1

PSIHOPATOLOGIA I NEUROBIOLOGIA TULBURRII BIPOLARE

1. INTRODUCERE

Tulburarea bipolar reprezint o patologie frecvent ntlnit, recurent, sever, care n lipsa unui tratament adecvat se asociaz cu procente crescute de mortalitate i morbiditate.

Tulburarea bipolar a fost considerat, n 1990, a asea cauz de invaliditate la nivel mondial i, n lipsa mbuntirii accesului pacienilor la tratament, proiecia pentru secolul actual arat o meninere a importanei acestei patologii din perspectiva invaliditii asociate.

Recuperarea complet a pacienilor din punct de vedere funcional nu este frecvent ntlnit; ameliorarea simptomatic poate fi urmat la distan de cteva luni de ameliorarea funcional, mai puin n cazul formelor cu ciclare rapid, unde funcionarea subiectului poate fi sever compromis pe termen lung.

Riscul de recuren al episoadelor afective este de 50% n cursul unui an i de 75% pe parcursul a 4 ani.

Pacienii cu tulburare bipolar (I sau II) sunt simptomatici aproape jumtate din via. n special simptomatologia depresiv tinde s capete, de-a lungul evoluiei tulburrii,

un aspect cronic, subsindromal.

Aproximativ 25-50% din pacienii bipolari au, de-a lungul vieii, tentative suicidare, iar aproape 20% comit suicidul.

Asocierea cu tulburri legate de consumul de substane este crescut, n special n cadrul episoadelor mixte i n formele de tulburare bipolar cu ciclare rapid.

2. DIAGNOSTIC

Criteriul fenomenologic -interviul clinic axat pe detectarea simptomelor depresive, maniacale sau hipomaniacale

-scalele psihologice clinice specifice pentru evaluarea severitii episoadelor afective Criteriul temporal

Criteriul funcional Criteriul diagnosticului diferenial

2

Criteriile de diagnostic conform DSM 5 (2013)

TULBURAREA

BIPOLAR I 1 Episod maniacal, urmat sau precedat de episoade depresive majore

TULBURAREA

BIPOLAR II 1 Episod depresiv cu 1 episod hipomaniacal

TULBURAREA

CICLOTIMIC Simptome hipomaniacale i depresive continue timp de

2 ani (niciodat un episod depresiv sau maniacal major)

TULBURAREA

BIPOLAR 0S/NS

(nespecificat)

O serie de sindroame clinice care nu ntrunesc criteriile

pentru o afeciune bipolar specific/ suficient validat

Episod maniacal

O perioad distinct de >1 sptmn (poate fi

3

7. Implicarea excesiv n activiti plcute, care au un potenial ridicat de consecine nedorite (de exemplu, angajarea n cumprturi excesive, comportament sexual inadecvat, investiii financiare riscante)

Episodul hipomaniacal (DSM 5) A. O perioad distinct de dispoziie crescut, expansiv sau iritabil,

persistent, durnd cel puin 4 zile i care este net diferit de dispoziia non-depresiv uzual, nsoit de creterea activitii sau energiei

B. n cursul perioadei de perturbare afectiv au persistat, ntr-o manier semnificativ, trei sau mai multe simptome (ori minim 4, dac dispoziia este numai iritabil) din lista menionat la episodul maniacal

Episodul depresiv major (DSM 5) -criteriile de diagnostic se regsesc n cursurile de Tulburri depresive

Specificanii episoadelor afective (DSM 5)

Severitate Remisiune Caracteristici clinice

Uoar Moderat Sever

Parial Complet

Cu manifestri anxioase Cu trsturi mixte Cu ciclare rapid

Cu trsturi melancolice/atipice/psihotice Cu catatonie

Cu debut postpartum

Cu pattern sezonier

Ciclarea rapid Cel puin 4 episoade afective pe parcursul a 12 luni, episoadele fiind desprite de minim dou luni asimptomatice sau de trecerea de la o polaritate la alta a episoadelor afective

Pentru descrierea celorlali specificani vezi cursul de Tulburri depresive

3. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Tulburarea depresiv major

Caracteristicile clinice care contribuie la diferenierea depresiei bipolare de tulburarea depresiv major:

Vrst mai mic la debutul primului episod depresiv major Recurene (>4)

4

Anxietate comorbid Labilitate a dispoziiei Depresie atipic Psihoz

Tulburarea distimic Tulburri afective organice/toxice Afeciunile psihotice

Schizofrenia, ca i tulburarea schizoafectiv i tulburarea bipolar pot avea simptome similare la prezentare (ex. grandoare, idei de persecuie, iritabilitate, agitaie).

