+ All Categories
Home > Documents > Ghantus...Particularităţile Cirozelor Hepatic e

Ghantus...Particularităţile Cirozelor Hepatic e

Date post: 03-Jun-2018
Category:
Upload: marza100
View: 231 times
Download: 0 times
Share this document with a friend

of 113

Transcript
  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    1/113

    UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE IULIU HAIEGANU CLUJ-NAPOCA

    FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

    LUCRARE DE LICEN

    Conductor tii n ific:

    ef lucr. Dr. Dan Gheban

    Absolvent:

    Ghantus Yosef

    2011

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    2/113

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    3/113

    Lucrare de Licen

    Cuprins

    PARTEA I-ACapitolul 1:

    Istoricul i definiia conceptului de ciroz pag.4Capitolul 2:

    Diagnosticul clinic al cirozei pag.6

    Capitolul 3:

    Anatomia patologic a cirozei pag.10

    Macroscopia cirozei pag.10 Microscopia cirozei pag.15

    Capitolul 4:

    Clasificarea i patogeneza cirozelor pag.32

    PARTEA II-A

    Introducere pag.47

    Material i Metod pag.50Rezultate i Discuii pag.50 Concluzii pag.104

    Bibliografie pag.106

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    4/113

    Lucrare de Licen

    Partea I-a

    C apitolul 1:ISTORIC UL I DEFINIIA CONCEPTULUI DE CIROZ

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    5/113

    Lucrare de Licen

    Diferitele etiologii i particularit ile lor lezionale au camuflat mult timpcaracteristicile comune ale cirozelor i ca atare au favorizat apariia a multipleclasificri i folosirea unor concepte mai mult sau mai puin confuze.

    Termenul de ciroz a fost folosit pentru prima dat n 1819 de ctre Laennec.Termenul provine din grecescul kirrkos care nseamn galben-portocaliu i care afost introdus din cauza culorii galben portocaliu a nodulilor cirotici. La aceast noiune de culoare s-a introdus progresiv noiunea de durat i de fibroz prinasimilarea abuziv dintre termenul de squirke i ciroz . Ca atare, mult vreme subterminologia de ciroz s-au gsit toate fibrozele hepatice.

    n 1929 , Fiessinger i Albot, fac, n fine, distincia dintre fibroz i ciroz definind ciroza ca o fibroz cu tendin extensiv , generalizat a ntregului

    parenchim hepatic, cu bulversarea structurii normale a acestuia.

    n 1956 , al V-lea Congres Panamerican de Gastro-Enterologie de la Havana, propune ca criterii de definire a cirozei:

    leziune difuz a ficatului fibroz circumferen ial noduli parenchimato i de regenerare prezen a necrozei celulare la un moment dat n cursul evolu iei.

    Cu aceast ocazie s-a specificat pentru prima oarFibroza nu trebuie privitca sinonim cu ciroza .(1)

    n 1974 , Conferina Internaional pentru Standardizarea nomenclaturii bolilorhepatice, propune adoptarea unei clasificri macroscopice bazat pe aspectul nodulilorcirotici. Conform acestei recomandri, cirozele erau clasificate ca:

    micronudulare (noduli cu diametrul sub 1 cm) macronodulare (noduli cu diametrul intre 1-5cm) mixte multilobulare

    n 1975 , Baggenstoss, clasific cirozele n 3 stadii sau grade: stadiul 1: cu pu ini noduli de regenerare

    stadiul 2: cu aproximativ 50% noduli de regenerare

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    6/113

    Lucrare de Licen

    stadiul 3 : n care ficatul este n ntregime constituit din noduli de regenerare.

    n ciuda tuturor acestor eforturi de definire i clasificare, exist nc divergen e privind definirea i clasificarea cirozelor. (2, 3, 4)

    DEFINIIE Definiia valabil azi, a fost adoptat n 1978 (2) ciroza fiind privit ca

    rspunsul final al ficatului fa de o serie de factori etiologici caracterizat prindezorganizare arhitectural a structurii hepatice cu fibroz i formare de noduli

    parenchimatoi anormali . Pentru a clasa o leziune hepatic ca ciroz este suficient s fie ndeplinite urmtoarele criterii:

    leziune difuz ce modific arhitectura normal a ficatului formarea de noduli regenerativi separarea acestor noduli prin benzi fibroase, (5, 6, 7)

    Aceast definiie consider ca implicit, coexistena demodificrihemodinamice constnd din unturi vasculare ntre vasele aferente i eferente aleficatului.

    Aceast definiie este criticabil deoarece: este o definiie pur morfologic; este privit ca stadiul final al unei hepatopatii cronice (end-stage dissease); modificrile morfologice descrise nu explic apariia tabloului clinic

    fundamental al cirozei insuficiena hepatic intricat cu hipertensiunea portal, i nici tendina la evoluie progresiv, n ciuda progreselor remarcabiledin ultimii ani, privind tratamentul etiologic al cirozelor.

    C apitolul 2:DIAGNOSTICUL CLINIC AL CIROZEI

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    7/113

    Lucrare de Licen

    Ciroza este o afeciune care la nceput este slab sau deloc simptomatic .Semnele clinice precoce sunt frecvente ns nespecifice, rareori fiind orientative spre

    o patologie hepatic .Din cauza semnelor clinice precoce nespecifice, ciroza este din pcate

    descoperita n stadiu de complicaii n 66% din cazuri.Din aceasta cauza clinicienii fac eforturi susinute pentru a stabili strategii

    aplicabile fiec rei zone geografice cu particularit ile ei etiologice, pentru a stabili undiagnostic c t mai precoce.

    Astfel semnele clinice cele mai caracteristice pentru diagnosticul clinic de

    ciroz sunt: hepetomegalia dur cu marginea interioar ascuit i nodular insuficien a hepatic manifestat prin icter, encefalopatie hepatic ,

    tulburri endocrine hipertensiunea portal manifestat prin ascit , circula ie colateral

    venoas i splenomegalie.

    Alturi de aceste semne se adaug i angioamele stelare sau eritroza palmar care au specificitate superioar pentru diagnosticul de ciroz .

    Pe plan paraclinic au fost descrise numeroase anomalii biologice, cele mai

    frecvente fiind urmtoarele: hipoalbuminemie, hipergamaglobulinemie, bloc - (globuline), anemie sau trombopenie sau neutropenie sau pancitopenie, uremie

    sczuta, hipocolesterolemie, scderea timpului de protrombin.De asemenea sunt urm rii markerii serici de fibroz printre care cel mai

    frecvent doza i sunt: propeptidul precolagenului III, propeptidul precolagenului IV,laminina, colagenul VI, apolipoproteina A I, undulina

    Prerile privind valoarea acestor markeri serici sunt nc mpr ite, numeroasestudii prezentnd rezultate contradictorii. (8-14) , prerea dominat actual fiind de prere c aceti markeri evideniaz procesul de fibroz dar nici ntr -un caz nu potcuantifica gravitatea acesteia i/sau trecerea n stadiul de ciroz.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    8/113

    Lucrare de Licen

    Autorii anglofoni propun un model de prognostic al cirozei bazat pe date

    clinice i paraclinice, numit Clasif icarea (sau scorul ) Ch il d-Pugh . Acest model i propune s clasifice n funcie de gravitate cazurile cu ciroz, ncercnd s ofere un pronostic cazurilor. n funcie de acest pronostic, cazurile sunt plasate pe lista deateptare pentru un transplant hepatic.

    Tabel nr.1:

    Clasif icarea Chil d-Pugh

    Scor Bilirubina

    (mg/dl)

    Albumina

    (gr/dl)

    T. de

    Protrombina

    (sec.)

    Encefalopatia

    hepatica(grade)

    Ascita

    1 3.5 1-4 absent absent

    2 2-3 2.8-3.5 4-6 1-2 moderat

    3 >3 6 3-4 Sub tensiune

    Clasa Child A: scor 5-6; Child B: scor 7-9; Child C: scor > 9.

    Alturi de clasificarea Child-Pugh, se mai folosete n unele clinici clasificareaMELD (Model for end- stage liver disease) i Scorul de risc Mayo (pentru ciroza biliar primitiv)(15). Pn la ora actual nsclasificarea Child-Pught s-a dovedit ceamai fiabil , dar lumea medical este n continuare n cutarea unui sistem de prognozct mai exact pentru o mai bun stabilire a prioritilor la im plant (16).

    La examenul endoscopic prezen a varicelor esofagiene are o valoare predictiv pentru ciroz de 98% . n ultima vreme eforturile clinicienilor s-au opritasupra valorii predictive a gastropatiei congestive ( n mozaic). Specificitatea acestuisemn endoscopic pentru diagnosticul de ciroz pare s fie de peste 90%.

    Imaginea radiologic (arteriografia, ecografia, CT i IRM) sunt suficient desensibile i specifice pentru a indica f r probleme diagnosticul de ciroz . (22)

    Mijloacele invazive de diagnostic sunt:

    puncia biopsie hepatic

    laparoscopia

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    9/113

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    10/113

    Lucrare de Licen

    permite diagnosticarea unor ciroze metabolice cum ar fi de exemplu hemocromatoza

    genetic . (14).n ultima vreme, opinia clinicienilor s-a schimbat, ei dorind un sistem de

    gradare a gravitaii leziunilor cirotice pentru a permite e alonarea bolnavilor ceateapt un transplant hepatic, n funcie de urgen .

    C apitolul 3:

    ANATOMIA PATOLOGIC A CIROZEI

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    11/113

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    12/113

    Lucrare de Licen

    Fig.1: Ciroza hipertrofic (sus) ; Ciroza atrofic (jos)

    b) Consisten a ficatului cirotic

    Ea este ntotdeauna ridicat , ficatul cirotic avnd un aspect rigid. Acest aspect

    rigid este palpabil dar poate fi observat n egal msur laparoscopic precum i laexaminarea macroscopic a fragmentului de punc ie biopsie hepatic .

    c) Culoarea

    Este deseori modificat . Nodulii sunt palizi sau rozacei separa i de septefibroase albicioase. Unii noduli pot avea nuan e verzui datorit colestazei. Unii pot fialb creto i-datorit fenomenelor de necroz ischemic n timp ce al ii pot fii ro ii

    datorit hemoragiilor. Uneori pot fi ntlnii noduli aproape negrii datorit fenomenelor congestive localizate.

    d) Suprafaa ficatului

    Este apreciabil prin palpare i este ntotdeauna mai mult sau mai puin boselat . Uneori poate fi dificil, chiar i la laparoscopie, de a aprecia pe suprafa aficatului existen a unei nodularit i evidente. Pe de alt parte exist posibilitatea cafibroze retractile, necirogene, posthepatitice s dea impresia de ciroz macronodular .Capsula fe ei superoanterioare a ficatului poate fi uneori ngro at, albicioas

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    13/113

    Lucrare de Licen

    mascnd nodularitatea parenchimului hepatic care ns poate fi de regul apreciat doar pe fa a inferioar .

    Cirozele cu noduli de talie foarte mic i cu capsulit , pot avea o suprafa practic neted sau doar u or granulat .

    Frecvent, la examenul laparoscopic al suprafeei hepatice se poate observa oreea limfatic dilatat sau o hipervascularizare subcapsular .

    e) Dimensiunea nodulilor

    Poate fi presupus la examinarea aspectului exterior dar n realitate nu poate fiapreciata corect dect pe biopsiile chirugicale largi sau necroptic, pe suprafaa deseciune a ficatului. Deseori talia real a nodulilor examinai pe suprafaa de seciune, este inferioar celei presupuse n urma examinrii suprafeei hepatice. Acest faptexplic existena uneori a unor discordane ntre aprecierea laparoscopic i ceahistologic.

