MEDICATIA SNGELUI

Medicamentele utilizate n tratamentul anemiilor. 1.1. Fierul

Hematopoeza- proces prin care din celulele stem din mduva hematogen are loc producia zilnic a peste 200 miliarde de celule sanguine (H, L, Tr) la adultul sntosProducia acestor celule necesit 4 elemente eseniale: Fe, vit. B12, ac. folic + factorii de cretere hematopoetici (proteine care regleaz proliferarea i diferenierea celulelor sanguine)

Fierul - element indispensabil pentru organism: Hb - 98%, mioglobina, citocromi anemia - manifestarea clinic fundamental a deficitului de fier n organism.anemia feripriv - cea mai frecvent anemie nutriional la om

Simptomatologia anemiei feriprivemanifest la Hb

Circuitul fierului n organism Sursa Fe - proteinele din carne, ouFe terapeutic - sruri de Fe sau Fe combinat cu substane anorganicecea mai bun Bd - Fe din carne (Fe vegetal-absorbie )Absorbia Fe duoden, poriunea proximal a jejunuluicrete n caz de necesiti Transport: - n mucoasa intestinal - transport activ, (Fe feric-Fe3+) n celulele mucoasei) - snge - transferin, (1- glicoprotein) transferina - receptori specifici la suprafaa diferitelor celule.

Depozitarea Fe - feritin i hemosiderin, stocate n SRE i hepatocite. Valorile feritinemiei - folosite pentru estimarea rezervelor de fier din organism.Eliminarea Fe: pe cale intestinal (

Utilizrile clinice ale fierului

tratamentul anemiei feriprive profilaxia anemiei feriprive(copii n cretere intens, prematuri, gravide, femei care alpteaz)

Cauze

absorbie inadecvat (gastrectomie, sdr. grave de malabsorbie) pierderi de snge (menometroragii, hemoragiile digestive) se golesc depozitele, feritina seric, sideremia i capacitatea total de legare a Fe indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM), anemia feripriv - microcitar, hipocrom, regenerativ.

Contraindicaii

anemie hemolitic,hemosideroz, hemocromatoz

Administrarea FeFierul - oral, foarte rar injectabil. Oral - sruri de Fe: sulfat, gluconat, fumarat, colinat; comod de administrat, ieftine. Nerecomandate - preparate retard, cu absorbie dirijat enteral (Fe se absoarbe n duoden i jejunul proximal).

Calcularea necesarului de Fe: 200 mg Fe++ / zi (2-3 mg/kg) Copiii 15-30 kg - doza adultului, Sugari, copiii mici - 5 mg/kg Fe++. deficite uoare de fier - 100 mg Fe ++/ziadministrare profilactic a fierului - doze mai mici, 15-30 mg Fe++/ zi Srurile de Fe elibereaz Fe++ n diferite cantiti.

Sulfatul feros - tratamentul de elecie al deficitului de fier pe cale oral.cea mai ieftin i cea mai des prescris dintre sruriConine - 20% Fe++ ; absorbie intestinal bunDisponibilitatea - cu 30% prin administrarea de acid ascorbic (reduce Fe feric3+ n Fe feros 2+ ).

Srurile de calciu - absorbia Fe, (nu se administreaz simultan)Pt o absorbie superioar - stomacul gol , n 3 prizeNu este recomandabil ca preparatele de fier s se administreze mpreun cu vitamina B12, cobalt sau acid folic (dificil de interpretat rspunsul pacientului la combinaiile administrate).

Durata tratamentului 4-6 luni la adult3-4 luni la copil, corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier. La pacienii cu sngerri persistente, tratamentul cu doze mari de fier trebuie continuat pe perioade mari de timp.Urmrirea tratamentului: eficiena i reaciile adverse.

Eficiena tratamentului

criza reticulocitar, (dup 4-5 zile)ameliorarea simptomatologiei (astenie, dispnee): 2-5 zile. Hb dup 2-4 spt. i se normalizeaz dup 1-3 luni. sideremia, saturarea transferinei capacitatea total de legare a Fe.