Schizofrenia se caracterizeaz prin perioade cu simptome psihotice (de ex. idei de control, percepie extrasenzorial sau omnipoten, halucinaii auditive) n absena simptomelor dispoziionale proeminente.

n tulburarea bipolar I i bipolar II, simptomele psihotice (de obicei idei de grandoare sau halucinaii auditive congruente cu dispoziia) survin doar n contextul unui episod afectiv (depresiv sau maniacal).

Consideraii utile pentru diferenierea acestor tulburri sunt simptomele de nsoire, evoluia anterioar i istoricul familial.

Tulburrile de personalitate (n special borderline) Tulburrile de control al impulsului Tulburrile de adaptare cu manifestri depresive sau anxioase Tulburrile acute de stres i stresul posttraumatic Tulburarea factice

Simularea

5. TRATAMENT

Scopurile tratamentului sunt: -remisiunea complet i rapid a simptomelor afective din cadrul episoadelor acute

-prevenirea episoadelor ulterioare

-suprimarea simptomelor subsindromale

-mbuntirea prognosticului funcional i a calitii vieii pacienilor

OPIUNI TERAPEUTICE Litiu Anticonvulsivante

Valproat, carbamazepin, lamotrigin Antidepresive

Bupropion, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) Antipsihotice

Tipice sau atipice Altele

Benzodiazepine, terapia cu electroocuri, psihoterapia

5

LITIUL -folosit n terapia tulburrilor bipolare de peste 50 de ani -mecanismul de aciune nu este cunoscut, existnd mai multe ipoteze Profil farmacologic -legarea de proteine este minim, nu sufer transformri n organism i se elimin renal (dup aproximativ 24 de ore) -are un index terapeutic redus, necesit monitorizarea atent -este absorbit din intestin, vrful concentraiei plasmatice este atins dup 1-2 ore (preparate cu absorbie rapid) sau 4-5 ore (preparate cu eliberare prelungit) Indicaiile litiului 1.Tulburarea bipolar- mania acut -numeroase RCTs care au evaluat litiul vs. placebo susin eficacitatea acestei forme de tratament, ratele de rspuns fiind de peste 70% -studiile care au comparat litiul cu antipsihoticele clasice au artat superioritatea acestuia, att din punct de vedere al vitezei de instalare a efectului

terapeutic, ct i din cel al tolerabilitii -compararea litiului cu antipsihoticele atipice arat o eficacitate similar,

fiind nregistrat o uoar superioritate a ultimelor din punct de vedere al instalrii efectului terapeutic

-compararea litiului cu anticonvulsivantele n cadrul studiilor

randomizate, dublu orb, arat o eficien similar a litiului cu carbamazepina n mania acut; pacienii cu un numr crescut de episoade afective au rspuns mai bine la valproat dect la litiu, diferen care nu se menine la cei cu un numr redus de episoade

O metaanaliz care a comparat litiul, carbamazepina i valproatul nu a detectat diferene semnificative ntre ele, din punctul de vedere al eficacitii. Totui, anticonvulsivantele au fost mai bine tolerate dect litiul. Anomaliile neurologice sunt

factori de predicie pentru un rspuns mai bun la anticonvulsivante dect la litiu, n mania acut. Lamotrigina a avut o eficacitate semnificativ mai mic dect litiul, conform unui RCT cu design dublu orb.

Mania cu trsturi mixte se asociaz cu un rspuns mai slab la litiu, la fel i simptomele predominant depresive din tulburarea bipolar. Ciclarea rapid i abuzul de substane sunt ali factori de prognostic nefavorabil la terapia cu litiu.