    Fig.2: a. Ciroza macronodular; b. Ciroza micronodular cu nodularitate ab ia

    vizibil pe suprafa

    Pe suprafaa de seciune putem avea un aspect granitat care corespunde unei puternice fragment ri a parenchimului hepatic de o fibroz abundent . Acest aspect poate apare prin atrofia parenchimului n evoluia unei ciroze dar i a unei fibrozeavansate dar nc precirotice. Acest aspect granitat este deci datorat unor noduli cudiametrul de sub 0,1 cm.

    Alteori suprafaa de seciune poate arata un aspect micronodular format dinnoduli cu un diametru mediu de 0,3 cm. rareori dep ind 0,5 cm. De regul aceti noduli au un contur foarte net datorat unor septe conjunctive groase.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    14/113

    Lucrare de Licen

    Alteori suprafa a de seciune poate ar ta un aspect macronodular format dinnoduli cu diametrul de 1-3 cm. prezentnd un contur de regul net, uneori ns nodulii putnd avea aspecte policiclice. Septele conjunctive au o grosime variabil .

    n mod clasic, n special n literatura anglosaxon , nu sunt admise dect acestedou forme macroscopice de ciroz - respectiv micro i macronodulare. Practic ns exist deseori aspecte mixte n care aspectele micro i macronodulare se amestec .Aceast intricare este i mai bine vizibil pe preparatele histologice dect pe suprafa ade sec iune, uneori macronodulii vizibili macroscopic fiind alc tuii din micronodulivizibili doar microscopic.

    Trebuie precizat ca exista i forme de aa zise ciroze cu noduli giganicorespondeni de regula unor fibroze sechelare posthepatitice, deseori nc active, deetiologie viral- n special consecina aa zisei hepatite acute fulminante cu necrozsubtotal a parenchimului care deci supravieuiesc atacului fulminant. Termenul deciroza este n principiu greit aplicat acestor cazuri fiind preferabila expresia dehepatita subacut cirogen.

    Fig.3: a. Ciroza micronodular pe seciune b. Ciroza gigantonodular postnecrotic

    Corelaiile dintre volumul hepatic i talia nodulilor sunt inconstante. Astfelchiar dac cirozele atrofice sunt de regul granitate sau micronodulare pot exista imacronoduli uneori chiar predominant. De asemenea cirozele hipertrofice pot fi

    complet micronodulare dar de regul sunt ciroze mixte micro-macronodulare.De regul vezica biliar nu este afectat de ciroza hepatic .

    Trebuie aici menionat c nu orice ficat transformat nodular este un ficatcirotic, noduli mai mult sau mai puin difuz n masa hepatica putnd apare n multiple

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    15/113

    Lucrare de Licen

    alte circumstane. Aceti noduli hepatici, cirotici i necrotici au fcut obiectul uneiclasificri la care au participat majoritatea hepatopatologistilor de renume din lume.(17, 18).

    1) Noduli regenerativi

    a) Noduli regenerativi monoacinari: hiperplazia nodulara regenerativa hiperplazia nodulara difuza cu septe fibroase n context de

    ciroza

    b) Noduli regenerativi multiacinari;

    c) Hiperplazia lobar sau segmentar ; d) Noduli cirotici:

    noduli monoacinari cirotici (micronodulari); noduli multiacinari cirotici (macronodulari);

    e) Hiperplazia nodular focal : hiperplazia nodular focal de tip compact; hiperplazia nodular focal de tip teleangiectatic;

    2) Noduli displazici i neoplazici

    a) Adenomul hepatocelular

    b) Focarele de displazie

    c) Nodulii displazici

    nodulii displazici de grad redus nodulii displazici de grad inalt

    d) Carcinoamele hepatocelulare

    Criteriile de diagnostic pentru aceste tipuri de noduli hepatici pot fi uneori

    greu de deosebit, ele fiind prezentate la modul comparativ n referin ele bibliografice17 i 18. D istincia ntre aceste entit i se face la nivel microscopic, la nivelmacroscopic ele putnd fi uor confundate ntre ele.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    16/113

    Lucrare de Licen

    MICROSCOPIA CIROZEI HEPATICE

    Studiul microscopic al punciei biopsie hepatice sau biopsiei hepatice, ntr-uncaz suspectat clinic de ciroz , trebuie n primul rnd s confirme diagnosticul deciroz eliminnd celelalte entit i de fibroz rezidual sau cicatricial precum inodulii necirotici. Dup stabilirea diagnosticului de ciroz trebuiesc urm rite criteriilede evolutivitate (activitatea cirozei) precum i stadiul evolutiv n care se afla leziunea.

    n m sura posibilului este de asemenea necesar o orientare sau o confirmareasupra etiologiei procesului. Biopsia permite deci stabilirea unui status morfologic al

    ficatului la un moment dat, orientnd urmrirea ulterioara a cazului prin mijloaceclinice-paraclinice sau alte biopsii.

    Studiul microscopic al biopsiei hepatice presupune o fixare rapid a pieseimotiv pentru care fixatorii alcoolici cu penetrare rapid sunt preferabili formolului10% tamponat. Includere n parafin este urmat de seciuni de preferin fine intotdeauna multiple la mai multe nivele ale piesei . n mod normal se folosesc cel puin 4 coloraii de rutin pentru o apreciere corect a biopsiei hepatice, respectiv:

    coloraie hematoxilin -eozin ( safranin ) colora ie tricrom Masson colora ie argentic (GMRYsau GORDON SWEET) coloraie cu rou Sirius

    Ca i coloraii suplimentare se recomand : o coloraie Perls - pentru detectarea Fe o coloraie PAS - pentru glicogen o coloraie cu orcein - pentru esutul elastic

    n mod excepional se mai pot folosi coloraii pentru detectarea de antigenevirale ca:

    coloraia Shikata - pentru detectarea antigenelor HBs coloraia cu albastru Victoria - pentru detectarea antigenilor HBs coloraii specifice cu reactivi de imunofluorescen sau

    imunoperoxidaz - pentru diverse antigene virale.

    Examinarea histologic trebuie s aprecieze 4 tipuri de caracteristici:a) morfologia nodulilor i deci implicit proporia de parenchim rezidual

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    17/113

    Lucrare de Licen

    b) topografia i intensitatea fibrozeic) semnele de evolutivitate sau de complica ied) tipul i intensitatea remanierilor vasculare

    Bine neles c toate aceste criterii sunt mult mai uor de urmrit i deinterpretat pe piese provenite din biopsii chirurgicale sau din material necroptic, dect

    pe puncia biopsie hepatic , studiul histologic al punciei biopsie hepatice presupunnd cunoaterea unor detalii de finee interpretativ pentru a putea da, uneori,un diagnostic corect. (19)

    a) M ORFOL OGI A NODULI LOR

    Au fost descrii n principiu 4 tipuri de noduli, care pot fi uneori foarte dificilde recunoscut.

    TIPUL I corespunde unor noduli de talie redus ce nu mai prezint conexiuni directe cu spa iile porte sau cu vena centrolobular . n acest tip de nodul,trabeculele hepatocitare nu mai au dispoziia radiar normal . Aceste trabeculecontinu s fie n principiu paralele ntre ele, dar au un traiect sinuos, iar examinarealor n coloraiile argentice pentru reticulin se poate observa c aceste trabecule au ogrosime de 2-3 celule pe alocuri. Aceste trabecule pot apare chiar fragmentate

    formnd micronoduli sau rozete pseudo-acinoase. Nucleii celulelor hepatocitare dinaceti noduli sunt deseori situai spre fa a vascular . Trama reticulinic e ngro at,continu sau multistratificat i se insinueaz uneori printre celule sau nconjoar ostructur pseudoacinoas . Limitele acestor noduli sunt nete, fiind bine delimitate deun esut conjunctiv condensat. Aceti noduli sunt din punct de vedere funcional ineri, zonarea metabolic normal observata n lobulii hepatici, fiind omogenizat

    (20), fapt perfect observabil prin coloraii speciale histoenzimatice . n mod normalaceti noduli au un indice de proliferare sczut (sub nivelul normal) dar n condiii deciroz activ (evolutiv ) ca r spuns la necrozele ce se dezvolta constant, hepatocitelese regenereaz ducnd astfel uneori la apariia unor noduli de talie mare, hiperplazici,ce dep esc n dimensiune un nodul normal, sau uneori, deoarece regenerarea nu estedifuz ci focal n nodul, s apar remanieri intranodulare de tipul nodulului n nodul.

    Pe suprafaa acestor noduli, nu mai pot fi recunoscute nici spa ii porte nici

    vene centrolobulare (at t n coloraii de rutin ct i n coloraii argentice care permit

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    18/113

    Lucrare de Licen

    uneori vizualizarea de lacune vasculare invizibile n hematoxilin -eozin - prezen alor dovedind c nodulul n cauza nu este un nodul de tip I sau regenerativ).

    Fig.4: Nodul de tip I. Mici, uniformi, fr ven centrolobular (col. elastic x100)

    TIPUL I I de nodul, este mai voluminos i este alctuit din plaje de parenchimhepatic care i-au p strat, mcar n parte, conexiunile lor vasculare portale icentrolobulare, fiind deci lobuli hepatici activi, cu zonare metabolic normal . Caurmare aceti noduli sunt formai din trabecule hepatocitare cu dispoziie radiar i degrosime monocelular normal , chiar dac n coloraie argentic putem observa i naceti noduli, pe alocuri, o ngro are de tip regenerativ a trabeculului hepatocitar.Aceti noduli au n principiu o activitate proliferativ normal , dar i n cazul acestornoduli, caracterul de evolutivitate activ a cirozei, poate duce la o stimulare aregener rii, transformnd aceti noduli n noduli hiperplazici, con innd mai multespa ii porte sau vene centrolobulare.

    TIPUL I I I de nodul sau nodulul triadal, are un contur rotund, policiclic sau

    chiar angular i este format din sectoare de parenchim n interiorul crora putem

    deosebi mai muli lobuli complei. Aceti noduli sunt de regul relicvele unei necroze

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    19/113

    Lucrare de Licen

    submasive, parenchimul restant dezvoltnd o hiperplazie compensatorie n jurulaxelor portale.

    i aici coloraiile argentice pentru reticulin descoper prezena frecvent detrabecule ngroate de tip regenerativ, uneori chiar cu un aspect micronodular.

    Fig.5: Nodul de tip II cu vene centrolobulare vizibile. Col. Gomory, x100

    Fig.6: Nodul tip III cu vene centrolobulare i spaii porte prinse n interior. Col.Gomory x100

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    20/113

    Lucrare de Licen

    TIPUL I V de nodul sau nodulii hiperplazici-adenomato i, pot apare pe alocurin orice tip de ciroz , dar mai ales n cirozele de aspect macronodular cu evoluie

    prelungit . Aceti noduli sunt de regul voluminoi, unici sau multipli, i comprim nodulii din vecin tate. Aceti noduli sunt constituii din celule mai voluminoase,dispuse n travee groase, deseori celulele fiind binucleate. Aceste celule au o bazofiliecare le dovedete o activitate metabolic intens , diferit i independent de a restului

    parenchimului hepatic. Focal, aceste celule pot lua aspectul unor celule oncocitare cu

    citoplasm granular eozinofil care poate fi confundat cu citoplasma cu aspect desticl pisat caracteristica prezentei antigenelor HBs (3). Aceti noduli pot rezultaatt din nodulii de tip I, c t i din nodulii de tip II, prin exacerbarea regenerrii, i suntconsiderai azi ca leziuni preneoplazice (21, 22). Aceast predispozi ie a ficatuluicirotic de a degenera n hepatocarcinom indiferent de etiologia cirozei (pentru c cirozele cu VHB i VHC sunt suplimentar riscante) se datoreaz unui deficit almecanismelor de reparare a ADN-ului (deoarece sinteza de enzime n acestehepatocite izolate metabolic este inferioar normalului, inclusiv pentru enzimeleimplicate n meninerea integrit ii ADN-ului) (23). Ca urmare a acestei instabilit istructurale a ADN-ului pot apare u or muta ii activatoare ale oncogenelor sauinactivatoare ale antioncogenelor. Dintre ele, activarea oncogenei ras , a fost deja

    documentat n ficatul cirotic uman (24).

