Celulele sistemului imun nespecific

Aproape toate celulele din organism posedă anumite funcţii imunitare nespecifice. De

exemplu, toate celulele nucleate prezintă mecanisme intracelulare de avertizare care sunt

activate în prezenţa virusurilor, iar declanșarea acestora duce la stimularea expresiei anumitor

gene, cu efect antiviral. În plus, sistemul imunitar nespecific se bazează pe activitatea

anumitor celule care îndeplinesc un rol proactiv. Cele mai importante sunt:

• celulele fagocitare

• limfocitele cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă

• eozinofilele

• mastocitele

• bazofilele.

Celulele fagocitare

Celulele fagocitare (în limba greacă phagein înseamnă a mânca, a consuma) sunt

specializate în recunoaşterea agenţilor patogeni, ingestia şi distrugerea acestora cu ajutorul

unor enzime specializate care se găsesc în interiorul granulaţiilor citoplasmatice. Pe lângă

distrugerea propriu-zisă a agenţilor patogeni, celulele fagocitare pot elibera citokine cu rol

inflamator. În plus, unele celule fagocitare sunt specializate în transmiterea unor semnale de

activare către sistemul imun specific. Există două tipuri principale de celule fagocitare:

• polimorfonuclearele neutrofile (PMN)

• macrofagele.

Între aceste două tipuri de celule există diferenţe semnificative în privinţa distribuţiei

tisulare, capacităţii de fagocitoză şi de activare a altor structuri imunitare.

Macrofagele

Macrofagele sunt celule de dimensiuni mari, distribuite în majoritatea ţesuturilor şi

organelor, mai ales la nivelul celor care au rol de barieră faţă de mediul extern (piele,

mucoase). Măduva hematogenă, care este sursa celulelor imunitare, eliberează în circulaţia

sanguină monocite, celule mononucleare cu capacitate de fagocitoză. Monocitele circulă o

perioadă limitată de timp în sânge, după care trec în diverse ţesuturi prin diapedeză şi suferă

modificări morfologice, transformându-se în macrofage. Macrofagele au o durată de viaţă

îndelungată, de ordinul anilor, fiind celule cu rol de supraveghere imunitară. Au pe suprafaţa

membranei receptori specializaţi în recunoaşterea diverselor PAMPs şi pot distruge o gamă

largă de agenţi patogeni cu ajutorul enzimelor din granulaţiile intracitoplasmatice. Funcţia

principală a macrofagelor este însă cea de celulă prezentatoare de antigen (APC). Macrofagele

care au detectat şi ingerat agenţi patogeni pot migra în organele limfoide secundare, unde

activează sistemul imunitar specific. Astfel, macrofagele sunt considerate celule auxiliare

sistemului imunitar specific. Vom prezenta pe larg structura şi funcţia macrofagelor în cadrul

capitolului referitor la celulele auxiliare.

Neutrofilele

Neutrofilele provin din măduva hematogenă, din celula suşă comună pentru monocite şi

granulocite GM-CFU. Din seria granulocitară se diferenţiază neutrofilele (peste 90%), eozinofilele

şi bazofilele.

Neutrofilele trăiesc în sânge sub 24 h, chiar dacă nu extravazează spre un focar inflamator.

Aproximativ jumătate din ele se deplasează lent prin sânge, rostogolindu-se pe endoteliul vascular.

Sunt celule polinucleare, cu un diametru de aproximativ 12 microni. Neutrofilele inactivate, care

circulă prin sânge au formă sferică, în timp ce cele activate au o formă variabilă (datorită

permanentei emiteri de pseudopode). Nucleul este multilobat și prezintă granulații citoplasmatice

care se colorează atât cu coloranți acizi cât și bazici. Neutrofilele se mai numesc polimorfonucleare

neutrofile (PMN) datorită nucleului multilobat. Reprezintă 60 - 70% din totalul leucocitelor din

sângele periferic. În fiecare zi, în măduva hematogenă produce aproximativ 1011 neutrofile.

Neutrofilele sunt primele celule care ajung într-un focar inflamator. Sunt celule cu rol

foarte important în imunitatea înnăscută (nespecifică) şi au rol esenţial în cazul infecţiilor

bacteriene şi fungice.

Fagocitoza

Fagocitoza este un important mecanism de apărare nespecifică, care constă în înglobarea

și digerarea antigenului de către celule specializate.

Prima etapă a fagocitozei constă în deplasarea celule fagocitare în focarul respectiv sub

influența unor mediatori (chemotactism).

Cei mai importanți factori chemotactici pentru neutrofile sunt:

Produşii bacterieni

Anafilatoxinele

IL-8.