2. Tulburarea bipolar- episoadele depresive -litiul este considerat agentul de prim linie n terapia depresiei acute bipolare -litiul este recomandat, prin consens al experilor, ca terapie iniial n depresia moderat i uoar din tulburarea bipolar de tip I, i considerat o component esenial a tratamentului depresiei severe psihotice i nonpsihotice din aceeai form de tulburare bipolar

-Ghidul Asociaiei Americane de Psihiatrie arat c litiul este prima linie de tratament n depresia bipolar, acelai statut avndu-l ns i lamotrigina -ratele de rspuns (complet i parial) la terapia cu litiu sunt de 79% -pacienii tratai cu litiu au rate de suicid egale cu populaia general, dar procentul crete dup oprirea terapiei menionate

6

3. Tulburarea bipolar-profilaxie i terapie de meninere -litiul reduce frecvena apariiei episoadelor afective pe parcursul unui an, la pacienii cu tulburare bipolar de tip I i II; -iniierea precoce a terapiei cu litiu i tipul II de tulburare bipolar prezic un rspuns mai bun; -simptomele psihotice din cursul episoadelor maniacale prezic un rspuns mai bun la administrarea profilactic a litiului

-litiul are eficacitate superioar carbamazepinei n profilaxia tulburrii bipolare de tip I

-pentru a avea eficien profilactic, litiul trebuie administrat zilnic

Efecte adverse ale litiului

-neurotoxicitate, delirium, encefalopatie, n special n cazul combinaiilor litiu plus antipsihotice sau TEC; posibil mai frecvent observate la bipolarii cu elemente

psihotice sau anxietate marcat; reaciile neurotoxice pot fi ireversibile (deficite mnezice, ataxie, tulburri mnezice) -tremor postural (4-65%), se poate agrava cu vrsta

-anomalii ale funciei tiroidiene (38%), n special la femei i la pacienii cu vrste peste 50 de ani; cel mai frecvent hipotiroidismul este subclinic;

-leziuni la nivelul tubilor renali; factori de risc:polipragmazia, episoade de

intoxicaie cu litiu; comorbiditi somatice; -diabet insipid (10%), rar insuficien renal acut (dup intoxicaie cu litiu)

-funcia renal trebuie monitorizat prin dozarea creatinei serice la 2-3 luni iniial i apoi la 6-12 luni -bradicardie sinusal, disfuncii ale nodului sinusal n cursul intoxicaiei cu litiu; modificri ale undelor T, iritabilitate ventricular, bloc atrioventricular pot apare i la concentraiile terapeutice de litiu -funcionarea sexual a fost raportat ca fiind afectat prin reducerea libidoului i disfuncii erectile

ANTICONVULSIVANTELE

Valproatul -este primul timostabilizator descoperit, ca alternativ la terapia cu litiu -aciunile sale terapeutice n tulburarea bipolar sunt legate de creterea neurotransmisiei GABA-ergice, care coreleaz cu scderea simptomatologiei maniacale -biodisponibilitatea este de aproape 100%, indiferent de forma de prezentare,

concentraiile serice sunt atinse n aproximativ 2-8 ore, n funcie de tipul de preparat -legarea valproatului de proteine este crescut, astfel nct la femei i la btrni

proporia substanei active va fi mai mare; -concentraia eficient pentru controlul simptomelor maniacale este de 45-125 g/ml, iar pacienii care tolereaz concentraiile mai mari pot avea rezultate mai bune

-metabolizarea valproatului se face hepatic, iar timpul de njumtire este 5-20 de ore;

7

-tratamentul cu valproat se iniiaz cu doze de 15-20 mg/kgc/zi, dar poate crete pn la 20-30 mg/kgc/zi la pacienii cu manie, pentru a induce un rspuns mai rapid

Indicaiile valproatului 1. Tulburarea bipolar- mania acut -eficien dovedit prin numeroase RCT -eficien superioar placebo i comparabil cu litiul i haloperidolul, n mania acut -rspunsul terapeutic se instaleaz n minim 5 zile de la iniierea terapiei -valproatul administrat intravenos (600 mg n 20 min) a produs ameliorri rapide pe loturi mici de subieci -ca strategie de augmentare, valproatul a fost adugat la terapia cu antipsihotice, dup cum s-a folosit i strategia complementar, de adugare a unui antipsihotic la valproat, eficiena crescnd, n medie, cu 20%, comparativ cu monoterapia -pacienii care au primit litiu i valproat au avut o evoluie mai bun dect cei care au urmat monoterapie cu litiu

2. Tulburarea bipolar-tratament de meninere -valproatul i olanzapina au eficacitate asemntoare asupra prevenirii apariiei simptomelor maniacale, valproatul asociind ns mai puine efecte secundare -valproatul s-a dovedit superior placebo ca terapie de meninere

