).Acţiune asupra fetogenezei: moartea fetusului, malformaţii minore sau tulburări de histogeneza sistemului nervos cu encefalopatii, perturbări în dezvoltarea organelor apărute în embriogeneză, instalarea unor dizarmonii cu anomalii funcţionale.Acţiuni în perioada prenatală şi obstetricală:produc suferinţă fetală, uneori cuconsecinţe grave, imediate şi tardive

CONCLUZII

-Prudentă specială la gravidă în perioada embrionară (lunile 1 -3);

-Sunt contraindicate medicamentele cu risc sigur de teratogenitate:

- antimitotice antimetaboliţi, antiepileptice, antidepresive, anticoagulante

cumarinice, benzodiazepine tranchilizante şi hipnotice, hormoni steroizi,

retinoizi şi antiacneice

- Medicamentele recent introduse în terapeutică - contraindicate în lunile 1-3;

- Prudenţă în perioada fetală (ultimele două trimestre)

- analgezice opioide, anticoagulante cumarinice, antidiabetice, antibiotice

(cloramfenicol, tetracicline, aminoglicozide); antihipertensive antagonişti

AT-1; diuretice tiazide; salicilaţi (acid acetilsalicilic);

- Prudenţă în timpul travaliului: deprimantele SNC inclusiv deprimantele

respiratorii (morfinomimetice, barbiturice)

Medicamentele pot traversa bariera placentară producand efecte adverse,

asupra produsului de concepţie, selectiv în diferitele faze de evoluţie:

efect abortiv

efect teratogen

defecte fiziologice

suferinţe ale fetusului şi accidente obstetricale

Efect abortiv

(Blastogeneză şi fetogeneză)

- Ocitocicele

- Antiulceroase, analogi ai prostaglandinelor (PGE1, PGE2)

Atenţie! Asocierile fixe (în produse tipizate), cu antiinflamator şi citoprotector

gastric analog de prostaglandine sunt CI la femeia gravidă sau administrate cu

prudenţă, strict la recomandarea medicului.

Efecte teratogene

(Embriogeneză)

- Anxiolitice benzodiazepine (diazepam etc) → malformaţii cranio-faciale şi fisuri

labio-palatine;

-Anticoagulante cumarinice (warfarina, acenocumarol) → malformaţii cranio-

faciale şi ale SNC;

- Antidepresive → malformaţii ale membrelor (amine triciclice) şi cardiace (săruri

de litiu);

- Antiepileptice: acid valproic → malformaţii cranio-faciale şi spina bifida;

carbamazepină → malformaţii cardiace şi spina bifida;

fenitoină → sindromul fetal hidantoinic (frecvenţă > 30%) manifestat prin

malformaţii cranio-faciale, ale unghiilor, falangelor (hipoplazie distală), precum şi

prin deficienţă în dezvoltarea fizică şi mentală;

Atenţie! Obligatorie informarea femeilor epileptice de a folosi o metodă

contraceptivă sigură;

- Antineoplazice antimetaboliţi (metotrexat, fluorouracil) → malformaţii cranio-

faciale;

- Hormoni glucocorticosteroizi, la doze mari → malfonnaţii cranio-faciale,

cardiovasculare şi ale membrelor;

- Hormoni androgeni (testosteron, metiltestosteron), în doze mari şi timp

îndelungat → masculinizarea organelor genitale externe (hipertrofia clitorisului,

fuziune labială) la fetusul feminin;

- Hormoni progestativi → risc de masculinizare a organelor sexuale externe la

fetusul feminin; astfel: progesteron şi medroxiprogesteron → risc scăzut; etisteron,

noretinodrel, noretindron, în uz prelungit → risc mai ridicat;

- Hormoni estrogeni → feminizarea fetusului masculin;

- Hormoni estrogeni + progestative → malformaţii cardiace, ale membrelor şi

SNC;

- Retinoizi, derivaţi de vitamina A, pot provoca malformaţii,

Defecte fiziologice la făt şi nou-născut

(Fetogeneză)

- Antibiotice şi chimioterapice:

- aminoglicozide → ototoxicitate, cu tulburări de echilibru (streptomicina,

gentamicina) sau cu surditate congenitală (kanamicina, amikacina); risc crescut în

caz de insuficienţă renală;

- cloramfenicol → sindrom "cenuşiu", colaps şi hipoplazia maduvei

hematoformatoare, chiar la concentraţii mici;

- tetracicline, în lunile 4-9 → complecşi cu calciul→ depunere în oase şi afectarea

mugurilor dentari finalizată cu o dentiţie anormală, galbenă fluorescentă şi carii;

- sulfonamide antibacteriene retard, administrate la termen → hiperbilirubinemie

(prin competiţie cu bilirubina, pentru proteinele plasmatice) şi icter, precum şi

anemie hemolitică şi icter nuclear la copil (în enzimopatia cu deficit de G-6-PD);