    Fig.7: Nodul tip IV, gigantic regenerativ ce comprim nodulii vecini.Col. pt. elastic x 100

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    21/113

    Lucrare de Licen

    Unele ciroze sunt constituite dintr-un singur tip din primele 3 tipuri de noduli.

    Acest fapt apare de regul la cirozele micronodulare care sunt alc tuite preponderentdin micronoduli de tip I. Aceste ciroze sunt numite regulate sau monolobulare sau

    pseudolobulare.

    Cirozele macronodulare prezint o majoritate de noduli de tip II cu rari nodulide tip IV, avnd talii foarte variate de unde i denumirea lor de ciroze neregulate saumultilobulare .

    n realitate ns majoritatea cirozelor prezint noduli de 2 sau 3 tipuri, fiindfoarte bine demonstrat n patologia uman i experimental c talia nodulilor poate defapt s varieze n cursul evoluiei unei anumite ciroze. De aceea este imposibil de astabili o corelaie valabil ntre talia nodulilor i criteriile etiologice i evolutive. Dinaceast cauz , clasific rile ce mpart cirozele dup criterii macroscopice de talienodular sunt superficiale i neconcludente.

    B) CARACTERUL I TOPOGRAFIA FIBROZEI Structura i topografia fibrozei poate fi uneori evocatoare pentru o anumit

    etiologie sau un anumit mecanism de constituire a cirozei. Fundamental pentru

    diagnosticul de ciroz este existen a unei fibroze mutilante circulare. Topografiaexact a acestor inele, sau mai exact sfere, fibroase nu este ntotdeauna u or deanalizat.

    a. Un prim tip de fibroz , numit i septal , se observ n special n cirozele de tipmicronodular. Inelele fibroase sunt constituite, pe de o parte, de o fibroz ce sedezvolt de-a lungul axelor vasculare terminale perilobulare. Aceste benzi sau septe

    perilobulare sunt destul de groase, deseori inflamatorii, bogate n fibre reticulinice

    scurte. Pe de alt parte exist septe fibroase nguste, slab inflamate i compuse dinfibre de reticulin lungi i paralele care fragmenteaz lobulii (septe intralobulare

    puni de fibroz) .

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    22/113

    Lucrare de Licen

    Fig.8 : Septe perilobulare groase i intralobulare subiri.Col. tricrom Masson x100

    Primele sunt rezultatul unei fibrogeneze active n timp ce ultimele suntresturile tramei reticulinice normale din zone de parenchim colabat (fibroza pasiv ).Acestea din urma sunt cunoscute i sub numele de puni de fibroz i sunt cel mai

    probabil, rezultatul unor tulburri circulatorii ischemice ce afecteaz subunitateamicrocirculatorie a lobulului (SUM) (25). Aceste puni de fibroz rezidual sunt

    precedate n apariia lor de aa zisele puni de necroz cu via efemer . Aceste benzi sau septe fibroase indiferent de natura lor (active sau pasive) sunt urmarea unor

    necroze (citolize) care pot fi produse de numeroi factori etiologici (alcool, virusuri,toxice). Astfel de septe se formeaz ntre spa ii porte vecine, ntre vene centrolobularevecine sau ntre spatiile porte i venele centrolobulare vecine, fragmentnd lobululhepatic i izolndu-l de c ile sale naturale de drenaj sanguin. La nivelul acestor septe,

    prin fenomeme de neovascularizaie sau prin transformarea capilarelor sinusoiderestante, apar unturile vascualre. La nivelul septelor perilobulare, unturile sunt ntrevasele aferente (ramuri de ven port cu ramuri de arter hepatic) n timp ce punile

    de fibroz, adpostesc deseori unturi ntre circulaia aferent )portal sau arterial) icea eferent (suprahepatic).

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    23/113

    Lucrare de Licen

    Fig.9: unturi de calibru mai mare sau mai mic la nivelul septelor groase perilobulare.Col. tricrom Masson x50

    Lobulii sau fragmentele de lobuli astfel ncercuii de fibroz se transform nnoduli. Inelele fibroase conin relicvele spaiilor porte, rare vene suprahepatice principale i sinusoide capilarizate i ectatice (varice sinusoidale) precum i limfaticedilatate. Aceste septe fibroase sunt deseori bogate n canale biliare ce corespund fieunei hiperplazii a canalelor biliare preexistente fie unor travee hepatocitare

    metaplaziate.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    24/113

    Lucrare de Licen

    Fig.10: unturi arteri/porto centrolobulare, la nivelul septelor subiri intralobulare.Col. tricrom Masson x100

    Fig.11: Proliferare adenomatoas de canale biliare la nivelul septelor groase perilobulare. Col. tricrom Masson x100

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    25/113

    Lucrare de Licen

    b. Un al doilea tip de fibroz - numit i postnecrotic , are o topografie diferit . Estevorba de benzi fibroase bogate n fibre de reticulin lungi . n aceste benzi largi

    putem ntlni relicvele mai multor spa ii porte, apropiate ntre ele, precum inumeroase colangiole. Se pot ntlni i hepatocite izolate sau n mici insule prinse cantr-o capcan n banda fibroas . Exista i colec ii de macrofage pigmentate. Aceast scleroza retractil este cicatricea unei necroze confluente multilobulare deseori deorigine viral . Prin aceste benzi fibroase se pot constitui unturi directe porto-suprahepatice prin intermediul patului capilar sinusoidal.

    Fig.12: Septe groase, n care abund un pat capilar congestionat i proliferare decolangiole biliare. Col. tricrom Masson x100

    c. Alte tipuri de fibrozn cirozele biliare primitive i secundare, fibroza din lungul axelor porte este

    cea mai impo rtant. n aa zisa ciroz cardiac benzile de fibroz respect spaiile porte i unesc zonele centrolobulare. Aceste tip de fibroz nu mai este azi consideratca o ciroz ci doar ca o fibroz cardiac.

    n fine, putem uneori descoperi ntr -o ciroz, indiferent de etiologia sa, teritorii

    fibroase extinse n care nu se mai poate identifica dect prezena a numeroase

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    26/113

    Lucrare de Licen

    colangiole, fr nici o urm de noduli sau lobuli hepatici. Trebuie remarcat aici c ntoate aceste tipuri de fibroz, cu ct fibroza este mai celular cu att ea este mai tnri cu att potenialul ei de eventuala involuie este mai mare.

    C) SEM NELE DE ACTI VITATE SAU EVOLUTI VITATE (4)

    Sunt uneori dificil de apreciat pe material bioptic deoarece ele sunt frecvent

    inegal rspndite n masa ficatului cirotic. Aceste semne sunt urmtoarele: prezen a unui infiltrat inflamator n zonele de fibroz cu imagine de piece

    meal necrosis la marginea nodulilor ; persisten a altera iilor citolitice ale hepatocitelor (balonizare, corpi

    acidofili, corpi Mallory etc.);

    infiltrate inflamatorii intralobulare; pun i de necroz intranodulare; scleroz intranodular n band sau difuz ; steatoza i colestaza

    n funcie de aceste semne putem declara o ciroz ca fiind activ /evolutiv sauinactiv .

    D) MODIFICRILE REGIMULUI CIRCULATOR INTRAHEPATIC ( 4)Modificrile circulatorii reprezint un aspect histologic dar mai ales funcional

    al cirozelor. Aceste modificri au fost studiate prin numeroase metode: angiografiihepatice totale, angiografii segmentare, microcinematografie, angiografii de ficat

    autopsic, reconstrucie a vascularizaiei pe seciuni seriate, ecografie Doppler color(26), morfometrie computerizat (27, 28). De asemenea au fost msurate consecinele funcionale prin msurri in vivo ale presiunilor venoase portale i suprahepatice,studii de debite i refluxuri.

    Aceste modificri circulatorii au un rol foarte important n geneza,auto ntre inerea i evoluia cirozelor, ele fiind uneori cauza alteori consecin ahipertensiu ni i portale.

    Dezvoltarea fibrozei i apariia nodulilor, zi i de regenerare duc lacomprimarea venei centrolobulare. Astfel pe m sur ce lobulul hepatic clasic este

    nconjurat de fibroz i sufer treptat procesul de capilarizare a sinusoidelor prin

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    27/113

    Lucrare de Licen

    colagenizarea spaiului Disse, vena centrolobular este treptat comprimat pentru adispare n cele din urm , probabil prin atrofie de compresiune. Atunci cnd acestfenomen apare, circula ia funcionala se pierde, dispoziia hepatocitelor n trabeculeradiare disprnd i ea. nainte de producerea acestui fenomen prin colagenizareatreptat a spaiului Disse se produce o ngustare treptat a lumenului sinusoidelor (29).

    Fig.13: Capilarizarea sinusoidelor hepatice. Col. rou Sirius x400

    La aceasta particip i un mecanism autocrin, paracrin mediat de endotelina-1secretat de celulele endoteliale i celulele Ito, care au efect de contracie asupracelulelor Ito activate i transformate miofibroblastic. (30-32)

    Unele hepatite alcoolice acute, sclerozante, ce evolueaz cu necroz centrolobular se acompaniaz de o periflebit suprahepatic stenozant care poate fila originea instaurrii unei hipertensiuni portale, rapid, f r ciroz constituit .

    n benzile fibroase ale spa iilor porte venele porte sunt nglobate n reacia scleroas i au un perete ngro at cu un lumen par ial colabat . n aceste benzi sedezvolt o imens reea de capilare de neoforma ie i care joac n mod pasiv, rolul deanastomoze (vezi fig.11). Anastomozele ntre artera hepatic i vena port conduc la

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    28/113

    Lucrare de Licen

    instalarea semnelor de tip hipertensiune portal. Anastomozele ntre teritoriul port ivenele centrolobulare unteaz sngele direct spre venele suprahepatice, ocolindcirculaia funcional sinusoidal. Acest gen de unt contribuie la apariia fenomenelorde tip insuficine hepatic, att prin ocolirea funciei detoxifiante a ficatului ct i prin plasarea unor teritorii de extindere variabil n regim de hipoperfuzie i hipoxie.

    Atunci cnd untul este ntre teritoriul arterial i cel venos portal se poate produce chiar o inversare a debitului sanguin portal sau apariia unui flux portalalternativ (33). Acest tip de unt reduce mult irigarea parenchimului hepaticfavoriznd insuficien a hepatic . Prin creterea debitului i ca atare a presiunii portale(n mod experimental) se poate obine n aceste situaii o ameliorare a funciei hepatice (34).

    Arterele hepatice prinse i ele n benzile scleroase pot fi voluminoase saualteori mai mult sau mai puin comprimate de procesul de scleroz . Studiile deangiografie i morfometrie arat c ntre hipertensiunea portal i prezen a nodulilorde tip II i III (cu spa ii porte nc ndemne) exist o rela ie invers propor ional (28,4). Drept consecin a instal rii hipertensiunii portale apare staza n teritoriul port idezvoltarea circula iei colaterale de sunt portocav.

