CURS 7Fabricarea capsulelor operculate n industrie (umplerea capsulelor)

un proces tehnologic complet automat i computerizat.

Spaii de producieFabricarea industrial a capsulelor dure se efectueaz n spaii destinate acestora, dotate cu echipament de producie adecvat.Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru pentru: cntrire, pulverizare, amestecare, eventual, granulare, uscare, umplerea capsulelor, nchidere, conditionare, depozitare si controlul calittii.Se lucreaz n atmosfer controlat cu o umiditate relativ de 40-50% si la o temperatur de 20-22 C.Pentru formele cu antibiotice, se utilizeaz compartimente sterile si se lucreaz n conditii aseptice.

Echipament de productieSe utilizeaz masini de umplere semiautomate sau n ntregime automate, cu un mare randament: 120.000-160.000 capsule n 8 ore.Recipiente si materiale de conditionarePentru conditionarea primar a capsulelor operculate ce contin diferite forme farmaceutice, se pot utiliza:flacoane de sticl colorate n brun, care se nchid cu dop de plastomer;flacoane din plastomer, care se nchid cu dop din plastomer sau diferite sisteme de sigurant (click-lock sau snap-safe);folii termoformate prin tehnica blister cu materiale rigide: aluminiu si plastomeri;fsii din materiale flexibile, laminate n asociere cu hrtie, plastomeri, celuloz.

Fazele procesului tehnologicn industrie, fabricarea capsulelor operculate este divizat n loturi (sarje), care se efectueaz pe baza fisei de fabricatie.Fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele:1. livrarea materiilor prime si a materialelor;2. cntrire;3. prepararea formei farmaceutice solide, lichide sau semisolide, care se va diviza n capsule;4. selectarea mrimii capsulelor;5. umplerea propriu-zis; sigilare;6. finisarea capsulelor: curtarea si polisarea, inscriptionarea;7. acoperirea capsulelor dure;8. fabricarea capsulelor cu eliberare modificat;9. conditionarea primar; ambalarea.

Masinile de umplere industriale pot fi de dou tipuri:semiautomate: necesit un operator;automate: asistate de computer.Primul procedeu de umplere automat a fost introdus n anul 1960.Diferitele masini de umplere din industria farmaceutic opereaz n dou moduri:cu miscare intermitent, discontinuu, n patru timpi;cu miscare continu, cele mai moderne.Toate au n comun urmtoarele patru operatii:i. alimentarea masinii cu capsule goale nchise si orientarea acestoraii. separarea capurilor de corpuriiii. dozarea materialului de umplereiv. aplicarea capului peste corpul umplut cu produs si ejectia capsulei umplute

Masinile de umplere cu miscare continu opereaz n trei etape:n prima etapa, se realizeaz alimentarea si orientarea capsulelor;n a doua etapa, are loc transferarea capsulelor;n a treia etapa, are loc deschiderea, separarea, dozarea produsului, nchiderea si expulsia capsulei.Principalele faze ale procesului de umplere la masina automat, cu functionare continu, sunt redate n figura de mai jos.

Deschiderea (1, 2), umplerea (3), nchiderea (4) si evacuarea (5, 6) capsulelor gelatinoase

Umplerea capsulelor operculate cu pulbereS-au conceput diferite tipuri de dozatoare pentru a se adapta caracteristicilor pulberilor, granulelor sau altor materiale care se introduc n capsule si pentru a se putea aplica fr pierderi la introducerea continutului n capsulele care au, de obicei, un diametru foarte mic (5-6 mm).Dispozitivul de dozare este ntotdeauna volumetric.Se utilizeaz masini cu umplere direct:masini de umplere care actioneaz pe principiul surubului (melc, spiral);masini de umplere care actioneaz pe principiul vibratiei;masini cu umplere indirect:masini care actioneaz pe principiul tubului de dozare (dozator);masini care actioneaz pe principiul discului dozator si piston de mpingere.

Masini de incapsulat care actioneaza cu tub dozatorSunt dotate cu dispozitive de cantarire; cele mai utilizateAu control automat al greutatii de umplere permit operarea fara personalPrincipiu de umplere: tubul de dozare cilindric este prevazut in interior cu un piston mobil fixat la o inaltime adecvata pentru a defini volumul de pulbereetapa de precomprimare pistonul aplica o forta de comprimare asupra pulberii dopetapa de comprimare - pistonul executa operatia de tasaredozatorul cu dopul de pulbere este scos si pozitionat peste corpul capsulei goalepistonul coboara si elimina dopul de pulbere in interiorul corpului capsulei