- Anticoagulante orale (warfarina, acenocumarol) → hemoragii fetale şi neonatale;

măsura terapeutică adecvată: la nevoie se administrează heparina;

- Antidiabetice orale (tolbutamida etc) → hipoglicemie neonatală prelungită;

măsura terapeutică adecvată: se înlocuiesc cu insulina;

- Antitiroidiene (iodura de potasiu, carbimazol, metimazol, metiltiouracil) →

hipotiroidism şi guşă la nou născut;

- Beta-adrenolitice neselective (propranolol etc) → hipoglicemie, dispnee (prin

bronhoconstricţie), bradicardie la nou-născut;

- Diuretice tiazide—> hiperglicemie → diabet la nou-născut;

- Hipnotice barbiturice, la doze mari —» deprimare a SNC şi respiratorie

- Neuroleptice clasice antidopaminergice, la doze mari → sindrom extrapiramidal

neonatal;

- Salicilaţi (acid acetilsalicilic) în doze medii şi mari → efect antiagregant

plachetar şi hipoprotrombinizant → hemoragii fetale şi neonatale.

- Antihipertensive antagonişti ai receptorilor angiotensinici AT-1 (candesartan,

eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan) → efecte secundare ale angiotensinei

asupra receptorilor AT-2 rămaşi neblocaţi, receptori ce predomină în placentă →

efect antiproliferativ şi de reducere a creşterii.

Suferinţe fetale şi accidente obstetricale

(Perioada prenatală şi obstetricală)

A. Stimulantele motilităţii uterine

Pot provoca avort sau asfixie, cu consecinţe grave imediate sau/şi tardive:

- ocitocice (oxitocina,ergomet)

- antiulceroase, analogi ai PGE1 şi PGE2, cu efect secundar ocitocic

(misoprostol-Cytotec );

- beta-adrenolitice neselective (propranolol etc), cu efect secundar

ocitocic prin mecanism beta 2-litic;

- parasimpatomimetice (pilocarpina-Isoptocarpine®, neostigmina-

Miostin® etc);

- purgative de contact, iritante, administrate repetat

B. Inhibitoarele motilităţii uterine Pot induce oprirea travaliului:

- tocolitice beta-2 adrenomimetice

- analgezice opioide (morfina etc) produc hipertonie şi reduc

contracţiile;

- anestezice generale i.v. şi inhalator;

- antiinflamatoare nesteroidiene (acid acetilsalicilic, fenilbutazona,

indometacina etc), prin inhibarea biosintezei de prostaglandină

ocitocică PGF-2 alfa;

- beta 2 - adrenomimetice antiastmatice (izoprenalina-Bronhodilatin®,

orciprenalina-Alupent®, terbutalina-Bricanyl®, salbutamol,

fenoterol-Berotec® etc);

- deprimante ale SNC (sulfat de magneziu inj. etc).

Acţiunile medicamentelor în perioada alăptării la sân.

Trecerea medicamentelor în lapte se face prin mecanismele cunoscute ale traversării membranelor biologice.

O influenţă evidentă are constanta de disociere a medicamentelor (pKa) şi pH-ul laptelui. Acesta din urmă este la om de 6,35 - 7,65 (în medie 7,1 deci mai acid decât plasma). Medicamentele baze slabe pot realiza concentraţii mai mari în lapte decât în plasmă. Acizii slabi se comportă invers. Alţi factori implicaţi sunt legarea de proteinele laptelui, dizolvarea în lipidele acestuia, cantitatea de lapte consumată (0,4 - 0,9 l/zi).

În funcţie de capacitatea de a trece în laptele matern şi de a influenţa organismul sugarului, medicamentele pot fi împărţite în patru grupe: (Berglund şi colab., 1984).

Grupa I. Medicamente care nu trec în lapte.Grupa II. Medicamente care trec în lapte dar nu influenţează sugarul,

dacă se folosesc doze terapeutice.Grupa III. Medicamente care trec în lapte si prezintă risc pentru sugar,

dacă se folosesc doze terapeutice.Grupa IV. Medicamente pentru care nu există cunostinte privind trecerea în

lapte.Sunt contraindicate:

- medicamentele care inhibă secreţia lactată:

- antispastice parasimpatolitice (tip atropină), contraceptive orale conţinând

estrogeni, diuretice;

- medicamentele care produc reacţii adverse grave sau accidente, la sugar:

- antitiroidiene, anticoagulante orale, acid acetilsalicilic, analgezice opiacee,

antitusive opioide (codeina), antibiotice (cloramfenicol, tetracicline, peniciline),

glucocorticosteroizi, purgative iritante etc;

Pot fi administrate în anumite limite, antibiotice din grupa aminoglicozide

(streptomicina, gentamicina etc), deoarece nu se absorb din tubul digestiv al

sugarului;

Medicamentele contraindicate, dacă sunt strict necesare, pot fi

administrate, în condiţiile întreruperii alăptatului, pe o perioadă stabilită, în

funcţie de medicament.