    Asupra ficatului, a a cum am v zut, aceast hipertensiune portal are dreptconsecin o sc dere a iriga iei parenchimului hepatic i deci o accentuare ainsuficien ei func ionale hepatice deja prezent din cauza unturilor porto-suprahepatice. Aceast insuficien se poate i mai mult agrava dac din cauze

    generale (hemoragie, colaps, hipoxie) sau din cauze locale (comprimarea vaselor

    hepatice de c tre nodulii hiperplazici, fenomene inflamatorii, devia ii portocave)

    scade i mai mult debitul n teritoriul port.

    Pe de alta parte hipertensiunea portal duce la o cre tere a presiunii i fluxuluilimfatic hepatic care contribuie n mare m sur (alturi de hipoalbuminemie icirculaia prin artera izolat) la apari ia ascitei. (35)

    Hipoxia hepatic se poate i mai mult accentua datorit unor fenomene

    trombotice ce pot apare focal sau extins, n special pe teritoriul venelor porte.Trombozele pot fi consecina tulburrilor de circulaie din teritoriul portal sau a unor

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    29/113

    Lucrare de Licen

    fenomene de tip vasculitic aprute fie n contextul etiologic al cirozei fie secundarcreterii trecerii n circulaia portal a florei intestinale i toxinelor acesteia.

    Hipoxia hepatic pare a reprezenta unul din principalele fee ale cerculuivicios (hipoxie/fibrogenez) ce duce la autontreinerea evoluiei cirozei, chiar i ncontextu l u nei terapii etiol ogice efi ciente a cirozei .

    Scleroza pericolangiolar poate antrena o colestaz mecanic . Derivaiile portocave realizate chirurgical n scop paleativ duc la o sc dere a presiunii n teritoriul port i la o accentuare compensatorie a debitului arterial. Acest debit arterial crescut poate fi, cel puin n parte, responsabil de o sideroz ce apare la cazurile de ciroz cuevolu ie ndelungat i care contribuie i la evolutivitatea cirozei.

    O alte consecin a modific rilor vasculare din ciroz este faptul ca celuleleKupffer care au rol esenial n cur area sngelui de particule strine, nu mai pot s -indeplineasc funcia. Funcia lor este preluat se pare de macrofagele pulmonare acror activitate cre te semnificativ n timpul cirozei. Activarea macrofagelor

    pulmonare are se pare un rol esenial n dezvoltarea treptat a unei hipertensiuni pulmonare i a unui sindrom de detres respiratorie de tip adult la bolnavii cu ciroza(41).

    Trebuie amintit aici c o hipertensiune portal nu nseamn neap rat, ciroz .Cauzele posibile de hipertensiune portal sunt redate schematic n continuare. (5)

    Cauzele hipertensiunii portale

    a) cauze prehepatice: debit portal crescut;

    ocluzia venei porte;

    b) cauze intrahepatice: ciroza; necroza hialin sclerozant ; scleroza hepatoportal (hipertensiunea portal idiopatic ); fibroza hepatic congenital ; hiperplazia nodular regenerativ ;

    transformarea nodular par ial;

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    30/113

    Lucrare de Licen

    sarcoidoza; procesele infiltrative (hematopoeza extramedular , amiloidoza); schistosomiaza;

    c)

    cauze posthepatice: insuficien a cardiac congestiv ; sindromul Budd-Chiari; boala venoocluziv ;

    Dificultile de diagnostic n ciroz pePBH (puncie biopsie hepatic)

    n ciuda unei definiii i a unui aspect histologic greu de confundat,diagnosticul de ciroz nu este ntotdeauna uor de fcut cnd materialul examinat esteo puncie biopsie hepatic .

    Dificult ile provin din faptul c este greu de apreciat dac leziunile vizibile peo PBH sunt sau nu cu adevrat difuze, (de regul prin BPH nu se obine un nodulcomplet pentru a putea aplica criteriile de diagnostic diferenial impuse de definiie).Ca atare pot apare probleme reale n a face diagnosticul diferenial ntre ciroz ifibrozele necirotice (ex. fibroza hepatic congenital ) sau ntre nodulii cirotici inodulii regenerativi noncirotici (ex. hiperplazia focal nodular , hiperplazia nodular regenerativ ).

    Din aceast cauz , colora iile speciale ca tricromul Masson sunt mult mai utile pe biopsie dect pe fragmentele largi, deoarece permite o mai bun apreciere afibrozei ce poate fi subestimat n hematoxilin -eozin . Impregna iile argentice pentrureticulin (Gmry) sunt de asemenea eseniale pentru diagnostic.

    Biopsiile profunde sunt de regul adecvate pentru un diagnostic corect, n timpce biopsiile superficiale (ca cele chirurgicale de exemplu) trebuiesc interpretate cu

    circumspec ie deoarece fibroza subcapsular poate complica diagnosticul.Din acest motiv n zona imediat subcapsular (aprox. 1-5 mm.) fibroza nu

    trebuie interpretat , diagnosticul bazndu-se doar pe poriunea mai profund a biopsiei sau PBH.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    31/113

    Lucrare de Licen

    De regul , n cazurile de ciroz micronodular sau mixt , BPH este u or deinterpretat deoarece materialul conine de regul noduli comple i, dar i atunci trebuieavut n vedere diagnosticul diferenial cu fibroza congenital .

    n cirozele macronodulare apare ns problema real a posibilit ii camaterialul extras prin PBH sa provin din interiorul unui macronodul, n acest cazvizualizarea unui nodul complet nconjurat de fibroz fiind imposibil . Chiar dac naceste biopsii putem distinge benzi de fibroz , distincia dintre ciroz i fibroza n

    poduri dintr-o hepatit cronic nu poate fi f cut. n astfel de situaii trebuiesc cutate elementele normale - n special prezen a venelor centrolobulare ( n colora ie Massonsau G mry) i a spa iilor porte. Prezen a lor este contrar diagnosticului de ciroz ,iar absen a lor sus ine eventualitatea unei ciroze (f r a fi ns cert ).

    Prezen a imaginilor regenerative (travee hepatocitare groase) vizibile cel mai bine n coloraie pentru reticulin , susine diagnosticul de ciroz f r a fi ns un semnde certitudine. Invers, absen a acestor imagini exclude aproape sigur diagnosticul deciroz .

    Atunci cnd ne afl m n faa unui material bioptic redus cantitativ ifragmentat (cum se ntmpl deseori n cirozele micronodulare sau n deficitele detehnic ), diagnosticul este i mai dificil de realizat deoarece PBH a aspirat doarfragmente de parenchim, lsnd esutul fibros pe loc, n ficat. Aceste fragmentehepatice trebuiesc de regula declarate ca neinterpretabile, riscul de eroare fiind foarte

    ridicat. Totui, coloraiile pentru reticulin pot fi de un oarecare ajutor, n astfel desituaii, evideniind activitatea regenerativ dac ficatul este cirotic, i mai alesidentificnd un foarte fin strat de reticulin , format din 2-3 benzi paralele, cenconjoar micile fragmente recoltate - acest aspect fiind considerat extrem desugestiv pentru diagnosticul de ciroz , chiar dac coloraia tricrom Masson nu

    reuete s depisteze o veritabil fibroz . De regul aceste mici fragmente nu conin nici vene centrolobulare, nici spatii porte . n astfel de cazuri ns este preferabil de aafirma probabilitatea unei ciroze i nu certitudinea existentei ei.

    Diagnosticul diferenial Trebuie fcut de fiecare dat cu bolile ce conduc la ciroz dar care nu au atins

    nc stadiul de ciroz , precum i entit ile fibrogene necirogene ce pot fi ntlnite n

    ficat.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    32/113

    Lucrare de Licen

    a) Diagnosticul diferenial ntre ciroz i fibrozele necirogene este bazat perespectarea strict a tuturor criteriilor de diagnostic ale cirozei. n principiu, pentruaceasta, este necesar prezen a a cel pu in unui nodul de regenerare complet. Atuncicnd exist cea mai mic urm de dubiu (ca n PBH fragmentate) este preferabil acataloga o biopsie ce prezint fibroz i activitate regenerativ ca i un aspectcompatibil cu diagnosticul de ciroz sau ca probabil ciroz fr a afirmacertitudinea unei ciroze.

    b) Diagnosticul diferenial dintre ciroz i scleroza hepatoportal poate fi extrem dedificil dac piesa obinuta nu este de calitate. Dac de exemplu, se ob ine un fragmentce con ine un nodul complet se poate c lca n capcana diagnosticului de ciroz . ngeneral ns, distincia este totui posibil din cauza absen ei de regula a unor nodulicomple i, i pe baza aspectelor portale, n care venele porte apar ngro ate, sclerozate,cu lumenul redus pana la dispariie. Atunci cnd avem de-a face cu o biopsie artnd un aspect de ciroz i clinic avem de-a face cu hipertensiune portal f r semne deinsuficien hepatic , trebuie ntotdeauna suspectat o scleroz hepato portal.c) Diagnosticul diferenial dintre ciroz i fibroza hepatic congenital se face peseama absen ei imaginilor regenerative din noduli i pe baza canalelor biliarecaracteristice prezente la marginea benzilor fibroase. i n acest caz hipertensiunea

    portal f r insuficien hepatic sugereaz acest diagnostic alternativ.d) Diagnosticul diferenialdintre ciroz i hiperplazia nodular regenerativ se

    bazeaz pe absen a fibrozei ntre noduli.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    33/113

    Lucrare de Licen

    C apitolul 4:CLASIFICAREA I PATOGENEZA CIROZELOR

    Aa cum am vzut o clasificare a cirozelor se poate face dup multiple criterii,nici una din ele nefiind ns general acceptat .

    a) Clasificarea dup criterii morfologice ciroza micronodular (monolobular , portal , tip Laennec); ciroza macronodular (multilobular , post-necrotic );

    ciroza mixt (macro-micronodular ).b) Clasificarea etiologic

    Aceast clasificare ine cont de mecanismul ini ial al necrozei cronice ce acondus la ciroz . Tabelul urm tor prezint principalii factori ce pot duce la ciroz

    precum i bolile n contextul c rora ace ti factori ac ioneaz .Tabel nr.4:

    Etiologia cir ozei

    Factor iniiator Boala1) Hipoxia insuficienta cardiaca cronica

    sdr. Budd-Chiari boala venoocluziva

    2) Toxice i medicamente etilismul cronic metildopamina

    3) Infecii cronice hepatita cronic cu: VHB,VHC,VHD,VHG4) Imunologic hepatita cronic autoimun 5) Metabolic B.Wilson

    hemocromatoza deficitul de -1 antitripsin glicogenoze galactozemia, tirozinemia intoleran a ereditar la fructoz

    6) Colestaza ciroza biliar primitiv colangita sclerozant primitiv ciroza biliar secundar

    7) Diverse ciroza criptogenic ciroza infantil indian

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    34/113

    Lucrare de Licen

    Nici aceast clasificare nu este satisf ctoare deoarece n suficiente cazuri maimuli ageni etiologici pot concura (hepatita cronic viral pe fond de etilism cronic)sau ac iunea unui factor etiologic poate duce la aciunea altor factori secundari darcare pot fi mai importan i dect factorul etiologic, n declanarea cirozei (ex. hepatitacronic cu VHB n care infecia cu VHB n sine nu are efect cirogen, ciroza fiindcauzat de rspunsul imun declanat de prezen a VHB).

    PATOGENEZA CIROZEI

    Se suprapune cu patogeneza fibrozei hepatice creia i-a fost dedicat un articolaparte n aceast revist (21).