Principiul de umplere cu dozator

Masini de incapsulat care actioneaza cu disc dozatorDoza de umplere este controlata prin:Grosimea discului dozatorNivelul pulberiiPresiunea de tasarePrincipiu de functionare:Discul dozator este prevazut cu un numar de orificii asemanatoare cu cavitatile masinii de comprimatPulberea este comprimata in aceste cavitati de seturi de pistoane pentru a forma dopuri care apoi sunt pozitionate deasupra corpurilor de capsule goaleDopul este ejectat prin transfer de catre pistoane

Umplerea capsulelor operculate cu comprimateCapsulele operculate dure pot fi umplute si cu alte forme farmaceutice solide, n afar de pulberi, astfel sunt: tablete (comprimate), granule, minicomprimate, pelete, microsfere, utilizndu-se masini de umplere automate.Diferitele produse solide sunt fabricate:n forme farmaceutice care s modifice viteza de eliberare a substantei active;pentru a separa componentele incompatibile;sau s mreasc densitatea unor produse, pentru a obtine o greutate de umplere adecvat cu mrimea specific a capsulelor.Comprimatele care se utilizeaz pentru a umple capsulele dure:au form convex, sferic sau ovoid;au mrimi mici, cu diametre care le permit introducerea usor n corpul capsulei, n asa fel nct s cad liber;acestea nu trebuie s se miste ntre peretii capsulei.

Umplerea capsulelor operculate cu granule si peletePreparatele formulate s aib eliberare modificat n organism sunt fabricate sub form de granule, sfere, microgranule, minigranule sau pelete acoperite.Granulele si peletele pot fi dozate n capsule cu masinile de umplere adaptate pentru pulberi.

Umplerea capsulelor operculate cu un continut multipluSunt fabricate si masini de umplere moderne ale capsulelor care au dispozitive de dozare pentru mai multe produse solide, dou sau mai multe asocieri ale acestora:pulbere + pelete;pulbere + comprimate;pelete + comprimat A + comprimat B;pelete + comprimat;pulbere + pelete + comprimat;pelete A + pelete B + comprimat;pulbere + comprimat A + comprimat B.Asocierile de diferite forme farmaceutice solide se efectueaz cu scopuri variate:pentru a realiza stabilitatea produsului;pentru a obtine diferite tipuri de eliberare a substantei active din capsule.

Umplerea capsulelor operculate cu lichide si semisolideCapsulele umplute cu lichide si semisolide pot fi considerate o alternativ la sistemele de eliberare conventional a substantelor active.Capsulele de gelatin dure umplute cu lichide ofer o serie de avantaje:mbunttirea stabilittii produselordirijarea biodisponibilittiiacceptarea de ctre pacienteliminarea prfuirii

Acoperirea capsulelor operculate dureFabricarea capsulelor enterice se realizeaz prin dou metode:acoperirea capsulelor dure, cu o substant gastrorezistent;prepararea unui granulat gastrorezistent, cu ajutorul unor substante auxiliare, gastrorezistente; cu acest granulat, se vor umple capsulele.Tehnici de acoperire a capsulelor - se utilizeaz patru procedee:a. Procedeul imersieise utilizeaz ocazional, la scar mic si necesit medii de acoperire foarte viscoase.se utilizeaz o penset cu care se prinde capsula sau se fixeaz capsulele pe un disc de plexiglas rotativ; fiecare jumtate de capsul goal este imersat n solutia filmogen.procedeul se repet pn ce stratul de acoperire are grosimea cerut.

b. Procedeul cu tob orizontalUn exemplu de masin cu tob este tipul Acella Cota (Manesty Machines, Ltd., Marea Britanie), care actioneaz pe principiul unui cilindru orizontal rotativ, n care aerul uscat este adus printr-o plnie lateral si eliminat cu un alt dispozitiv dup ce a trecut peste (prin) patul cu produsul de acoperire.Dispozitivul de pulverizare (sprayuri) cu solutia enteric este n interiorul tobei si stropeste capsulele care se rotesc n sus.Alte masini de acest tip: Diacoater, Hi-Coater, Glatt-Coater.c. Procedeul cu pat fluidizatn procesele de acoperire cu pat fluidizat, aerul curge printr-un disc plasat la baza echipamentului; acesta antreneaz materialul si-l stropeste cu formula de film enteric, fie n principiul contra-curent, fie n flux paralel.Capsulele dure sunt propulsate n sus, n flux laminar, stropite cu solutia de acoperire si simultan uscate n curentul de aer.Capsulele uscate sunt eliminate printr-un tub, aflat la baza camerei de procesare, sub forta gravitatiei.Exemple de masini: Aerocoater (Elvetia), Uni-Glatt, Glatt-Wsg (Germania).