3. Tulburarea bipolar- depresia major -eficacitate superioar a valproatului versus placebo -asocierea valproatului la paroxetin sau sertralin s-a dovedit superioar ca eficien monoterapiei cu antidepresiv 4. Tulburarea bipolar la vrstnici 5.Tulburarea bipolar comorbid cu alcoolismul

Factori de rspuns favorabil la valproat -episoadele depresive cu trsturi mixte (valproatul este superior litiului) -mania cu iritabilitate (reduce ostilitatea semnificativ fa de placebo i litiu) -rspuns nefavorabil la litiu n antecedente -numr crescut de episoade afective n antecedente -ciclarea rapid -migrena asociat tulburrii bipolare de tip II

Efecte adverse ale valproatului

-efecte gastrointestinale: grea, vrstur, diaree, dispepsie, anorexie; manifestrile sunt dependente de doz, apar la iniierea terapiei i sunt, de obicei, tranzitorii

-tremor, care poate rspunde la reducerea dozelor sau la adugarea de propranolol -sedare uoar- moderat, mai ales la debutul terapiei; efectul este dependent de doz

-cderea prului, ceea ce necesit suplimentarea regimului cu preparate care conin zinc, biotin, folat sau vitamine -pancreatita acut idiosincrazic

8

-leucopenie i trombocitopenielegate de concentraiile mai mari de valproat, de obicei peste 100 g/ml -hepatotoxicitatea este observat mai ales la copii i n cazul administrrii simultane de mai multe anticonvulsivante

-creterea n greutate se observ la 3-20% din pacieni -efecte adverse la nivel cognitiv pot fi observate la unii subieci, dar la ali pacieni s-a observat o ameliorare a acestei funcii -sindromul ovarelor polichistice (4-12%), infertilitate

Carbamazepina -carbamazepina este metabolizat extensiv la nivel hepatic, doar 3% se excret nemodificat renal; are un metabolit activ (10, 11-epoxid); se metabolizeaz hepatic prin citocromul P450 3A3/4 i CYP2C8. -absorbia este variabil i bio-disponibilitatea este de aproximativ 80%;

- legarea de proteine este de 75%;

-dup 2-4 sptmni de administrare zilnic se produce fenomenul de autoinducie, iar timpul de njumtire scade la 8 ore; timpul de njumtire este de aproximativ 24 de ore naintea autoinduciei

Oxcarbazepina -absorbie intestinal de 96%, are o legare de proteine de 60%, nu are fenomen de autoinducie i interaciunile farmacocinetice sunt mai reduse dect la carbamazepin -echivalena dozelor pentru pacienii bipolari este de 1.2-1.5 ori doza de carbamazepin Indicaii terapeutice 1.Tulburarea bipolar- mania acut -doza de start pentru carbamazepin este de 400-800 mg/zi, dozele crescndu-se treptat, n funcie de toleran, cu 200 mg la 2-4 zile; dozele uzuale sunt 800-1600 mg/zi, mprite n 3-4 administrri pe zi.

-doza de start pentru oxcarbazepin este de 2x300 mg/zi i se poate ajunge pn la 900-2400 mg/zi

-eficiena carbamazepinei n terapia maniei acute este mai bine susinut dect eficiena oxcarbazepinei 2. Tulburarea bipolar- episoadele depresive -carbamazepina s-a dovedit util la 30% din depresiile rezistente la antidepresive

3. Tulburarea bipolar- tratamentul de ntreinere -carbamazepina previne episoadele depresive i maniacale, dac este administrat pe termen lung, fie ca monoterapie, fie n asociere cu litiul

Efecte adverse

-vertij, ataxie, diplopie

-anemie aplastic -creterea presiunii intraoculare -teratogenicitate

-hiponatremie

-creteri ale transaminazelor

9

-rash

Lamotrigina -timostabilizator ce previne recurena episoadelor maniacale i depresive -este considerat agent de prim linie pentru terapia tulburrii bipolare -n general este bine tolerat, poate cauza ns efecte adverse dermatologice, inclusiv sindrom Stevens-Johnson

ANTIPSIHOTICELE CLASICE -Clorpromazina i haloperidolul au fost asociate cu eficacitate superioar placebo n studii randomizate, dublu orb, dar sunt puin utilizate ca medicaie de ntreinere n tulburarea bipolar datorit efectelor adverse neurologice i endocrinologice (fenomene extrapiramidale, respectiv hiperprolactinemie)