    Totui, fibroza hepatic este calea comun de rspuns a ficatului fa deleziunile cronice produse de o multitudine de factori etiologici:

    - intoxicaii cronice: alcool, diverse substane strine (xenobiotice) - infecii cronice: virale, parazitare, bacteriene- maladii metabolice: - hemocromatoza congenital sau secundar

    - boala Wilson

    - deficitul de 1-antitripsin, etc. - boli autoimune

    - afeciuni biliare

    Cercetrile fcute pentru elucidarea mecanismului fibrogenezei hepatice, aratc toate aceste situaii fibrogenetice au n comun acelai mecanism celular alfibrogenezei.

    Progresele fcute n izolarea i caracterizarea diverselor celule din compoziiaficatului, alturi de progresele fcute n nelegerea biologiei matricei extracelulare i

    a citokinelor, au fcut posibile noi interpretri asupra mecanismului celular alfibrogenezei hepatice. Rolul central al acestui proces este azi atribuit celulei Ito, ea

    fiind principala surs a componentelor matriciale ce se acumuleaz n cursul acestorleziuni cronice. Fibroza hepatic rezult dintr -o dezechilibrare a ratei de sintez(fibrogenez) fa de rata de degradare (fibroliz) a matricei extracelulare. Esteazigeneral acceptat c acest dezechilibru al metabolismului matricei extracelulare, carspuns la lezarea tisular, este n primul rnd produs de o exagerat producie, dar

    inhibarea mecanismelor degradative are i ea rolul ei n acumularea matricei.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    35/113

    Lucrare de Licen

    Fib roza hepatic const din: a. o cretere de 3-6 ori a matricei extracelulare

    b. o cretere disproporionat a celor 5 tipuri de colagen identificabili n ficat, adiverilor proteoglicani (creterea raportului dintre dermatan-condroitin sulfat iheparan sulfat), a glicoproteinelor structurale (fibronectin, tenascin, laminin)

    c. modificri subtile ale microcompoziiei matricei n anumite molecule (scdereahidroxilrii colagenului i sulfatrii glicozaminoglicanilor)

    d. redistribuirea topografic a matricei extracelulare (apariia n spaiul Disse a uneimembrane bazale n cadrul aa zisului proces de capilarizare a capilarelorsinusoide, cu efectul unei bariere de difuziune n jurul hepatocitelor i custenozarea fluxului sanguin sinusoidal).

    Aceast depunere i rearanjare a matricei extracelulare n spaiul Disse se facegradat, de regul dinspre spaiul port spre vena centrolobular, datorit att adiferenelor fenotipice dintre celulele celor trei zone ale lobulului hepatic, ct ifactorilor etiologici. (2, 4) n acest fel leziunile fibrotice pot varia n funcie deetiologie. De exemplu, ele debuteaz preferenial la nivel periportal n hepatitelecronice virale (unde este de altfel localizat i inflamaia), n timp ce n intoxicaiacronic alcoolic, fibroza se dispune preferenial n jurul venei centrolobulare, de

    unde se extinde spre spaiul port, relativ brusc (i nu treptat ca n hepatitele viralecronice) sub form de puni de fibroz.

    Tabelul 5:

    Sursele celul are ale f ibrogenezei h epatice

    Celule Colageni Glicoproteine necolagene Proteoglicani

    I III IV VI Fibronectin Laminin Entactin PerlacanHepatocite * - - - ++ - - -

    Celule Ito + ++ ++ ++ + ++ ++ +

    Cel. endotel.sinusoidale

    * * + + + + + ++

    Cel. endotel.vasculare

    + + + + + + + +

    Cel. epiteliale biliare

    * * + * + + + +

    Cel.epiteliale canalHering (celule

    ovale stem)

    * * + * + + + +

    Mastocite ? ? ? ? ? ? ? ?

    -

    absen ; * doar unele celule sunt pozitive; + toate celulele sunt pozitive; ++ pozitivitateintens ; ? nedeterminat

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    36/113

    Lucrare de Licen

    Rolul patogenetic esenial al celulelor Ito n procesul de fibrogenez, vine din potenialitatea lor de a fi activate n ariile necroinflamatorii. Acest proces deactivare apare i n timpul proceselor regenerative de dup necrozele acute, daraceast activare din regenerare este autolimitat, n timp ce activarea din cadrul proceselor necroinflamatorii cronice capt un statut de autoperpetuare. (26) acest proces de activare este azi recunoscut ca fiind cheia patogenetic n iniiereafibrogenezei hepatice. Procesul de activare include: stimularea proliferrii celulelor Ito transformarea fenotipic a celulei Ito, din celul depozitant n celul secretant

    (miofibroblast) n care coninutul de vitamin A se reduce foarte mult, dar n carereticolul endoplasmatic devine hipertrofiat i apare o expresie a filamentelor

    intermediare de tipul desminei i actinei specifice musculaturii netede. expresia genetic i secreia unui larg spectru de proteine matriciale,

    glicoconjugai i glicozaminoglicani. apariia capacitii de contractilitate, ca rspuns la unii factori vasoactivi ca

    endotelina- 1, prezentnd deci i un rol vasoregulator n zona lezat.

    Acest concept etiopatogenetic (ce ar putea fi numit i conceptul celular alf ibrogenezei hepatice) este azi dominant n explicarea apariiei cirozei. (pentru detaliivezi sursa bibliografic 21).

    n evoluie, retrocedarea parial a procesului de fibroz este posibil, darintereseaz doar fibroza obinut prin mecanism celular din spaiul Disse. n urmaacestui proces, capilarizarea sinusoidelor, retrocedeaz, crescnd astfel performanele funcionale ale hepatocitelor din aceti noduli i deci la o ameliorarefuncional a cirozei. Acest proces este constant ntlnit n cirozele inactive i justific efortul de a trata cazurile cu ciroz.

    Pe de alt parte cu ct timp sunt prezente septele groase, cicatriciale,retrocedarea acestora este puin probabil n decursul unei viei (chiar cu ajutorulmedicaiilor antifibroase) i ca atare fenomenele de insuficien hepatic/hipertensiune portal pe care acestea le ntrein nu vor disprea.

    Echipa din Leuven a Prof. Desmet, a rafinat recent informaiile privitoare lafibrogeneza hepatic (18,19).

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    37/113

    Lucrare de Licen

    Ei au investigat diversele subpopulaii de (mio)fibroblaste hepatice productoare de matrice extracelular fibroas n ficatul fibrotic/cirotic. Acestesubpopulaii de miofibroblaste au localizri topografice distincte:

    1. miofibroblaste perisinusoidale provenite din celulele stelate Ito, n urmaactivrii acestora i dup ce au parcurs un stadiu intermediar numit celuletranziionale.

    2. miofibroblaste portale localizate n spaiile porte care la rndul lor au (tot nfuncie de localizare) mai multe subvariante:

    a. miofibroblaste portale propriuzise;

    b. miofibroblaste periductale (biliare);

    c. miofibroblaste peri/intraparietale vasculare portale i arteriale. 3. miofibroblaste pericentrolobulare zise i celulele din stratul secund. 4. miofibroblastele capsulare din capsula Glisson

    Investignd fenotipul imunohistochimic al acestor celule miofibroblasticehepatice (18), productoare ale matricei extracelulare hepatice, au ajuns la concluziac n ficatul cirotic se disting cel puin 3 subpopulaii distincte imunohistochimic demiofibroblaste:

    1. miofibroblaste provenind din celulele stelate Ito activate;

    2. miofibroblaste septale/portale;

    3. miofibroblaste de interfa.

    Toate aceste subpopulaii miofibroblastice, cu topografii i fenotip distinct, para fi responsabile de pattern- uri diferite ale fibrozei hepatice n funcie de etiologie.

    Astfel, fibroza/ciroza de tip biliar , este considerat a fi rezultatul co-

    proliferrii ductelor biliare reactive i a (mio)fibroblastelor periductulare, la interfaaspaiu port parenc him hepatic (n proximitatea infiltratului inflamator). Ca primrezultat al acestei proliferri, apare fibroza periportal urmat de formarea septelor

    porto- portale. Rezultatul final al acestei proliferri, va fi o ciroz n care nodulii de parenchim hepat ic au venele centrolobulare prezente cu raporturi vasculare pstrate.

    n fibroza/ciroza de tip viral (postnecrotic) punile necrotice porto-centrolobulare genereaz septe porto-centrolobulare n timp ce hepatita de interfa

    (piecemeal necrosis) genereaz septe porto- portale i septe incomplete. Septele astfel

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    38/113

    Lucrare de Licen

    create par a fi rezultatul activitii fibrogene a (mio)fibroblatelor de tip septal/portal ide interfa.

    Obstruciile teritoriului vascular suprahepatic (insuficiena cardiac, Budd-Chiari) ce duc la fibroza/ciroza de tip cardiac , stimuleaz fibrogeneza(mio)fibroblastelor pericentrolobulare cu apariia unei fibroze a zonei III lobulare icare evolueaz n timp cu apariia de puni centro-centrolobulare i a fenomenului dereversie a lobulaiei he patice.

    Fibroza/ciroza din hepatopatia alcoolic, non- alcoolic i hepatopatiilemetabolice , se produc prin activarea celulelor stelate Ito i proliferarea(mio)fibroblastelor derivate din ele, conducnd la o fibroz preponderent perisinusoidal i pericelular (chicken wire fibrosis).

    Ca atare, rolul central n fibrogeneza hepatic, al celulelor stelate Ito, postulatde cercetrile de pn acum, este necesar a fi nuanat, alte celule asemntoare putndavea rol fibrogenetic chiar mai important.

    Recent (dup 1994), pe firmamentul hepato- patologilor, a aprut un numeextrem de controversat Ian R. Wanless , profesor i director al centrului de referincanadian a bolilor ficatului. Despre el am mai scris n aceast revist(93) cu ocaziacontroverselor iscate de el la publicarea unui articol concept despre reversibilitatea

    cirozei.

    El este autorul unei serii de articole (94-99) publicate n reviste prestigioase icare susin c n patogeneza cirozei, alturi de sursa celular a fibrozei ar mai fiimpl icate i mecanisme vasculare/ischemice. Dup prerea lui, fibrogeneza prinmecanism celular este responsabil de acumularea de fibroz n stadiile preciroticeale hepatopatiilor cirogene, ciroza n sine fiind cauzat de necroze/fibroze secundare

    suferinei ischemice (obstruciei vasculare) a parenchimului hepatic. Obstruciilevasculare apar prin tromboze pe fond vasculitic, acestea fiind nu numai responsabile

    de trecere n ciroz a unei hepatopatii fibrogene dar i de progresia spre insuficienhepatic/hipertensiune portal, a acesteia.

    Cele 2 mecanisme pot aciona concomitent sau secvenial. Dacnecroza/fibroza ischemic intereseaz o zon prealabil fibrozat (prin mecanismcelular) septele fibroase rezultate vor fi groase, n timp ce dac afectarea ischemic

    intereseaz poriuni de parenchim nefibrozate anterior, rezult septe fibroase fine.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    39/113

    Lucrare de Licen

    Dac obstrucia intereseaz vase ale spaiului port, rezultatul este atrofiahepatic infarcte Zahn hiperplazie nodular regenerativ. Dac obstruciainte reseaz venele centrolobulare, rezult staz. Pentru ca s se produc septe fibroasei evoluie cirogen, este necesar ca obstrucia s intereseze concomitent ambeleteritorii vasculare (portal i centrolobular) ale unei subuniti microcirculatori hepatice(pentru amnunte privind microcirculaia hepatic vezi referina bibliografic 100).