Fabricarea capsulelor operculate cu eliberare modificatn acest caz, substanta medicamentoas este eliberat progresiv, n timpi diferiti, cu scopul de a obtine o actiune terapeutic prelungit si permanent.Aceasta se obtine prin introducerea n capsule de granule acoperite cu substante adecvate sau de minigranule cu eliberare controlat (pelete).Conditionarea primar. Ambalareflacoane de sticl sau plastomerfolii termoformate, prin tehnica blister, prin sudarea a dou folii - una dintre ele este termoplastic;

Caracterele si controlul calitatiiMetodele de control la care sunt supuse capsulele operculate, ca form farmaceutic solid, sunt nscrise n farmacopei.FR X, supl.3, 2004 si Ph. Eur. 4th, 2003, supl. 2005, prevd urmtoarele metode: uniformitatea continutului, uniformitatea masei, dizolvarea si dezagregarea.Aspect: Capsulele goale trebuie s prezinte aspect uniform ca luciu si culoare, cu peretii ntregi, fr fisuri, pete, bule de aer sau alte incluziuni, incolore, transparent sau translucide, slab colorate n galben sau colorate divers, conform specificatiilor.Continut n umiditate: 13-16%.Dizolvare: Testul se efectueaz pentru capsule n acelasi aparat si mediu de dizolvare ca ptr. comprimate. Acesta se efectueaz pentru a demonstra c eliberarea substantelor active este corespunztoare.

Dezagregare:Capsule operculateCa mediu lichid se utilizeaz: ap R sau, n anumite cazuri, acid clorhidric 0, M sau suc gastric artificial R.Timpul limit de dezagregare pentru capsulele operculate tari este de 30 minute.Capsule gastrorezistenteSe utilizeaz acid clorhidric 0,1M, ca mediu lichidTimpul de rezistent n mediul acid variaz n functie de formularea capsulelor examinate si este, de obicei de 2 h pn la 3 h, niciodat mai mic de 1 h. Nici o capsul nu trebuie s prezinte semne de dezagregare sau alte fisuri, care ar putea antrena pierderi ale continutului.Se nlocuieste solutia acid, cu solutie-tampon fosfat de pH 6,8, iar timpul de dezagregare trebuie sa fie de cel mult 1 h.

Aspecte privind biodisponibilitatea capsulelor tari

Capsulele operculate, tari, sunt incluse n grupa formelor farmaceutice cu eliberare rapid, alturi de alte preparate: pulberile divizate, granulele, comprimatele.Acestea au ca scop eliberarea substantei medicamentoase pe ct de rapid este posibil, dup administrarea lor pe cale oral, n tractul gastrointestinal.

Alegerea locului de absorbtie a capsulelor

Factorii care influenteaza BD SM din capsule operculate1. substanta medicamentoas:natura, propriettile fizico-chimice, stabilitatea chimic n forma dozat si n lichidul gastrointestinal;granulometria particulelor de SM;umectarea pulberii (apreciere prin msurarea unghiului de contact);2. substante auxiliare:natura si cantitatea: prezenta sau absenta de diluanti hidrofili, concentratia de lubrifianti, agenti de umectare;interactiunea substan activ excipienti;interactiunea dintre continut si peretele corpului;compozitia si propriettile peretelui capsulei;3. conditiile de fabricare:timpul si conditiile procesului de umplere;densitatea de compactare a continutului capsulei (forta de tasare sau de compactare);volumul de umplere a capsulei.

Mecanismul de eliberare a SM din capsulele gelatinoase dure

Capsule cu cedare specifica a medicamentelor n tractul gastrointestinaln ultimii ani, sunt elaborate noi capsule . sisteme capabile s cedeze SM n locuri bine definite ale tractului gastrointestinal.

Capsule PulsincapCapsula Pulsincap este un nou sistem capabil s cedeze SM, fie la un timp bine determinat, fie ntr-un loc specific al tractului gastrointestinal. Acest sistem prezint o capsul alctuit din corp insolubil n ap (1) si capac hidrosolubil (2). Formula medicamentului (4) se afl n corpul capsulei si este sigilat prin intermediul unui dop presat (3), din hidrogel. Dup ingerarea capsulei Pulsincap, sub actiunea sucului gastric, capacul capsulei se dizolv (5) si dopul de hidrogel ncepe s se gonfleze (6). Peste un anumit interval de timp bine determinat, din momentul ingerrii, dopul de hidrogel gonflat se mreste n volum si prseste capsula (7).Se poate varia timpul de expulzare a continutului capsulei de la 1 pn la 12 h.

Capsule cu cedare pulsatil, controlat de dop erodabilLa acest tip de capsule, cedarea rapid a medicamentului, dup erodarea dopului, depinde de excipientii folositi (diluantii, agentii efervescenti) si solubilitatea substantelor medicamentoase. Timpul de retentie pn la expulzarea si dizolvarea continutului capsulei depinde de compozitia dopului, tehnica de preparare, rezistenta mecanic, masa si grosimea dopului.