Următoarea etapă este reprezentată de aderarea antigenului la membrana celulară a celulei

fagocitare. Neutrofilul fagocitează în principal bacterii şi fungi unicelulari. Interacțiunea

antigenului cu receptorii de membrană ai celulei fagocitare determină apariția unor prelungiri

membranare (pseudopode). Aceste prelungiri se extind în jurul particulelor atașate de

membrană. Fuziunea pseudopodelor duce la includerea materialului fagocitat într-o structură

care prezintă membrană, numită fagozom.

Fagozomul se deplasează în interiorul citoplasmei și fuzionează cu un lizozom, formând

un fagolizozom. Lizozomii sunt organite intracitoplasmatice care conțin în principal lizozim

și alte aproximativ 50 enzime hidrolitice (tabelul I) care au capacitatea de a digera materialul

fagocitat. Lizozimul este o hidrolază ce are capacitatea de a degrada peptidoglican (un

polimer care intră în structura peretelui celular al aproape tuturor speciilor bacteriene).

Ultima etapă a procesului de fagocitoză este eliminarea din celulă a conținutului digerat,

proces numit exocitoză.

Capacitatea de fagocitoză a celulelor fagocitare este mult crescută dacă antigenul respectiv

este opsonizat. Opsonizarea reprezintă procesul prin care un antigen este recunoscut de

anticorpi specifici sau de componenta C3b a complementului, care se atașează în număr mare

pe suprafața acestuia. Moleculele de C3b se găsesc permanent în lichidele interstiţiale, pentru

că se produc continuu, în cantităţi mici, pe calea alternă a complementului. Moleculele C3b se

depozitează pe toate suprafeţele non-self, indiferent de specificitatea antigenică a acestora.

După opsonizarea antigenelor corpusculate cu C3b, acestea sunt captate de fagocitele care au

pe suprafaţă receptori pentru C3b, numiţi CR (CR1 şi CR3). IgG se găsesc în cantităţi mari în

lichidele interstiţiale şi în sânge. Moleculele de IgG recunosc determinanţii antigenici de pe

suprafaţa bacteriilor, de care se leagă prin fragmentul Fab. Celulele fagocitare captează

bacteriile opsonizate pentru că au pe suprafaţă receptori pentru fragmentul Fc al IgG, numiţi

Fc gamma R.

Interacțiunea dintre acești receptori ai fagocitelor și opsoninele fixate pe antigen

facilitează procesul de aderare la membrana și implicit ușurează procesul de fagocitoză. În

consecință, fagocitoza este de 4 000 de ori mai eficientă în prezența anticorpilor opsonizanți

decât cea efectuată în absența acestora. Procesul de opsonizare este important pentru

fagocitarea antigenelor corpusculate - în special bacterii.

O caracteristică importantă a bacteriilor patogene pentru organism față este capacitatea de

a eluda mecanismele fagocitozei. Unele bacterii patogene prezintă o capsulă polizaharidică

care nu este recunoscută de receptorii celulelor fagocitare (bacterii Gram-negative). Alte

microorganisme (Mycobacterium tuberculosis, Listeria, etc.) pot supraviețui în interiorul

fagocitelor prin inhibarea mecanismelor de fuziune a fagozomului cu lizozomii.

Celulele fagocitare sintetizează substanțe cu rol antimicrobian și citotoxic care distrug

microorganismele ingerate. Mecanismele implicate pot fi dependente sau independente de

oxigen.

Mecanisme de apărare dependente de oxigen

După ingestia antigenului, în fagolizozomi are loc un proces enzimatic numit explozie

respiratorie (respiratory burst), prin care o oxidază de membrană catalizează reducerea

oxigenului la anionul superoxid. Acest compus este instabil chimic și foarte toxic pentru

microrganismele ingerate. Din anionii superoxid rezultă alți intermediari reactivi de oxigen

(tabelul III) care sunt de asemenea toxici.

Alte enzime implicate în generarea unor derivați instabili de oxigen sunt:

• Mieloperoxidaza - catalizează formarea de hipoclorit din peroxid de hidrogen şi ioni de

clor.

• Sintetaza acidului nitric (nitric oxide synthetase - NOS) - catalizează formarea de acid

nitric (NO) care are o acțiune marcată antibacteriană. În plus, NO se poate combina cu

anionul superoxid, dând naștere la compuși și mai eficienți.

Mecanisme de apărare independente de oxigen

Aceste mecanisme se bazează pe acțiunea unor enzime și citokine cu rol antibacterian și

citotoxic (tabelul II).

Defensinele fac parte dintr-un grup de peptide cationice bogate în cisteină care pot forma

pori în membranele bacteriene, cu liza osmotică a acestora. Lizozimul și enzimele hidrolitice

prezente în lizozomi au acțiune de degradare a diverselor structuri bacteriene. Factorul de

necroză tumorală α (TNF α) are acțiune citotoxică față de unele celule tumorale.