    Fig.14: Teoria patogenezei vasculare a cirozei (the two-hit hypothesis)a lui Ian. R Wanless

    n evoluie, r etrocedarea parial a procesului de fibroz este posibil, darintereseaz doar fibroza obinut prin mecanism celular. n urma acestui proces,capilarizarea sinusoidelor din nodulii de tip II i III, retrocedeaz, crescnd astfel performanele funcionale ale hepatocitelor din aceti noduli i deci la o ameliorarefuncional a cirozei. Acest proces este constat ntlnit n cirozele inactive i justific efortul de a trata cazurile cu ciroz. Tratamentele aplicabile pentru a favorizao astfel de evoluie, intereseaz pe de o parte nlturarea etiologiei (de ex. interferon),inhibarea trombogenezei i doar n ultim instan medicaie antifibrotic. n urmaunei astfel de evoluii, ciroza micronodular devine macronodular (predominnodulii de tip III i IV) dar obstruciile vasculare care au apucat s se produc, rmn,manifestrile de hipertensiune portal retrocednd mai greu sau deloc.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    40/113

    Lucrare de Licen

    Regresia fibrozei nu este deci un fenomen uniform, ea interesnd predominantfibroza de origine celular i doar n mic msur pe cea de origine vascular(numai septele subiri).

    Suplimentar, merit totu i s facem referin la faptul c , datorit instal riicirozei, i ca urmare deci a tulbur rii profunde a func iei hepatice, n organism potapare o serie ntreag de modific ri sistemice majoritatea dintre ele decelabile clinici paraclinic - ca atare au fost descrise n capitolul referitor la diagnosticul clinico-

    paraclinic al cirozei.

    n plus fa de aceste modific ri sistemice trebuie remarcate i alte aspecte cuimportan n discuiile viitoare privind poteniale tratamente ale cirozei, precum i ndiscuiile privind particularit ile cirozei la copil.

    Primul din aceste aspecte particulare l reprezint tulburarea metabolismuluioligoelementelor i nmod particular al zincului.

    Astfel, pe m sur ce boala avanseaz spre ciroz (indiferent de etiologie),nivelul seric al Ca, Mg i Zn scade n timp ce nivelul seric al Cu cre te, (42-47).Scderea concentraiei serice al acestor metale s-ar p rea c se datoreaz , cel pu in nceea ce prive te Zn, unei sc deri a absorb iei digestive (48). Pe lng nivelul sericscade i concentraia intrahepatic a acestor elemente.

    Rolul biochimic i nutriional al acestor elemente este major, ele fiindcomponente a multor metaloproteine i metaloenzime. Dintre acestea poate cea maiimportanta este dependen a activit ii metaloproteinelor, (colagenozelor) de prezen aZn. A a cum am vzut deja n articolul dedicat matricei ficatului i fibrogenezei (21),aceste metaloproteinaze sintetizate n special de celulele Ito sunt eseniale pentrudegradarea colagenilor i a celorlalte elemente matriciale . n ciroz activitatea

    acestora este deficitar , deficitul datorndu-se att unui dezechilibru de sintez aacestora (49) c t i lipsei de Zn care s le asigura activitatea (50). Suplimentareadietetic a aportului de Zn s-a dovedit pe numeroase observaii experimentale iumane c ar avea un eficient efect fibrinolitic i mai ales de mpiedicare a progresieicirozei (51-56).

    Suplimentarea dietetic a aportului de Zn este deci privit ca un factoradjuvant n tratamentul cirozei. Efectul fibrinolitic al Zn este mai exprimat dac el se

    asociaz tratamentului cu interferon. Interferonul are nu numai un efect de blocare aactivit ii celulei Ito activate dar are i un efect de stimulare a sintezei de

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    41/113

    Lucrare de Licen

    matrixmetaloproteinaze (57) precum i a produciei de metalotionin (58) necesar biodisponibilit ii n organism. S-ar p rea c deficitul de Zn din ciroz ar avea efect iasupra r spunsului ficatului fa de hormonul somatotrop (59, 60).

    Un alt aspect particular l reprezint interesul pe care l suscit la ora actual procesul de degradare a matricei conjunctive din fibrozele hepatice i ciroz . Acestinteres se datoreaz pe de o parte faptului c n urma acestui proces de maturizare aesutului conjunctiv depus i ulterior n urma procesului de degradare (sub aciunea matrixmetaloproteinazelor Zn-dependente) n ser pot fi detectate i msuraterezultatele acestui proces, astfel aceti factori serici devenind adev rai markeri aifibrogenezei i ca atare pot fi folosii pentru diagnosticul neinvaziv al unei fibroze sauciroze hepatice precum i al evoluiei sale. Distincia dintre fibroz i ciroz este deasemenea posibil tiut fiind faptul c n ciroz activitatea degradativ a colagenilornu numai c este sc zut dar exist i un dezechilibru de secreie ntrematrixmetaloproteinaza I (dedicat colagenilor fibrilari) i matrixmetaloproteinaza II(dedicat colagenului IV) n favoarea celei de-a doua (49). Ca atare produii dedegradare ai colagenului IV fa de cei ai colagenului I-III, vor fi mai ridicai n ciroz fa de fibrozele care nu au atins nc stadiul de ciroz . Este de asemenea posibil s sefac diferenierea ntre cazurile cu fibrogenez activ i cele n care procesul a ncetat.

    n scop de cercetare au fost evalua i n ultimii 4-5 ani mai muli astfel de markeriserici. Printre ei se num r :

    nivelul seric al colagenului I nivelul seric al colagenului III nivelul seric al colagenului IV nivelul seric al peptidului N-terminal al precolagenului III(P III NP) - care

    este eliberat n momentul maturrii esutului conjunctiv nivelul seric al domeniului 7 S al colagenului IV eliberat prin degradarea

    sa de c tre MMP II (C IV-7 S) nivelul seric al domeniului central triplu-helix al colagenului IV nivelul seric al acidului hialuronic (HA) nivelul seric al lamininei (fragmentul Pr) nivelul seric al apolipoproteinei A1 nivelul seric al inhibitorilor tisulari de MMP-ze nivelul seric al propeptidului colagenului I

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    42/113

    Lucrare de Licen

    nivelul seric al prolilhidroxilazei 2-liziloxidazei - enzime de maturare a

    colagenilor

    nivelul seric al colagenazelor

    Dintre acestea valoarea diagnostic cea mai important pare s aib pn laora actual C IV-7 S, P III NP, HA i laminina, n ordine descresc toare. Pentrudepistarea lor la ora actual sunt disponibile kituri comerciale de dozaj prin metod radioimunologic (RIA) (61-71).

    Aceti markeri sunt azi folosii i pentru urmrirea n evoluie a eficacit iitratamentului cu interferon mpotriva fibrogenezei (72-76) sau a altor ageni ca deexemplu a acidului ursodeoxicolic folosit n tratamentul cirozei biliare primitive.(77)

    Un alt fenomen patogenetic particular care merit semnalat aici esteinterferena cirozei cu dereglarea endocrin a homeostaziei organismului. Dintremultiple linii hormonale (hormonii sexuali) dereglate n cursul cirozei face parte ilinia hormonului de cretere (GH) sau somatotrop.

    GH uman aparine unei familii de hormoni polipeptidici ce mai conine prolactina i hormonul lactogen placentar. GH este secretat de celulele somatotropehipofizare. El circul pe cale sanguin sub form liber dar mai ales legat de o

    protein plasmatic (GHBP) cu mare afinitate pentru GH i care are o structur identic cu poriunea extramembranar a receptorilor membranari tisulari pentru GH.

    GH exercit un puternic efect anabolizant proteic. El ac ioneaz n specialasupra creterii longitudinale postnatale, acionnd la nivelul celulelor cartilaginoase.Aciunea sa anabolic ce stimuleaz creterea (diviziunea) i diferenierea, se exercit asupra a numeroase esuturi din organism. Aciunea sa asupra metabolismului celular

    nu se face ns direct ci prin intermediul somatomedinei IGF-1. Somatomedinele suntnumite azi insulin-like growing factors i sunt alctuite din doua polipeptide IGF-1i IGF-2, a cror structur este asemntoare cu a proinsulinei. Dintre ele doar IGF-1este dependent de GH, i este produs n primul rnd la nivel hepatic, acionnd apoi lanivelul esuturilor dup un model endocrin. IGF-1 este produs de asemenea i lanivelul a numeroase alte esuturi, dar n cantitate considerabil mai mic , acionnd lanivelul acestora dup un model paracrin i autocrin, fapt ce explic independen a

    relativ , a creterii multor esuturi, de GH.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    43/113

    Lucrare de Licen

    GH intervine direct asupra metabolismului glucidic (f r intermediere IGF-1)avnd un efect hiperglicemiant antiinsulinic echilibrat de efectul contrar,hipoglicemiant, insulin-like, a IGF-1 i 2. GH are de asemenea un efect lipoliticdirect.

    Secreia de GH este un fenomen episodic i pulsatil. Astfel, omul prezint osecreie pulsatil de-a lungul zilei cu mai multe peak-uri secretorii diurne legate dealimentaie, activitate fizic sau stress, precum i o serie de picuri nocturne mult maiconstante n cronologia lor. ntre aceste picuri nocturne, primul dintre ele, legat defaza de somn lent, este picul major al zilei. ntre aceste picuri secretorii, nivelulsecreiei de GH este la limita detectabilului. Exista de asemenea o important variaie a nivelului de secreie a GH n funcie de vrst i sex. Astfel, dei GH este detectabiln sngele fetal nc nainte de natere, el este prezent preponderent sub form liber ,inactiv . Producerea de GHBP (growth hormone binding protein) i a receptorilortisulari pentru GH se produce abia dup natere n primele zile, ca atare esuturile nurspund la aciunea GH dect dup natere.

    Secreia de GH este relativ redus pe perioada primei copilrii, crescnd bruscnainte de pubertate cu o important amplificare a picurilor pulsatile zilnice. Nivelulsecretor de GH scade apoi treptat la sfritul adolescen ei pn la un nivel constantstabil ce dureaz pn la aproximativ 30 ani. Dup aceast vrst, nivelul secreiei deGH scade din nou treptat cu reducerea progresiv n special a picului nocturn . n

    principiu, sexul feminin prezint niveluri de secreie a GH superioare sexuluimasculin, dar dependent de secreia de estrogeni.

    Reglarea secreiei GH se face sub influen a a 2 factori hipotalamici - un factorstimulator (GH-RH) i unul inhibitor - somatostatina (SRIH). Eliberarea acestor 2factori este la rndul ei reglat de nivelul seric de GH i IGF-1 (78,79, 80).

    IGF-1si 2 circul n snge n cea mai mare parte cuplate de proteine specificecare astfel le regleaz activitatea, deoarece IGF-ii legai de proteine i pierdactivitatea. P n la ora actual se cunosc 6 proteine cuplante de IGFs numite IGF-PB(IGF protein binding). Ele limiteaz bioactivitatea IGFs avnd astfel un rol de protecie mpotriva hipoglicemiei. Ele regleaz de asemenea stabilitatea i clearance-ul IGFs, modulnd aciunea lor la nivel celular.ntre ele IGF-PB-3 este cea mai abundent n ser, legnd 95% din IGF-1 i 2 ntr-un

    complex stabil, principal inactiv, limitnd astfel biodisponibilitatea IGFs. IGF-PB-3

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    44/113

    Lucrare de Licen

    este produs i ea n ficat n cea mai mare parte dar i n alte esuturi, ca rspuns laIGF-1 i GH.