Lipsa rspunsului pozitiv

erori de diagnostic (alt tip de anemie) persistena cauzei existena concomitent a unui proces inflamator cronic n organism, malabsorbielipsa complianei pacientului

Reacii adverse iritaie gastrointestinal, disconfort epigastric, pirozis, greuri, colici abdominale, tulburri de tranzit, mai frecvent diareecolorarea n brun a dinilor la administrarea de soluii lichide concentrate Scaun - negru

Administrarea parenteral Pacieni care nu pot tolera sau absorbi Fe oral, hemoragii cronice abundente (gastrectomie, rezecii largi ale intestinului subire, boala inflamatorie cronic a intestinului subire, sindroame grave de malabsorbie, sngerri cronice din leziuni inoperabile, pacienii care primesc eritropoetin) Eficiena terapiei parenterale cu fier similar cu a administrrii orale

Posibilitatea reaciilor grave de hipersensibilitate, aceast cale de administrare - excepie.

Reaciile adverse ale a Fe parenteraldurere local, colorarea n negru a esuturilor la injectarea i.m. cefalee febrartralgii greuri, vrsturi dureri lombareurticarie bronhospasm flebitlimfadenopatie generalizatrar (0.2-3%) reacii anafilactice mortale (obligatorie testarea prin administrarea iniial de doze mici 0.5 ml - 25 mg Fe)

Intoxicaia acut cu Feaccidental la copii gastroenterit acut: greuri, vrsturi, diaree sanguinolent, letargie, dispnee, hipotensiune, coagulopatie, multiple insuficiene de organ, oc. cazuri grave - leziuni hepatice, acidoz metabolic, com.Tratament - splturi gatrice, suport hemodinamic.antidot specific - Desferoxamina (Desferal)

Toxicitatea cronic a Fe

Injectarea de cantiti excesive de fier, transfuzii repetate, se traduce prin hemocromatoz, hemosideroz (depozitarea fierului n ficat, inim, pancreas, ducnd la insuficiena organului respectiv, i moarte)

Mesaje cheie

Fierul - sinteza Hb, mioglobina, citocromi Pentru absorbia intestinal fierul feric 3+ trebuie convertit n fier feros Fe 2+Absorbia intestinal a Fe - prin transport activ n celulele mucoasei intestinale, transportat n plasm de transferin i stocat n celule sub form de feritinPierderile de fier - prin descuamarea celulelor intestinale care conin feritinIndicaii: anemia feriprivPreparate: sulfat de fier, oralReacii adverse: tulburri gastrointestinaleToxicitate acut: chelatori de fier - desferoxamin

Eritropoetina si factorii de crestere hematopoetici Factorii hematopoetici de cretere - hormoni glicoproteici care regleaz proliferarea i diferenierea celulelor stem hematopoetice din mduva hematogen.

Diferenierea celulelor stem - succesiune de etape care duce la formarea de colonii celulare primordiale pentru toate liniile celulare.

Precursorii - capabili de difereniere i proliferare ulterioar astfel nct se formeaz colonii celulare distincte sub influena factorilor de cretere hematopoetici.

Factorii de cretere - glicoproteine produse de mduva hematoformatoare, - active la concentraii foarte mici- acioneaz - specific asupra mai multor linii celulare.- intervin n procesele de difereniere i proliferare celular i asupra funciei celulelor mature.

Primii factori de cretere identificai - factori de stimulare a creterii coloniilor (stimuleaz creterea diferitelor colonii de celule stem in vitro).n terapie se folosesc: ERITROPOETINA, G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de granulocite) GM-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofage), factorul de stimulare a coloniilor de monocite-macrofage (M-CSF) TROMBOPOETINA.