ANTIPSIHOTICELE DE PRIMA GENERAIE (TIPICE, CLASICE, CONVENIONALE)

Eficacitate Rata de control a maniei cu antipsihoticele tipice este comparabil cu

stabilizatorii dispoziiei n monoterapie Combinaia a dou clase de ageni terapeutici ofer un control mai

rapid al excitrii, agitaiei i psihozei dect monoterapia att cu stabilizatorii dispoziiei, ct i cu neurolepticele tipice

Limite SEP i diskinezia tardiv (pacienii cu tulburare bipolar sunt mai

susceptibili dect pacienii cu schizofrenie) Sedarea Inducere/agravarea simptomelor depresive

ANTIPSIHOTICELE ATIPICE Olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona i aripiprazolul au eficacitate n tratamentul maniei acute, dovedit n cadrul multor RCTs.

Ameliorarea maniei Antipsihoticele atipice: Mecanism de aciune Antagonismul receptorilor dopaminei D2 din calea mezolimbic Diminuarea fluxului ionic anormal

Ameliorarea simptomelor depresive Agonism parial la nivelul receptorilor 5-HT1A Antagonism i down-regulation la nivelul receptorilor 5-HT2A Antidepresivele au ca int receptorii 5-HT2A de asemenea

Posibile proprieti de stabilizare a dispoziiei

10

OLANZAPINA este superioar placebo, egal sau superioar valproatului i comparabil cu litiul, risperidona i haloperidolul ca eficacitate asupra simptomelor maniacale, inclusiv a celor cu trsturi mixte.

Pacienii nonresponsivi la litiu sau valproat au beneficiat de adugarea olanzapinei la monoterapia timostabilizatoare.

Olanzapina i combinaia olanzapin-fluoxetin au fost superioare placebo n reducerea simptomelor depresive la pacienii cu tulburare bipolar de tip I.

Administrarea injectabil a olanzapinei a avut efecte superioare placebo i fa de lorazepamul administrat i.m., la pacienii aflai n manie acut.

RISPERIDONA s-a dovedit superioar placebo i comparabil cu olanzapina, haloperidolul i litiul, n terapia maniei acute i a episoadelor afective cu trsturi mixte.

Risperidona adugat monoterapiei cu litiu sau valproat, la pacienii nonresponsivi, a condus la rezultate bune.

QUETIAPINA a dovedit o eficien superioar placebo i asemntoare litiului i valproatului, la adolescenii cu manie acut.

Quetiapina a fost util i ca strategie de augmentare a terapiei cu litiu sau valproat la pacienii maniacali.

Quetiapina este recomandat i n depresia bipolar, att in tipul I, ct i n tipul II. Quetiapina reduce insomnia i anxietatea observate la aceti pacieni.

ZIPRASIDONA a avut o eficacitate superioar placebo i comparabil cu cea a haloperidolului n terapia maniei acute.

ARIPIPRAZOLUL s-a dovedit superior placebo i similar haloperidolului i litiului, la doze de 15-30 mg/zi.

ASENAPINA se administreaz 10-20 mg/zi, n dou prize, n mania acut

LURASIDONA are eficacitate dovedit n controlul depresiei bipolare, ca monoterapie sau asociat litiului/valproatului; doze 40-120 mg/zi

ANTIPSIHOTICELE DE A DOUA GENERAIE (ATIPICE) Avantaje

Eficacitate dovedit n tratamentul maniei acute Risc redus de SEP i diskinezie tardiv Lipsa creterii nivelurilor serice de prolactin (excepie risperidona) Ameliorarea funciei cognitive

Limite

Cretere ponderal (cea mai pronunat cu olanzapina i clozapina) Sedare (cea mai pronunat cu olanzapina i quetiapina) Agranulocitoz (clozapina)

11

TERAPIA ANTIDEPRESIV Ratele virajului afectiv raportate n literatur sunt cuprinse ntre 10 i 70%; acest fenomen apare mai ales la subiecii greit diagnosticai ca avnd depresie monopolar. Factorii de risc pentru virajul farmacologic sunt ciclotimia, personalitatea

hipertimic, consumul (actual sau n antecedente) de substane cu risc de abuz, vrsta tnr, antidepresivele triciclice. -tratamentul cu antidepresiv n monoterapie, fr asocierea unui timostabilizator, va crete riscul apariiei unui episod maniacal. -antidepresivele trebuie ntotdeauna asociate cu timostabilizatoare, dac se

administreaz la pacienii bipolari. ISRS i bupropionul reprezint antidepresivele de prim intenie, n combinaie cu timostabilizatoarele.