Capsule cu cedare pulsatil a substantei medicamentoase (KROGEL i. . 1998)capsul cu dop gonflabil filmat: 1. capac solubil n ap; 2. dop gonflabil acoperit cu film; 3. continutul medicamentos al capsulei; 4. corpul insolubil al capsulei; capsul cu dop erodabil (5); capsul cu orificiu de cedare ngustat: 6. orificiu ngustat avnd captul de form conic si care previne ejectia precoce a continutului capsulei

Administrarea pe cale orala a capsulelor operculateCapsulele operculate pentru administrare per oral trebuie s fie aplicate pe limb si nghitite cu un pahar cu ap.Administrarea per oral a medicamentelor, n relatie cu alimentele este foarte important, deoarece BD si efectul unor SM pot fi mult afectate de hran si unele buturi.De aceea, pentru unele medicamente, se specific o administrare nainte de mas, cu un anumit timp, pentru altele, n timpul mesei, iar pentru altele, dup mas, la un anumit timp.Farmacistul trebuie s cunoasc aceste aspecte si s avizeze, s informeze corect pacientul.Formele dozate, n special, cele acoperite (enteric) sau care sunt destinate s produc o eliberare controlat a substantei active, pentru a-si pstra caracterele integre, nu trebuie s fie divizate, sfrmate sau mestecate n gur; acestea trebuie nghitite cu ap, ntregi.Pentru pacientii care nu pot nghiti forme dozate solide, farmacistul poate sugera o form solid masticabil sau o form lichid a substantei.

Capsule gelatinoase moiDefinitie (FR X, supl. 2004, si Ph. Eur. 4th supl. 2004): Capsulele moi sunt preparate farmaceutice solide, cu un nvelis mai gros dect capsulele tari. nvelisul capsulelor moi este continuu si ele au forme si capacitti variate.Au form: sferic, oval sau alungit si pot avea, pe suprafata lor, o linie de sudur.Capsulele moi mai sunt denumite: capsule elastice, flexibile, perle (au forma sferic si o consisten rigid, mai dure), liqui-geluri sau geluri moi (engl. soft gelatin capsules, abr. softgels).

Capsulele moi contin medicamente lichide sau moi.Capsulele moi sunt formate, umplute si sigilate printr-o singur operatie, dar n anumite cazuri, ex tempore, nvelisurile pot fi prefabricate. nvelisul poate contine, dup caz, o substant activ.Majoritatea capsulelor gelatinoase moi sunt fabricate din gelatin, datorit propriettilor sale fizice, care o face un excipient ideal pentru procesare n masina cu matrite rotative. Totusi, au fost preparate si capsule bazate pe derivati polimerici semisintetici sau sintetici, dar putine produse de acest tip se afl disponibile pe piata farmaceutic.

Avantajele capsulelor gelatinoase moi

TrsturiAvantajembunttirea absorbtiei SMmbunttesc viteza si gradul de absorbtie si/sau reduc variabilitatea, n principal pentru SM putin solubile n ap.Complianta pacientului si preferinta consumatoruluiSunt usor si comod de nghitit. Absenta problemelor de gust sau alte senzatii. Sunt convenabile pentru administrarea formelor dozate cu SM lichide.Sigurant pentru SM citotoxice sau puternic activeEvit problemele de prfuire n timpul fabricrii formelor dozate: o bun sigurant a operatorului si controlul mediului.SM cu p.t. sczut si uleiuri Evitarea problemelor care apar la fabricarea de comprimate si capsule dure.Uniformitatea dozei pentru SM folosite n doze miciO form lichid este mai precis dozat n procesul de fabricare dect o pulbere. Solutia SM ofer o crestere a omogenittii fat de pulberi sau amestecuri de granule.Stabilitatea produsuluiVehiculele lipofile si peretii capsulelor moi protejeaz SM fa de actiunea oxigenului, luminii, umidittii

Clasificarea capsulelor moiSe cunosc diferite tipuri de capsule moi:n functie de form si mrime (n grame):capsuline: cu un continut de 0,20-0,25 g pn la 0,50 g;perle: cu greutate analog sau inferioar capsulinelor, sferice si mai tari globule: capsule moi, mari si elastice, care contin cantitti superioare de 1 g n interior, n general, un lichid uleios;capsule gelatinoase moi propriu-zise, care contin substante 0,50 g pn la 1 g, de form oval.