Toate medicamentele, ce provoacă defecte fiziologice la făt şi nou-născut şi

sunt contraindicate la gravidă, pot produce efecte adverse şi la sugar; excepţie:

aminoglicozidele (deoarece nu se absorb din tubul digestiv al sugarului; totuşi pot

provoca disimicrobism intestinal cu tulburări ale tranzitului; în consecinţă este

precaut a se întrerupe alăptarea).

A. Medicamente ce pot produce efecte adverse la sugar, particularităţile

de manifestare şi atitudinea corectă.

Exemple:

- Antibiotice şi chimioterapice:

- cloramfenicol → afectarea măduvei osoase hematoformatoare, dar

insuficiente pentru sindromul cenuşiu; atitudinea corectă:

contraindicaţie;

- peniciline, chiar la concentraţii mici → sensibilizare alergică şi

candidoze; atitudine corectă: întreruperea temporară a suptului;

- tetracicline → dismicrobism intestinal cu tulburări digestive precum

si afectarea mugurilor dentari (cu toate că o bună parte chelează cu

ionul Ca"+ în lapte şi astfel absorbţia la sugar este diminuată);

atitudine corectă: contraindicaţie;

- metronidazol → vomă, tulburări neurologice, deprimare medulară;

atitudine corectă: întreruperea alăptatului trei zile (= 5 Tl/2) pentru

o doză;

- amantadina (antivirotic) → vomă, retenţie urinară, erupţii cutanate;

atitudine corectă: contraindicaţie;

- Analgezice - antipiretice: paracetamol → methemoglobinemie ; atitudine:

administrare cu precauţie şi sub supravegherea atentă a sugarului;

- Analgezice - antipiretice, antiinflamatoare: acid acetilsalicilic → hemoragii,

tulburări respiratorii, acidoză, colaps, purpură; în doze ocazionale, este considerat

sigur;

- Analgezice morfinomimetice: morfina inj., în uz clinic, ajunge ca atare,

nebiotransformată, în cantităţi nesemnificative la sugar;

- Antitusive: codeina p.o. (65 mg - 200 mg; 65 mg x 1-2 sau 32 mg x 6 / zi) atinge

niveluri prea joase pentru a cauza probleme, la sugar;

- Antiastmatice: teofilina=Miofilin p.o. (200 mg aminofilină ) realizează în lapte

niveluri de 70% din nivelurile plasmatice maternale → hiposomnie, iritabilitate;

atitudine corectă: întreruperea temporară a alăptării;

- Anticoagulante orale cumarinice, la concentraţii sanguine maternale înalte →

accidente hemoragice favorizate de traumatisme; warfarina pare a prezenta

siguranţă; heparina nu trece în lapte;

- Antiepileptice: asocierea fenitoină + fenobarbital → methemoglobinemie

atitudine corectă: contraindicată alăptarea;

- Antitiroidiene: ioduri p.o. → supresie tiroidiană şi alergie cutanată cu rash;

atitudine corectă: contraindicată alăptarea;

- Anxiolitice benzodiazepine: diazepam p.o. (10 mg x 1-6 /zi) → letargie; atitudine

corectă: întreruperea temporară a alăptării;

- Glucocorticosteroizi, la doze mari → insuficienţă corticosuprarenală cu

întârzierea creşterii; atitudine corectă: contraindicată alăptarea;

- Purgative de contact, iritante: → diaree la sugar; atitudine corectă:

contraindicaţie.

B. Medicamente ce suprimă lactaţia şi sunt contraindicate sau indică

hrană suplimentară.

Exemple:

Antispastice parasimpatolitice tip atropină ( Lizadon®,Buscopan®, Scobutil ,

Piafen" etc.) → hiposecreţie glandulară, cu reducerea secreţiei lactate;

- Antiparkinsoniene dopaminergice → scăderea secreţiei de prolactină cu supresia

lactaţiei; bromocriptină este utilizată pentru supresia lactaţiei, cu o eficacitate mai

înaltă comparativ cu hormonii estrogeni;

- Contraceptive orale (estrogeni + progestative), chiar la doze mici → efect

estrogenic, cu reducerea lactaţiei, la unele femei;

- Diuretice → hipohidremie cu supresia lactaţiei; pot fi utilizate pentru supresia

lactaţiei, în locul estrogenilor;

- Hormonii estrogeni la doze mari → supresia lactaţiei, prin mecanism estrogenic;

utili în acest scop.