Eritropoetinaprimul factor de cretere descoperit, cel mai important factor reglator al eritropoezei, absena sa - anemie severprodus de rinichi ca rspuns la hipoxia tisular,n anemie, rinichiul secret mai mult eritropoetin stimulnd semnificativ producia de eritrocite n mduva. mecanismul fiziologic - alterat n boli ale mduvei hematogene, leziuni renale, sau lipsa fierului i a unor vitamine.

relaie invers ntre concentraia eritropoetinei serice i concentraia de Hb (cnd anemia se agraveaz, Ht i Hb iar eritropoetina ) excepie - anemia din IRC (eritropoetina - nu mai poate fi produs de celulele juxtatubulare) Aceti pacieni - rspund cel mai bine la tratamentul cu eritropoetin.n practic - eritropoetina uman obinut prin recombinare genetic (Epoetin alfa), similar cu hormonul uman cu dou mici diferene. Recent - form modificat genetic a eritropoetinei, cu durat mai mare de aciune, darbapoetina alfa, (utilizare n anemia din IRC)

bolile primare ale mduvei (anemie aplastic, leucemii, boli mieloproliferative) i n anemiile nutriionale - eritropoetina endogen este crescut, nu rspund la eritropoetina exogen. necesar un aport corespunztor de fier, datorit apariiei deficitului absolut sau funcional al acestuia.(obligatoriu la pacienii cu feritina seric sub 100 g/l sau cu saturaia transferinei serice sub 20%).

Utilizri clinice Anemia din insuficiena renal cronic indicaia de elecie. Se prefer administrarea s.c. Anemia din SIDAAnemia din boli inflamatorii cronice Anemia din cancer Anemia prematuruluiIntevenii chirurgicale: perioperator pt tratarea anemiei i necesarului transfuzional,(chirurgia cardiac i ortopedic)mbuntirea performanelor sportive - substan dopant

Dozaj i mod de administrare Epoetina alfa - i.v, s.c. sau intraperitoneal. Rspunsul - mai bun - s.c. i mai rapid - i.v. suficiente 3 administrri pe sptmn. Urmrire: Ht - sptmanal (de 2 X/spt n IRC), pn la stabilirea dozei optime.

Se recomand ca Hb s creasc cu 1-2 g/100 ml/lun, Ht cu 1-2% maxim la 2 sptmni. Dac Ht crete prea rapid - reducerea dozei. IRC iniial - 80-120 U.I./kg epoetin , s.c de 3 ori/ sptmn, se crete apoi doza progresiv. Doza de ntreinere : 10 UI/kg - 300 UI/kg,(n medie 75 UI/kg de 3 ori pe sptmn). Preoperator: 150-300 UI/kg o dat/zi, 10 zile preoperator i nc 4 zile dup intervenie.

Reacii adverse

- crete riscul complicaiilor tromboembolice n timpul dializei - HTA- cefalee - dezorientare, - convulsii datorate encefalopatiei hipertensive - sindrom pseudogripal- grea, vom, diaree- deficit de Fe

FACTORII DE STIMULARE A COLONIILOR Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage: GM-CSFprodus de mai multe celule (fibroblati, macrofage, celule endoteliale, LT) - n controlul proliferrii i maturrii a 5 din cele 8 linii celulare. n terapie - GM-CSF recombinant (molgramostim) produs de drojdie, aproape identic cu cel endogen.GM-CSF - stimuleaz dezvoltarea celulelor stem pentru neutrofile, monocite, eozinofile i n anumite circumstane megacariocite i eritrocite.

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite: G-CSFprodus de monocite, fibroblati i celule endoteliale; acesta controleaz dezvoltarea neutrofilelor. G-CSF recombinant (filgrastim) produs de E. ColiG-CSF acioneaz numai pe linia neutrofilelor, (producia, capacitatea de fagocitoz i funcia citotoxic a acestora)

Indicaiin tratamentul oncologic - reducerea severitii neutropeniei induse de medicamentele citotoxice anticanceroaseAutotransplant de mduvTransplant de mduv (filgrastim)Mobilizarea celulelor progenitoare hematopoetice n circulaia periferic pentru colectarea prin leucoforezAnemii aplasticeMielodisplazieAnemia din SIDARetinit cu citomegalovirus asociat SIDA (molgramostim)

Reacii adversefebra, rash dureri osoasestare de ru, sindrom pseudogripaldispneediareetahiaritmii supraventricularehepatit tranzitoriehipotensiune la prima administrare - molgramostimsplenomegalie - filgrastim

Precauii n administrare Atenie la pacienii cu leziuni pulmonare preexistente, - GM-CSF scade funciile pulmonare i produce dispnee (monitorizare atent a tratamentului) Se monitorizeaz periodic Ht i trombocitele.