in functie de sistemul de eliberare a SM:capsule moi pentru administrare per oral: contin solutii sau suspensii care elibereaz continutul n stomac; sunt usor de nghitit, ca forme unidoze;capsule moi masticabile: peretii de gelatin contin arome si se mestec n gur pentru a elibera matrita de umplere cu SM lichid; SM poate fi prezent att n peretii capsulei ct si n matrita de umplere;capsule moi pentru supt: au peretii de gelatin mai grosi si ce contin substante aromatizante pentru a putea fi supte, goale n interior sau cu matrit lichid n interior;capsule gelatinoase moi rsucite: au un capt care poate fi rsucit sau rupt, prin aceasta permite accesul la materialul de umplere; sunt utilizate pentru produsele unidoz, pentru medicatia topic, inhalatii sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.capsule gelatinoase moi termomaleabile (fuzibile): acestea sunt destinate a fi utilizate ca ovule sau supozitoare; au o form alungit, asemntoare cu a ovulelor si a supozitoarelor.

n functie de metoda de preparare, se disting trei tipuri:capsule moi obtinute prin imersie;capsule moi obtinute prin presare (stantare);capsule moi obtinute prin picurare.n functie de cile de administrare:calea per oral;calea bucal (oromucozal);calea pulmonar (aerosoli, din capsule cu lichid);calea rectal;calea vaginal;calea oftalmic (sterile)

n functie de modul de eliberare a substantei active (FR X, Ph. Eur. 4th):capsule gelatinoase moi gastrosolubile;capsule gelatinoase moi gastrorezistente (enterosolubile, engl. enteric softgels);capsule gelatinoase moi cu eliberare prelungit (engl. prolonged release softgels);capsule gelatinoase moi cu eliberare modificat (engl. modified-release softgels).variante noi de capsule moi, prin tehnologia firmei BANNER Pharmacaps:capsule gelatinoase moi acoperite enteric (engl. enteric softgels);capsule gelatinoase moi cu eliberare controlat (engl. controlled release softgels);capsule gelatinoase moi masticabile (engl. Chewable softgels);capsule moi fr gelatin (engl. gelatine-free softgels).

Formularea capsulelor moiCapsulele moi constau din doua componente majore:peretii de gelatin;produsele de umplere.

Formularea peretilor capsulelor moiPeretii capsulelor moi contin: gelatin, ap si plasticizant.Ei pot fi transparenti sau opaci si pot fi colorati si aromatizati, potrivit scopurilor dorite. Conservantii nu sunt necesari, datorit cantittilor mici de ap, rmase n final dup uscarea peretilor capsulelor. Capsulele moi pot fi acoperite cu un material gastrorezistent, enterorezistent sau cu eliberare ntrziat.n functie de calea de administrare, se selecteaz capsule moi de diferite forme: sferic, oval, alungit.Cel de-al doilea component, produsul de umplere, poate fi formulat diferit: matrit lichid sau matrita semisolid, n interiorul unor pereti de gelatin moi.

Formularea matritelor lichide, de umplere a capsulelor moiMatrita lichid cu care se umplu capsulele gelatinoase moi poate fi foarte variat.Lichide lipofile/uleiuri (lichide nemiscibile cu apa): uleiurile vegetale, uleiurile volatile, hidrocarburile alifatice, aromatice si clorurate; esteri, eteri, cu masa molecular nalt, acizi organici si unii alcooli.Dintre uleiurile vegetale, uleiul de soia este mult utilizat;Substante active ca: hidroxicolecalciferolul si alti omologi ai vitaminei D, steroizi ca estradiolul, pot fi formulati n solutii uleioase simple pentru umplerea capsulelor moi.Lichide hidrofile (lichide miscibile cu apa)Sunt utilizate lichidele polare cu masa molecular nalt ca: polietilenglicolii (PEG 400, care rmne lichid la temperatura ambiant), PEG 600, surfactanti anionici ca polisorbatii. PEG-urile au capacitatea de a se amesteca cu apa rapid si accelereaz dizolvarea substantei active dizolvate sau suspendate.Formulrile cu PEG se pot utiliza pentru a mbuntti solubilitatea substantelor greu solubile n ap sau pentru substante active n doze mici sau cu actiune puternic: digoxin, nifedipin, temazepam, ibuprofen, n capsule gelatinoase moi.

Uleiuri autoemulsionabileO asociere a unui ulei cu un surfactant neionic, de exemplu, ca polioxietilen-sorbitan monooleat, poate conduce la o formulare care se va dispersa rapid n fluidul gastrointestinal.Se formeaz picturi de ulei/surfactant care au o capacitate de a transfera rapid substanta activ spre mucoasa de absorbtie unde va fi absorbit.Sisteme de microemulsii si nanoemulsii - au o mare capacitate de a solubiliza substanta activ si de a o retine n solutie, chiar si dup eliberarea ei n fluidul gastrointestinal.SuspensiiSubstantele insolubile n solventi se pot formula si ca suspensie.Aceast form ofer avantaje importante pentru unele substante cu solubilitate sczut, care sunt foarte putin absorbite dup administrarea per oral.Prin alegerea unui vehicul adecvat, se poate mbuntti biodisponibilitatea substantei, comparativ cu aceea din alte forme ca: tablete sau capsule tari.