    IGF-PB-1 este o alt protein , produs i ea la nivel hepatic i este singura protein care poate juca un rol de tampon rapid pentru aciunea IGFs, fiind rapiddisponibil i tamponnd orice cretere sau scdere dependente de ritmul de pulsatilde secreie al GH. Nivelul de IGF-BP-1 este mare pe timpul vieii fetale, scade apoidrastic la natere pentru ca dup aceea nivelul sau s scad treptat, progresiv, nfuncie de v rst. Nivelul s u cre te n situaiile patologice nso ite de hipersecre ie deGH (epuizare fizic , anorexie nervoas , stress prelungit, DZ-insulinodependent) iarnivelul s u este sc zut sub efectul insulinei. Nivele sc zute sub normalul vrstei pot fintlnite i la obezi (datorita hiperinsulinismului reactiv) i n sindromul ovarului

    polichistic. IGF-BP-1 se crede ca limiteaz bioactivitatea IGF-1 mpiedicndu-l s selege de receptorul sau specific membranal. Scderea nivelului s u o dat cu vrsta este paralel cu scderea n egal msur a secreiei de GH. Despre celelalte proteinelegate de IGFs se cunoate prea puin. IGF-BP-2 s-ar prea c joac un rol similar cuIGF-BP-1 dar secundar. El poate deveni important ns n condiiile n care IGF-PB-3devine insuficient pentru a lege ntreaga cantitate disponibila de IGFs. Secreia IGF-BP-2 pare s fie ns indus n mod specific de c tre IGF-2. IGFs ac ioneaz asupracelulelor, fiind considerai ca importan i factori mitogeni, prin intermediul a 2receptori prezeni pe majoritatea tipurilor tisulare. Receptorul de tip 1 este foarteasemntor structural receptorului pentru insulin i leag preferenial IGF-1 i maislab IGF-2 i insulina. Receptorul 2 are o structur complet diferit legnd preferenial IGF-2 i mai slab IGF-1 f r s lege insulina. Structura sa este foarte asemntoare cua receptorului pentru manoz -6-fosfat. Studiul acestor receptori este dificil, ns setie azi c afinitatea i numrul acestor receptori scade i el cu vrsta (n special a

    receptorului 1). Expresia receptorului 1 scade de asemenea n caz de niveluri crescutede IGF-1 i insulin . IGF-2 nu este dependent de GH dect parial, secreia sa fiindstabil pe parcursul vieii i este dependent de tipul tisular. Implicarea sa n proliferrile tumorale este azi din ce n ce mai bine demonstrat pentru o serientreag de tumori, inclusiv hepatocarcinom (80, 81, 82).

    n ciroz axul GH/IGF-1 este dereglat. Astfel, n ciroz , nivelul seric de GHeste crescut reactiv, dar n ciuda acestui fapt, nivelul de IGF-1 este sczut. nmod

    secundar acestui dezechilibru pacienii cirotici prezint un hiperinsulinism bazalcrescut i o rezisten la insulin . Acest dezechilibru ntre GH i IGF-1 este nso it de

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    45/113

    Lucrare de Licen

    nivele crescute de IGF-BP-1 i 2 (81, 83). Nivelul sczut de IGF-1 din ciroz nu sedatoreaz insuficien ei hepatice n sine ci este reacia la scderea proteineitransportoare de GH (GH-BP) i a receptorului pentru GH n ciuda nivelului crescut alacestuia n snge. Nivelul sczut de IGF-1 n contextul unei secreii crescute de IGF-BP-1 i 2 face ca bioactivitatea acestuia s fie i mai mic , astfel c n ciroz activitatea mitogen a IGF-1 este foarte mult mpiedicat de proteinele legante . n

    plus nivelul receptorilor pentru IGFs este foarte sczut n mod normal n hepatocit, elscznd o dat cu vrsta. n schimb celulele neparenchimatoase hepatice, n modspecial celula Ito productoare de matrice, sunt mult mai bine dotate cu receptori

    pentru IGFs (84, 28, 36, 81) . n plus, IGF BP-1 prezint o secven ARG-GLY-ASPcare o face aderent de integrinele matriciale abundente n ciroz , crescnd astfel

    biodisponiblitatea IGF-1 la nivelul depozitelor matriciale i deci stimulnd ncontinuare activitatea celulelor Ito. Astfel dezechilibrul sistemului GH/IGF-1 ce apare

    n ciroz joac un rol de auto ntre inere a progresiei cirozei.

    Ciroza i estrogenii. Cirozele postnecrotice n special cele virale, sunt multmai rare la femei dect la brbai. Aceast observaie a dus la speculaii referitoare laun posibil rol al estrogenilor i receptorilor acestora, asupra evoluiei fibrogenezeihepatice. Un studiu recent (85 ) a analizat diferenele existente ntre cele dou sexe n progresia bolilor hepatice. Conform acestui studiu, femeile n perioada premenopauzal beneficiaz de rolul antistress oxidativ al estrogenilor (mediat dereceptorii acestuia) d ar i de o depleie a depozitelor de fier hepatic (datorithemoragiilor menstruale). Aceste diferene sunt prezente ns doar femeia premenopauzal, diferenele dintre sexe diminundu-se semnificativ postmenopauzal.Mecanismul intim de aciune rmne necunoscut dar n mod cert femeia

    premenopauzal beneficiaz de o evoluie mult mai lent a fibrogenezei hepatice, dari de o scdere semnificativ a riscului de carcinogenez hepatic asociat cirozei.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    46/113

    Lucrare de Licen

    Partea II-a

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    47/113

    Lucrare de Licen

    1. Introducere

    Particularitile cir ozei copilului reprezint un subiect foarte puin dezbtut n literaturde specialitate, chiar i n crile dedicate patologiei pediatrice, deoarece cazurile de c

    pediat ric sunt rare n lumea occidental i ca atare experiena acestora este redus n domeniu, motiv pentru care majoritatea tratatelor consider ciroza infantil ca fiind o perfect similar cu cea de la adult i care prezint eventual unele particulariti etio(evident ciroza alcoolic dominant la adult este foarte rar la copil).

    Pentru scopul acestei teze am folosit o clasificare adaptat dup Dehner (86) i Miu(87).

    Tabel nr.6:

    Clasificarea cirozelor pediatrice

    I. Ciroze metabolice

    A. M icronodulare

    1. Eritroblastoza fetal 2. Hipermetioninemia

    3. Tirozinemia

    4. Hemocromatoza

    5. Galactozemia

    6. Abetalipoproteinemia7. Dislipidemie 1

    B. M acronodulare

    1. Fibroza chistic (Mucoviscidoza) 2. Deficitul de alfa- 1 antitripsin 3. Degenerescena hepatolenticular (Boala Wilson)4. Amilopectinoza (Glicogenoza tip IV - uneori i tip III) 5. Intolerana la fructoz 6. Sindromul De Toni-Fanconi (cistinoza)

    7. Lipidoze (B. Gaucher, B. Niemann Pick tip C)

    8. Sindromul Zelleweger

    II. Ciroze postinfecioase/postnecrotice i toxice:

    A. Mi cronodulare:

    1. Sifilisul

    2. Ciroza infantil indian

    1 Dislipide mia induce steatohepatita nonalcoolic. ntlnita mai ales la obezi, steatohepatita nonalcolic poate conduce la ciroz. Dei econsiderat o entitate aparte, desprins recent din cirozele criptogenice, cu evoluie i prognostic distinct (114) nu este nc ncadrata ntr -oclas distinct, ca atare mi -am permis s o ncadrez n clasa cirozelor metabolice.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    48/113

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    49/113

    Lucrare de Licen

    Ciroza infantil indian reprezint prototipul de la care a plecat ideea potenialureversibilitii leziunilor cirotice. Aceasta este rezultatul aciunii toxice a unei acumulexcesi ve de cupru n ficat prin aport digestiv exagerat (alimentare din vase de cupru). Ondeprtat cauza i ndeprtat cuprul depus, prin tratament chelator cu D- penicilamin, nunumai ca evoluia cirozei (declarat pe baze histologice) a ncetat, dar ndecurs de 2 ani adisprut orice urm histologic a acestei ciroze, nemaifiind detectabil nici mcar o firezidual (88-90).

    Aceste studii au deschis porile speranei de a putea vindeca ciroza, indiferenetiologia ei, cu condiia ndeprtrii factorului cauzal, cel puin la copii. Acest lucru devi posibil i pentru cirozele posthepatitice datorit extinderii tratamentului cu interferantivirale din ce n ce mai eficiente. Acest potenial al copilului de a inversa evoluia, momen t dat autontreinut a cirozei, se datoreaz cu siguran proprietii specifice acvrste de a crete i deci de a-i mri masa organului dilund astfel procesul preexistent daca ncetat s mai evolueze i s dizolve fibroza acumulat.

    Trebuie deci menionat aici c una din diferenele fundamentale dintre un ficat cirotic

    adult i un ficat cirotic de copil prepubertal, este faptul c n acesta din urm n faza

    prepubertal i chiar pubertal, se induce genetic expresia receptorilor pentru IGFs ceea ce va

    permite ficatului de copil s stimuleze proliferarea hepatocitar i s induc o tendin la

    dezactivare a celulelor stelate i a celorlalte celule miofibroblastice implicate n

    fibrogenez, contribuind astfel la liza fibrozei de origine celular. Stimularea proliferrii

    hepatocitare are ca efect secundar, pe lng diluia fibrozei de tip vascular, stimularea

    activitii colagenozice hepatocitare. Acest efect poate fi observat nu numai sub efectul IGFs

    dar i sub efectul HGF - un alt puternic factor mitogen pentru hepatocite (91).

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    50/113

    Lucrare de Licen

    2. Material i metod

    Acest studiu a fost bazat pe analiza a 2 loturi de cazuri:

    Lotul 1: 27 de cazuri de copii decedai cu cizoz i autopsiai Lotul 2: 136 de cazuri de copii cu ciroz, biopsia i

    Aceste cazuri provin din cazuistica Laboratorului de Anatomie Patologic al SpitaClinic de Urgen pentruCopii, Cluj-Napoca, pe perioada 1976 2010 (35 de ani).

    n msura posibilului, s-a ncercat recuperarea din histoteca serviciului a lamehistologi ce, pentru reexaminare, aducere la zi a diagnosticului, dar i pentru ilustrimagistic a acestei lucrri. Lamele recuperate (din pcate doar de la o parte din cazuri), a

    reexaminate n coloraie uzual HE, coloraie special pentru esut conjunctiv (TricromMasson) i pentru reticulin (Gomory).

    Cazurile au fost introduse ntr -o baz de date Excel, comparaiile statistice folositestul t Student din cadrul programului Slide.

    3. Rezultate i Discuii

    Statistic general

    Lotul 1

    Cele 27 de cazuri autopsiate i diagnosticate cu ciroz n Laboratorul de Anato patologic al Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Cluj, pe perioada 1974 2008, fac partedin cele 3850 de autopsii efectuate n aceast perioad. Cu alte cuvinte, decesul prin circopil, este un eveniment rar (0,71%, adic, n medie0,8 ciroze decedate/an).

    Pentru comparaie, datele statistice oficiale ale OMS despre Romnia pe anul 2001

    aleator) arat c ciroza ca i cauz de moarte reprezint 4,54% in populaia adult (peste 1i 0,11% n populaia infantil (0-14 ani).

    Lotul 2

    Cele 138 de biopsii hepatice diagnosticate cu ciroz, provin de la copii cu vcuprins ntre 1 lun i 17 ani (medie 8,55 ani , mediana de 10,48 ani , derivaie standard de10,07).

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    51/113

    Lucrare de Licen

    0

    2

    4

    6

    810

    12

    14

    16

    18

    Fig.15: Repartiia pe ani a celor 134 de biopsii hepatice cu ciroz.