Mesaje cheie Factorii de cretere hematopoetici

Eritropoetina (epoetin-alfa)Regleaz producia de hematiiSe administreaz s.c, i.v., intraperitonealPoate produce: HTA, accidente tromboembolice, deficit de fier, simptome pseudo-gripaleGM-CSF (molgramostim)- stimuleaz dezvoltarea mai multor linii celulare mieloide- se administreaz s.c. sau i.v. - poate produce: dureri osoase, hipotensiune, febr, rashG-CSF (filgrastim)- stimuleaz producia de neutrofile- se administreaz s.c. sau i.v.

Vitamina B12 i Acidul folicvitamine eseniale pt sinteza ADN i proliferarea celular. Deficiena - alterarea sintezei ADN, inhibiia mitozelor normale, alterarea maturrii i a funcionrii celulelor (evidente n esuturile cu diviziune rapid) Deficiena vitaminei B12 i a acidului folic - anemie megaloblastic, cu formarea unor hematii mari cu rezisten , fragile, dar cu citoplasma i Hb normal. deficitul vitamin B12 i a folailor produce i diferite grade de leucopenie i trombocitopenie, n cazuri grave - pancitopenie.

Vitaminele B12 (ciancobalamina i hidroxicobalamina) structur asemntoare Hb, inel porfirinic centrat pe un atom de cobalt, de care este legat o grupare de tip adenozinic; la aceasta se leag - o grupare cian pentru ciancobalamin, respectiv o grupare hidroxil pentru hidroxicobalaminVitamina B12 - nu este sintetizat de animale sau plante. provine n diet din sinteza microbian, n carne, ficat, ou. Toate cobalaminele, trebuie transformate n organism n metil-cobalamina (metil-B12) sau dezoxi-adenozil-cobalamin (ado-B12) formele active ale vitaminei B12

n stomac vitamina B12 se leag de factorul intrinsec Castle cu care formeaz un complex absorbit prin transport activ. n snge - vitamina B12 este transportat de proteina transportoare a vitaminei B12 sau transcobalamina. stocat mai ales n ficat, cantitatea total din organism fiind de aproximativ 4 mg.cantiti foarte mici, sunt eliminate prin urin i scaun, restul se reabsoarbe intrnd n circuitul hepatic enterohepatic.

Efectele farmacodinamice ale vitaminei B12 Vitamina B12 - cofactor n dou reacii chimice importante la om:a) - conversia (izomerizarea) metil-malonil - Co A la succinil CoA n deficitul vitaminei B12 - nu are loc, substratul se acumuleaz determinnd sinteza unor acizi grai anormali, ncorporai n membrana celular. Se crede c manifestrile nervoase ale anemiei magaloblastice - determinate de ncorporarea n membranele neuronale a acestor acizi grai nefuncionali.

B) - conversia 5-metil - tetrahidrofolatului n formil- tetrahidrofolat (forma activ) i a homocisteinei n metionin Metil tetrahidrofolatul este o form inactiv funcional a folailor. Dup activare este cofactor n sinteza purinelor i pirimidinelor.

Deficiena cobalaminelordatorit malabsorbiei vitaminei B12, fie prin lipsa factorului intrinsec (datorat incapacitii de a-l produce sau la bolnavii gastrectomizai), fie prin alterarea funciei transportorului specific din ileonul distal (boal celiac, statoree, disbacterioze, rezecii ileale) Deficiena alimentar - foarte rar, aprnd dup regimuri vegetariene prelungite mai muli ani. Diagnosticul: msurarea concentraiei plasmatice sau a acidului metilmalonic (mai sensibil) i prin testul Schilling (msoar absorbia vitaminei).

Deficitul vitaminei B12: manifestri clinice leziuni nervoase ireversibile, datorate demielinizrii progresive i morii neuronaleparestezii la nivelul membrelor, scderea reflexelor osteotendinoase, tulburri de static i de echilibru confuzie n faza mai avansat a bolii, pierderi de memorie, alterri ale dispoziiei, tulburri psihotice.