Formularea matritelor semisolide pentru umplerea capsulelor moi

Se cunosc trei tipuri de formulri de semisolide:formulri tixotrope: acestea devin fluide prin forfecare, cnd sunt agitate n dispozitivul de pompare. dup ncetarea agitrii, sistemul dispers revine rapid la structura de gel si se evit pierderile de produs.se utilizeaz excipienti pe baz de siliciu coloidal, care au ca vehicul PEG-uri cu diferite mase moleculare (cedarea SM este mai rapid dect din excipientii grasi).

formulri termomaleabile: se utilizeaz excipienti care sunt lichizi la temperatura de umplere a capsulelor, dar care gelific sau se solidific n capsul, la temperatura mediului ambiant, pentru a evita pierderile de produs.formulrile contin: uleiuri vegetale, grsimi, ceruri, unt de cacao si PEG. din aceste formulri, cedarea substantei se produce la 10-30 minute dup ingerare.

sisteme tixotrope/termomaleabileacestea mbunttesc rezistenta la pierdere, prin realizarea unor puncte de topire adecvate. sub p.t., lichidul poate fi imobil, din cauza tixotropiei.pentru formulrile semisolide, se indic PEG 300-600 n amestec cu PEG-uri solide: 4.000-10.000, pentru a creste viscozitatea.

Materii primePentru fabricarea capsulelor gelatinoase moi, se pot utiliza ca materii prime:substante medicamentoase;substante auxiliare;materiale si recipiente de conditionare.Substante medicamentoaseSe utilizeaz: uleiuri volatile, esteri, alcooli si acizi organici, vitamina D si analogi, estradiol si alti hormoni, carbicol, vitamine hidrosolubile asociate cu cele liposolubile (fiecare dizolvate preferential), substante sensibile la umiditate ca enzime, antibiotice, nebulizate din plante medicinale; ulei de ficat de peste, gaiacol.Nu se vor ncapsula substantele incompatibile cu gelatina

Substante auxiliaresubstante auxiliare care intr n formularea peretelui capsulelor moi;substante auxiliare care intr n formularea produselor de ncapsulare.

Substante auxiliare care intr n formularea peretelui capsulelor moigelatin;apaplasticizanti (glicerol, sorbitol, propilenglicol, guma arabic);coloranti (solubili sau pigmenti insolubili);conservanti (nipagin, nipasol);aromatizanti (vanilina, uleiuri volatile);edulcoranti (zahr);substante gastrorezistente (acetoftalat de celuloz, polimetacrilati, HPMC ftalat)chiar substante active.

Substante auxiliare care intra n formularea produselor de ncapsulareSe utilizeaza lichide variate:lichide volatile si nevolatile, nemiscibile cu apa, ca: uleiuri vegetale, uleiuri volatile, hidrocarburi alifatice, aromatice si clorurate, eteri, esteri, alcooli, acizi organici, trigliceride cu lant mediu, gliceride acetilate;lichide miscibile cu apa si nevolatile ca: polietilenglicoli surfactanti neionici (polisorbat 80);compusi miscibili cu apa si relativ nevolatili ca: propilenglicol, alcool izopropilic, dependent de concentratie.Tehnologia de fabricareCapsulele gelatinoase moi sunt formate, umplute si sigilate ntr-o singur operatie, intr-un proces continuu.Prepararea capsulelor gelatinoase are loc n patru faze:prepararea masei de gelatin;prepararea capsulelor moi;umplerea capsulelor moi;sigilarea.

Prepararea capsulelor gelatinoase moi - prin trei procedee:prin imersie (scufundare);prin presare (stantare);prin picurare.Metoda imersieiconst n scufundarea unor tipare n masa gelatinoas cald si apoi scoaterea si rcirea lor, cnd nvelisul format care ia forma sferic sau ovoid a matritei este detasat de pe tipar, se usuc si, dup umplere cu medicamentul propriu-zis, se nchide complet cu mas gelatinoas.