TERAPIA ELECTROCONVULSIVANT -pacienii maniacali cu simptome severe, psihotice sau catatonice -TEC s-a dovedit superioar litiului i combinaiei litiu-haloperidol, n unele

studii, pentru mania acut -pacienii depresivi, cu forme severe, nonresponsive la medicaie, cu forme

catatonice sau psihotice

TRATAMENTUL EPISOADELOR AFECTIVE

EPISODUL DEPRESIV din tulburarea bipolar de tip I Cele mai bine documentate strategii terapeutice sunt urmtoarele: -monoterapie cu: quetiapin, lamotrigin, olanzapin, litiu, valproat,

carbamazepin -terapie combinat: olanzapin-fluoxetin, aripiprazol-anticonvulsivant,

quetiapin-anticonvulsivant -pacienii care nu au tratament: administrarea unui antidepresiv se nsoete de un

timostabilizator

-pacienii care au tratament timostabilizator: verificarea i ajustarea dozelor; simptome uoare, fr antecedente personale de episoade severe- watchful waiting (verificare la dou sptmni); simptome moderate i severe- ISRS quetiapin; se adaug un antipsihotic la medicaia timostabilizatoare; psihoterapie

-se evit medicaia antidepresiv: formele cu ciclare rapid, un episod hipomaniacal recent, variaii dispoziionale semnificative recente;

-n aceste cazuri se recomand creterea dozelor de timostabilizator sau adugarea unui al doilea timostabilizator;

12

-pacienii trebuie informai n legtur cu posibilitatea virajului maniacal, instalarea treptat a efectelor terapeutice, riscul apariiei simptomelor de discontinuare; monitorizarea riscului suicidar, mai ales n prima sptmn de la iniierea terapiei;

-dup remisiunea simptomelor depresive, trebuie luat n considerare oprirea terapiei antidepresive

EPISODUL MANIACAL Litiu, valproat, carbamazepin, aripiprazol, olanzapin, quetiapin, risperidon,

TEC

Cele mai bine documentate strategii terapeutice sunt urmtoarele (NICE, APA): -la un pacient fr tratament: antipsihotic, dac exist simptome severe

maniacale sau perturbri semnificative ale comportamentului; valproat sau litiu dac exist un istoric de responsivitate i se anticipeaz o complian bun;

-administrarea benzodiazepinelor cu timp scurt de aciune pentru managementul agitaiei psihomotorii, n paralel cu medicaia timostabilizatoare;

-carbamazepina nu este de prim intenie pentru terapia episodului maniacal -la un pacient care se afl pe tratament de meninere: controlul regimului

terapeutic i ajustarea dozei; adugarea litiului sau a valproatului la antipsihotic; adugarea unui antipsihotic la timostabilizator; switch al antipsihoticului

FORMELE DE TULBURARE BIPOLAR CU CICLARE RAPID

-litiu+valproat ca terapie de meninere, de prim intenie; -litiul n monoterapie ca a doua linie de tratament;

-se evit antidepresivele; valproat+ lamotrigin, mai ales n tulburarea bipolar de tip II; verificarea funciei tiroidiene la 6 luni

TRATAMENTUL DE MENINERE n tulburarea bipolar Litiu Lamotrigin Olanzapin Quetiapin Aripiprazol

Anticonvulsivant

-Dac exist numeroase recderi sau simptome reziduale, incapacitante, se recomand switch-ul pe o alt monoterapie sau adugarea unui alt agent (timostabilizator sau antipsihotic); se monitorizeaz statusul clinic, compliana terapeutic i, unde este relevant, concentraia plasmatic a medicamentelor -Posibile combinaii farmacologice: litiu-valproat, litiu-olanzapin, valproat-olanzapin -Terapia de meninere dureaz cel puin 2 ani dup un episod afectiv i 5 ani dac exist factori de recdere, cum ar fi istoricul de episoade numeroase,

13

comorbiditate cu tulburri adictive, suportul social nesatisfctor i evenimente de via stresante. -Administrarea preparatelor dpt se recomand acolo unde exist complian redus la terapia de meninere