Utilizri clinice

tratarea sau prevenirea deficitului de B12. Nu exist dovezi c injectarea vitaminei B12 ar aduce vreun beneficiu persoanelor care nu prezint deficitul acestei vitamine. Anemie pernicioas (Biermer)Profilaxia anemiei prin deficit de vitamina B12 la pacienii cu gastrectomie totalTratamentul n anemia pernicios - pe toat durata vieii Anemia pernicioas - dup rezecii gastrice sau n bolile inflamatorii cronice intestinale. alterat sistemul de transport activ - adm. parenteral

Alte indicaiiPrevenirea bolii coronariene: homocisteina n concentraii crescute - factor de risc pentru dezvoltarea bolilor coronariene. Cnd aceste concentraii nu sunt foarte mari, ele pot fi reduse prin administrarea de vitamin B12 i acid folic, scznd incidena IMA Hidroxicobalamina - n intoxicaia cu cianuri (doze mari, rapid dup intoxicaie. Ciancobalamina nu este eficient). Orice pacient cu anemie megaloblastic trebuie investigat pentru deficitul de vitamin B12 si acid folic, alte cauze de anemie megaloblastic fiind rare

CIANCOBALAMINA (Vitamina B12) - soluie apoas fiole de 1 ml coninnd 50 g i 1000 de g. n anemia Biermer - im sau sc, iniial 100-1000 g zilnic timp de dou spt, apoi 100-1000 g lunar toat viaa. Nu se administreaz i.v. (cazuri mortale de anafilaxie) HIDROXICOBALAMINA - avantaj concentraii active timp mai lung dect ciancobalamina.Asocierile vitaminei B12 cu extract de antru piloric ce conin factor intrinsec au utilitate limitat, chiar dac se pot administra oral, datorit apariiei de anticorpi anti-factor intrinsec

ACIDUL FOLIC

Acidul folic - face parte din grupul vitaminelor B; acid pteroilglutamic. n organism ajunge prin alimente, vegetale proaspete, carne Aciuni farmacodinamice ale acidului folicAcidul folic intervine n formarea nucleotizilor purinici i pirimidinici fiind esenial pentru sinteza ADN. De asemenea, intervine n metabolismul aminoacizilor. poliglutamaii - mai activi dect monoglutamaii. Pentru a fi activi, folaii trebuie s se gseasc n form tetrahidrofolic, fiind meninui astfel de dihidrofolatreductaz. Antagonitii acidului folic acioneaz prin inhibiia acestei enzime.

Indicatiile acidului folic1. Anemiil megaloblastice prin deficit de folati. pot aparea prin deficit alimentar (frecvent la alcoolici), in sindroamul de malabsorbtie, sau dupa utilizarea unor medicamente cum este fenitoina, contraceptivele orale, isoniazida etc.2. Tratarea sau prevenirea toxicitatii metotrexatului, antagonist al folatilor3. Profilactic in primele 12 sapt. de sarcina, ( incidena defectelor de tub neural) 4. Profilactic la prematuri5. Anemii hemolitice cronice severe (ex. hemoglobinopatii), insuficienta hepatica, dializa cronic

Mod de administrare: Administrarea se face oral, 1 mg/zi fiind suficient pentru corectarea anemiei si restabilirea depozitelor.

Mesaje cheie:

Vitamina B12 necesit pentru absorbie prezena factorului intrinsec CastleIntervine ca i cofactor n:conversia metil tetra hidrofolatului n formil tetrahidrofolat (forma activ) care dup poliglutamare este cofactor n sinteza purinelor i a pirimidinelorizomerizarea metil-malonil CoA la succinil CoA- Se administreaz numai injectabil!

- Acidul folic este redus n celul la tetrahidrofolat de ctre dihidrofolat reductaz (DHFR) apoi se adaug poliglutamai- Folaii cu poliglutamai - cofactor n sinteza purinelor i a pirimidinelor.- Indicaii:- tratamentul deficitului de folai : diet inadecvat, sindroame de malabsorbie, folosirea unor medicamente antagoniti ai acidului folic (ex. fenitoina)- tratamentul i prevenirea toxictii metotrexatului- profilactic la: gravide, prematuri, anemii hemolitice cronice severe