1. Prepararea masei gelatinoasePeretii de gelatin moi sunt formati dintr-un amestec denumit masa gelatinoas, care contine: gelatin, glicerin si ap; uneori se poate nlocui o parte din glicerin,cu sorbitol sau propilenglicol, iar o parte din gelatin, cu gum arabic sau zahr.Gelatina se mbib cu ap timp de 12 ore, la temperatura camerei, se adaug glicerina si se tine pe baia de ap n recipient acoperit, la temperatura de 60-70 C, pn la dizolvarea complet a gelatinei.n final, se adaug colorantul, opacifiantul etc.Se omogenizeaz cu atentie pentru a nu include bule de aer si a nu se produce spum.2. Prepararea capsulelor gelatinoase moiSe utilizeaz mulaje metalice, de form sferic sau oval, fabricate din aluminiu, staniu sau aliaj de cupru-staniu; se lubrifiaz cu parafin lichid sau ulei de silicon.Formele metalice, rcite la 4 C sunt scufundate n masa gelatinoas fluid, mentinut la temperatura de 48-50 C.Prin rotirea lor n aer, masa gelatinoas se solidific la suprafata matritelor prin rcire.nvelisurile sunt detasate printr-o miscare de tractiune brusc, apoi sunt uscate la 25 C.

3. Umplerea capsulelor gelatinoase moinvelisurile de gelatin sunt plasate n alveole si sunt umplute cu medicamentul care poate fi o solutie uleioas, o suspensie uleioas, un produs viscos sau moale.Pentru a se msura exact lichidul cu care se umple, se utilizeaz: seringa, pipeta gradat sau biureta.

4. nchiderea si sigilarea capsulelor gelatinoase moiprin mentinerea lor pe acelasi suport si prin aplicarea ctorva picturi de mas gelatinoas fluid cu ajutorul unei baghete de sticl sau a unei pensulecapsulele pline se usuc n curent de aer uscat sau la etuv 24-48 ore, apoi se verific nchiderea.Se obtin capsule transparente si strlucitoare.Pentru a le proteja de actiunea umidittii externe, se pot acoperi cu parafin.

Metoda prin presare (stantare)const n presarea sau comprimarea unei anumite cantitti de produs de nvelit ntre dou foi de gelatin ntr-un aparat care sudeaz capsulele pe margini si, n acelasi timp, le decupeaz (aparat denumit capsulier).Metoda a fost perfectionat la nceputul secolului XX n Statele Unite, prin aplicarea a dou procedee: procedeul COLTON si procedeul UPJOHN, care au permis realizarea prin presare a capsulelor gelatinoase moi pe scar industrialn procedeul COLTON, mularea foilor de gelatin pe alveolele capsulierului se produce datorit cldurii.a. procedeul COLTON: 1. platou de sudare; 2. folia superioar de gelatin; 3. folia inferioar de gelatin; 4. material de umplut; 5. platou cu matrite alveolare;

n procedeul UPJOHN, folia este aspirat cu ajutorul vidului prin peretele poros al formei. n ambele procedee, dup mularea foilor de gelatin pe placa inferioar, urmeaz umplerea cu produsul medicamentos, cu ajutorul unor pompe dozatoare si apoi aplicarea plcii superioare cu a doua folie de gelatin, iar prin presiune, are loc sudarea marginilor capsulelor si decuparea acestora.Aceste procedee semiautomate nu mai prezint interes, deoarece dozarea este relativ imprecis, iar forma capsulelor este asimetric si destul de neregulat.b. procedeul UPJOHN: 6. aer suflat; 7. folia de gelatin;8. platou cu matrite alveolare;9. fund fals poros;10. vid

Procedeul SCHERER (procedeul prin injectare si sudur simultan sau procedeul matritei rotative) - cel mai utilizat n prezent . El a fost initiat n 1933, la Detroit, de ctre Robert Paule SCHERER - produsul medicamentos este injectat n doze precise cu o pomp volumetric, n momentul formrii capsulei (unirii pe jumtate a celor dou semicapsule). Se realizeaz ntr-un singur proces tehnologic prepararea si umplerea, cu masini total automatizate, care pot produce pn la 100.000 capsule/or, cu o precizie a dozrii de 1%. Masa de gelatina este adusa sub forma de benzi catre 2 matrite rotative racite cu aer la 13-14 C; cele doua matrite se rotesc in sens opus din care rezulta cele doua jumatati de capsula.Pe la partea superioara se face alimentarea cu medicament dintr-un rezervor.Formarea capsulelor are loc concomitent cu umplerea, iar gelatina este impinsa in semialveolele existente in fiecare din cele 2 matrite.In final capsulele sunt inchise prin sudare si taiate, apoi recoltate pe o banda transportoare.Capsulele formate sunt supuse uscarii cu aer climatizat.

Schema procedeului SCHERER R.P. de formare si umplere a capsulelor gelatinoase moi1. rezervor cu mas gelatinoas; 2. band de gelatin; 3. valturi rotative; 4. formulare cu substanta activ (solutie, suspensie etc.); 5. pomp de umplere; 6. dozator; 7. capsule gelatinoase moi; 8. degresare; 9. uscare.