    Adic, n medie 4,32 ciroze/an (mediana de 4,18/an). O simpla analiz a grafi precedent evideniaz faptul c n perioada de dup revoluie (1990-2008) numrul cirozelordiagnosticate prin biopsie s- a triplat (32 cazuri pn n 1989 vs. 108 cazuri diagnosticate d1989 cele 2 intervale fiind perfect simetrice). Testul Student aplicat pentru compararea celor2 loturi arat o diferen nalt semnificativ statistic (p

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    52/113

    Lucrare de Licen

    4. Ciroza vascular 0 cazuri5. Ciroza criptogenic 0 cazuri

    40%

    40%

    20%

    postnecrotic/infecioas

    Biliar

    Metabolic

    Fig. 16: Tipurile de ciroz, ntlnite n lotul1

    Datele din literatur privind tipurile de ciroz la copil, cauzatoare de moarte, pract ic inexistente, ca atare nu am putut compara datele noastre cu cele din literatur.

    Dac comparm ns aceste date cu structura tipurilor de ciroz diagnosticate biopcopil, se poate observa cciroza biliar, diagnosticat n doar 12% din cazurile d e copii cuciroz, a dus la decesul acestora mult mai frecvent dect ciroza postnecrotico -inflamatorie,

    care a fost diagnosticat bioptic la 75% din copiii cirotici.

    Cu alte cuvinte, copiii cu ciroz de tip biliar, au anse mari s decedeze nc n ticopilriei, n timp ce copiii cu ciroz postnecrotico-inflamatorie, au anse mari, s

    supravieuiasc timp ndelungat (poate chiar s se vindece), ciroza lor ducnd la eventdeces doar mult mai trziu, la vrst adult.

    Nu exist nc studii care s aprecieze durata supravieuirii copiilor cu ciro postnecroinflamatorie, n timp ce literaturarecunoate faptul c n absena transplantul(aplicat la noi doar dup anul 2000), cirozele biliare ale copilului, nu au practic anssupravieuire, chiar i pentru cazurile operate.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    53/113

    Lucrare de Licen

    Ciroza metabolic, este i ea un tip de ciroz cu prognostic prost, evoluia spre deces

    avnd toate ansele s se produc nc n perioada copilriei, eventual chiar n primul an de

    via.

    Lotul 2:

    Etiologia cirozelor ntlnite n cazuistica noastr pe PBH a fost: 1. Ciroz postnecrotic/postinfecioas/toxic 100 cazuri (75%)2. Ciroza biliar 16 cazuri (12%)3. Ciroza metabolic 7 cazuri (5%)4. Ciroza vascular 0 cazuri5. Ciroza criptogenic 11 cazuri (8%)

    Fig. 17: Tipurile de ciroz, ntlnite n lotul 2

    Datele din literatur privind etiologia cirozei la copil, sunt rare. In rarele rapo procentajele sunt foarte diferite, de la zon geografica la alta. Pentru occidentali, etiologia

    necro-inflamatorie este rar, predominnd cauzele metabolice i ciroza biliar. Chiar proximitatea noastr geografic (R.Belarus)(141), etiologia metabolic, depete etiolog

    75%

    12%

    5%8%

    postnecrotica/infectioasa

    biliara

    metabolica

    criptogenica

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    54/113

    Lucrare de Licen

    biliar, dei pe primul loc, se situeaz etiologia necro-inflamatorie. Pattern-ul cel mai similar cucel ntlnit de noi, l regsim doar n rapoarte chineze (142), unde structura este aproximativsimilar. De menionat c mai toate studiile, dei extinse pe perioade de aprox. 10 ani, adunat loturi mai mari de 40-50 de cazuri, fiind inferioare ca semnificaie studiului nostru.

    Cazurile cu etiologie criptogenic, sunt apanajul anilor 70-80, cnd mijloacele dediagnostic etiologic erau reduse, fie prin dotare insuficient (anii 80) fie din cauza faptuetiologiile virale n special, nu erau nc cunoscute (anii 70).

    Repartiia pe vrste

    Lotul 1:

    Repartiia pe vrste a cazurilor decedate prin ciroz a fost urmtoarea:

    Fig.19: Repartiia pe vrste a cazurilor diagnosticate cu ciroz pe biopsie hepatic

    Analiza g raficului precedent, arat fr echivoc faptul c 15 cazuri din 27(57,6%), au

    decedat nainte de 1 an, n timp ce n perioada de copil mic i precolar (1-7 ani) nu sa muritdeloc cu ciroz. Dup vrsta de 7 ani, ncep s apar din nou cazuri, ele situndu-se oarecum n

    platou de 1- 2 cazuri pentru fiecare an (n atribuiile Spitalelor de Copii din Romnia pacienii de pn la 18 ani).

    Tipurile de ciroz letal, ntlnite la cazurile desub 1 an , au fost urmtoarele: 1. Ciroz biliar 10 cazuri

    a. 66,66% din cirozele copilului sub 1 anb. 90,9% din cirozele biliare letale ale copilului

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    55/113

    Lucrare de Licen

    2. Ciroza metabolic 3 cazuria. 20% din cirozele copilului sub 1 an

    b. 60% din cirozele metabolice letale ale copilului.

    3. Ciroza postnecrotico-inflamatorie 2 cazuri

    a. 13,33% din cirozele copilului sub 1 an

    b. 20% din cirozele necroinflamatorii letale ale copilului.

    Tipurile de ciroz letal ntlnite la copiii colari (peste 7 an i ) au fost urmtoarele: 1. Ciroz postnecrotico-inflamatorie 9 cazuri/11

    a. 72,72% din cazurile acestei gru pe de vrst

    b. 30,76% din cazurile de ciroz letal ale copilului.

    2. Ciroza metabolic 2 cazuri/11 ambele cu boal Wilsona. 18,18% din cazurile de ciroz letal ale colarului

    b. 7,69% din cazurile de ciroz letal ale copilului.

    3. Ciroz biliar 1 caz/11a. 9% din cirozele letale ale colarului

    b. 3,86% din cirozele letale ale copilului

    Analiznd datele de mai sus pe grupe de vrst, reiese clar faptul c ciroza bilicopilului duce la moarte de regul n primul an de via, n timp ce ciroza postn-inflama torie supravieuiete mai mult, decednd eventual, cel mai devreme, n perioada vde colar. Ciroza metabolic, omoar de regul pn n vrsta de 1 an, dar unele cazufuncie de etiologie Boala Wilson de ex.) pot supravieui mai mult.

    De ase menea, dup vrsta de 14 ani, odat cu puseul accelerat de cretere al puberciroza copilului, chiar activ, este supus unui proces de diluie n masa de ficat ce i dub

    practic masa n decurs de civa de ani. n asemenea condiii, starea clinico- histologic seamelioreaz simitor, decesele prin ciroz fiind amnate pentru o vrst mult mai trzie.

    Lotul 2:

    Repartiia pe vrste a cazurilor cu ciroz biopsit a fost urmtoarea:

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    56/113

    Lucrare de Licen

    Fig.20: Repartiia pe vrste a cazurilor diagnosticate cu ciroz pe biopsie hepatic

    O analiz a graficului precedent ne arat o inciden deosebit de mare a cirozei la de vrstsub 1 an (sugar) (16 cazuri 12%). Cu o singur excepie (ciroz criptogenic) toacazurile acestui in terval particular de vrst sunt decauz biliar .

    Intervalul 1-3 ani (copil mic) conine15 cazuri (11%), cu etiologii variate: 1 caz cu ciroz biliar

    2 cazuri cu ciroz criptogenic 3 cazuri cu ciroz metabolic

    o 2 interpretate clinic ca glicogenozeo 1 d iagnosticat ca boal Gaucher

    9 cazuri de ciroz postnecrotic/inflamatorie Intervalul de vrst3-7ani (copil precolar) conine 39 de cazuri (28%). Etiologia

    acestor cazuri a fost urmtoarea:

    1. 35 cazuri cu ciroze postnecrotico-inflamatorii/toxice2. 3 cazuri de ciroz criptogenic

    Intervalul de vrst depeste 7 ani , pn la 18 ani (copil colar), conine 66 de cazuri(48%). Etiologia acestora a fost urmtoarea:

    1. 55 cazuri cu etiologie postnecrotico- inflamatorie/toxic 2. 4 cazuri cu ciroz metabolic

    3.

    4 cazuri cu ciroz criptogenic 4. 3 cazuri cu ciroz biliar.

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    57/113

    Lucrare de Licen

    Rapor tul pe sexe

    Lotul 1:

    Raportul pe sexe al cazurilor de ciroz infantil letal a fost de 13 fete / 14 biei, o proporie aproximativ egal ntre cele 2 sexe. Aceast repartiie, este particular, n conn care la aduli, ciroza omoar n mode semnificativ mai muli brbai dect femei (M1,6/1). La aduli acest raport este explicat prin evoluia fibrogen mai lent a inflamacronice la femeie, din cauza unui efect antifibrogen al estrogenilor. La copiii din lotul nostru,

    diferenele sexuale nu sunt remarcabile deoarece, practic tot lotul nostru, a decedat nainte de

    vrsta de 14 ani a debutului pubertii, copiii de sex feminin afectai nebeneficiind de protecia

    antifibrogen estrogenic.

    52%48% Biei

    Fete

    Fig. 21: Repartiia pe sexe a cazurilor de ciroz letal la copil

    Lotul 2:

    Raportul pe sexe al cazurilor de ciroz infantil a fost de 47 fete / 91 biei, aaproximativ de 2 ori mai muli biei, raport semnificativ mai ridicat n favoarea semasculin. Acest gen de raport, exist si la vrsta adult, i corespunde datelor din literatur

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    58/113

    Lucrare de Licen

    66%

    34%

    Biei

    Fete

    Fig.22: Repartiia pe sexe a cazurilor de ciroz infantil biopsite

    Ciroza postnec rotic/posthepatitic/toxic compensat (lotul 2)

    Aceast categorie etiologic de ciroze, este heterogen, dar, cel puin n condepidemiologice ale rii noastre, reprezint de departe cea mai frecvent categorie de cirorndul populaiei infantile.

    Acest grup etiologic, are n comun un mecanism necrotico-inflamator n producerealeziunilor cirotice.

    Cauzele pot fi multiple:

    4. Sifilisul

    5. Ciroza infantil indian (intoxicaia cu Cu) 6. Hepatitele neonatale: Rubeol, CMV, EBV, HHV 7. Hepatitele infectioase virale: HBV, HDV, HCV, HGV

    8. Hepatita autoimu 9. Hepatite medicamentoase

    Aspectul macro i microscopic general al acestui grup, corespunde cu prototipul dn introducere. n continuare vom ncerca s detaliem cteva tablouri particulare.

    n unele cazuri, predomintabloul de tip necrotic (ciroza postnecrotic) , cum sentmpl de exemplu n intoxicaiile medicamentoase sau n evoluia de tip subfulmin

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Cirozelor Hepatic e

    59/113

    Lucrare de Licen

    unei hepatite virale. La aceste cazuri, necrozele aprute n parenchimul hepatic, sunt m nsoite de o stare clinic sever, dar care se amelioreaz. Vindecrile se fac prin esgranulaie, cu constituirea de cicatrici fibroase, abundente, i care delimiteaz nodu

    parenchim hepatic.

    La nceput, nodulii de parenchim, sunt mici, nglobai n masa de esut de granu pentru ca n scurt timp (evoluie rapid), esutul de granulaie s se transforme n cicfibroase iar nodulii restani, s sufere importante modificri regenerative, devenind ngigani (transformare rapid n ciroz macronodular) de tip IV. n interiorul acestor nodadenomatoi, ulterior apar procese secundare de tipul septelor fibroase incompletecomplete (noduli de tip II- III), care transform treptat, ciroza macronodular ntrumicronodular cu noduli de tip I.

    Fig.23: Ciroz postnecrotic precoce. Se observ doi mici noduli cirotici, la mare distande altul, ntre ei fiind prezent un abundent esut de granulaie (caz 2112/2004).

    Col. HE x50

  • 8/12/2019 Ghantus...Particularitile Ciro


Recommended