Metoda prin picurare (procedeul Globex)procedeu complet automatizat, bazat pe un principiu foarte diferit de cele ale metodelor anterioare si care permite formarea numai de capsule sferice (perle) caracterizate prin lipsa sudurii mediane (care apare la capsulele gelatinoase moi preparate prin stantare).Aparatul are, la partea superioar, dou cuve, una cu lichidul de ncapsulat (1), cealalt cu solutia apoas de gelatin (2), tubul interior primind lichidul de ncapsulat, iar cel exterior, solutia de gelatinSe formeaz capsule rotunde care nu contin bule de aer.Procedeul .Globex. se aplic pentru ncapsularea uleiurilor vegetale sau animale, de obicei, n cantitti sub 0,30 g/doz.

Fabricarea capsulelor gelatinoase moi n industrieSpatii de productieFabricarea industrial a capsulelor moi se efectueaz n spatii destinate acestora, dotate cu echipament de productie adecvat.Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru pentru: depozitarea materiilor prime, cntrire, prepararea formulrii de umplere, prepararea masei gelatinoase, ncapsulare-sigilare, uscare, control, conditionare, ambalare si depozitare.Fabricarea capsulelor gelatinoase moi necesit spatii de productie cu aer conditionat, cu o umiditate relativ a aerului bine determinat, conform fluxului tehnologic.Fazele procesului tehnologicFabricarea capsulelor moi este divizat n loturi (sarje), care se efectueaz pe baza fisei de fabricatie a produsului.Fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele:1. livrarea materiilor prime;2. cntrirea;3. prepararea formei farmaceutice;4. prepararea masei gelatinoase;5. ncapsularea;6. uscarea, finisarea capsulelor moi;7. controlul n cursul fabricrii;8. conditionarea primar, ambalare.

Caracterele si controlul calitatiiControlul produselor sub forma de capsule moi se efectueaz conform metodelor din farmacopei:aspectul;gradul de umplere;uniformitatea continutului;uniformitatea masei;dezagregarea capsulelor;dizolvarea capsulelor;testele microbiologice;dozarea substantelor active.Capsulele moi trebuie s corespund determinrii dezagregrii.Se utilizeaz ca mediu lichid ap R, sau acid clorhidric 0,1 M, sau suc gastric artificial R. Timpul limit de dezagregare pentru capsulele gelatinoase moi este de 30 minute.

Biofarmacie. BiodisponibilitateFactorii care influenteaz biodisponibilitatea substantei active din capsulele moi depind de:natura nvelisului (natura gelatinei)formularea lichid cu substanta activ care umple capsula:solubilitatea substantei active n vehicul si n fluidul gastrointestinal;mrimea particulei de substan activ (dac este suspendat n vehicul);natura vehiculului, de exemplu, hidrofil, lipofil si dac vehiculul lipofil este digerabil sau nu;includerea de agenti de suspensie: de mrire a viscozittii vehiculului;includerea unui surfactant ca agent umectant/emulgator n vehiculul lipofil sau el nsusi ca vehicul;complexarea, de exemplu, formarea unui complex neabsorbabil ntre substanta activ si vehicul.

Cu toate c au un proces de fabricare specific, capsulele gelatinoase moi sunt un sistem eficient de eliberare a substantei active, cu avantaje distincte fat de alte forme farmaceutice conventionale. Aceste avantaje includ: imbunttirea biodisponibilittii, timp de dezvoltare scurt, preferinta mare a pacientilor,o mrire a uniformittii dozei.

Utilizarea capsulelor gelatinoase moiPentru administrare oral se folosesc capsule gelatinoase, de obicei sferice, cu volum pn la 0,50 ml, sau ovoide ori alungite, cu volum pn la 1 ml.Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi pentru administrare rectal sau intravaginal. Capsulele rectale sunt preferate n trile tropicale, deoarece suport cldura mai bine dect supozitoarele. Capsulele vaginale sunt, de obicei, ovale, de volum relativ mare (1,25-2,5 ml).Capsulele gelatinoase moi sub form de tub se pot utiliza pentru administrarea de picturi nazale sau auriculare (n form rotund, oval sau alungit, cu cioc terminal). Se taie extremitatea efilat si se elibereaz continutul, pictur cu pictur, prin usoar presare pe capsul.

Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi: n cosmetologie (pentru uleiuri solare sau uleiuri de baie), n industria alimentar, ca nvelis pentru unii solventi ai lacurilor, ori pentru unele produse de curtare.Se mai pot realiza capsule gelatinoase moi pentru supt, goale n interior, cu un perete aproximativ de trei ori mai gros dect celelalte, substanta activ fiind repartizata n nvelisul gelatinos. Se mai ntlnesc:capsule de mestecat cu nitroglicerin, care asigur o absorbtie rapid a substantei medicamentoase prin mucoasa bucal, capsule pentru medicatia topic, inhalatii (aerosoli) sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.