Tabelul I. Substanțe cu rol antimicrobian și citotoxic produse de macrofage și

neutrofile care acţionează prin mecanisme dependente de oxigen (modicat după Kuby).

Intermediari reactivi pe bază de oxigen - anion superoxid (O2-)

- radical hidroxil (OH • )

- peroxid de hidrogen (H2O2)

- anionul hipoclorit (ClO-)

Intermediari reactivi pe bază de azot - oxid nitric (NO)

- dioxid de azot (NO2)

- acid azotos (HNO2)

Alte substanțe - monocloramină (NH2Cl)

Tabelul II. Substanțe cu rol antimicrobian și citotoxic produse de macrofage și

neutrofile care acţionează prin mecanisme independente de oxigen (modicat după

Kuby).

- defensine

- factorul de necroză tumorală α (doar pentru macrofage)

- lizozim

- enzime hidrolitice

Neutrofilele au rol important mai ales împotriva bacteriilor cu habitat extracelular, pe care

le fagocitează cu ajutorul echipamentul enzimatic conținut în granulele primare și secundare:

Granulele primare au dimensiuni mai mari și sunt mai dense decât cele secundare și

conțin: peroxidază, lizozim și diverse enzime hidrolitice.

Granulele secundare conțin colagenază, lizozim și lactoferină.

Atât granulele primare cât și cele secundare fuzionează cu fagozomul în timpul

fagocitozei, mecanism similar cu cel întâlnit în fagocitoza realizată de macrofage.

Distrugerea microorganismelor de către neutrofile se realizează prin mecanisme

dependente și independente de oxigen. Neutrofilele sintetizează cantități mai mari de radicali

de oxigen, intermediari reactivi de azot și defensine decât macrofagele. În schimb, neutrofilele

au o durată de viață mai scurtă și sunt distruse după ce își epuizează echipamentul enzimatic

în timpul fagocitozei. Macrofagele au capacitate de regenerare a lizozomilor și supraviețuiesc

chiar după fagocitoza unui număr crescut de bacterii.

Alte mijloace de apărare ale neutrofilelor

Pe lângă fagocitoză, neutrofilele prezintă proprietăţi suplimentare, care le ameliorează

capacitatea de apărare în cazul infecţiilor. Acestea sunt:

• capacitatea de degranulare

• capacitate de formare a unor reţele extracelulare.

Degranularea neutrofilelor

Procesul de degranulare reprezintă eliberarea în spaţiul extracelular a substanţelor conţinute

în granulele intracitoplasmatice. Neutrofilele pot elibera numeroşi compuşi chimici cu acţiune

antiinfecţioasă şi proinflamatorie, cum ar fi:

• mieloperoxidaza

• BPI (bactericidal/permeability increasing protein)

• defensine

• elastaza neutrofilică

• catepsina G

• lactoferina

• cathelicidina

• catepsina

• gelatinaza.

Capacitatea de formare a unor reţele extracelulare

Cel mai recent descoperit mecanism neutrofilic de distrugere bacteriană este reprezentat de

formarea unor plase extracelulare denumite NETs (Neutrophil Extracellular Traps). Acestea sunt

alcătuite din cromatină şi serinproteaze. În interiorul acestor structuri se află substanţe

antimicrobiene în concentraţie foarte ridicată. În plus, NETs pot avea rol de barieră fizică în

împiedicarea extinderii infecţiei bacteriene.

Limfocitele cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă

Cele mai importante limfocite cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă sunt:

• celulele natural killer

• celulele natural killer T

• limfocitele γδ

• limfocitele B-1.

Celulele natural killer

Celulele natural killer se găsesc în timus şi în organele limfoide periferice. Receptorul

pentru antigen (NK-R) este un heterodimer, format dintr-un lanţ invariabil α, care poate fi cuplat

cu 3 tipuri diferite de lanţuri β. Celulele natural killer recunosc antigene glicolipidice. NK-R are o

variabilitate limitată, putând recunoaşte un număr restrâns de structuri antigenice.

Celulele NK pot recunoaşte antigen şi prin intermediul altor receptori:

receptori de tip lectinic

FcR (recunoaştere mediată de anticorpi).

Celulele NK au următoarele caractere:

Au diametrul de 10-15 microni.

Au mai multă citoplasmă, care conţine granulaţii dense.

NK au rol în imunitatea înnăscută sau nespecifică. Intervin în primele momente ale unei

infecţii virale şi elimină o parte dintre celulele self infectate. În acest mod se oferă organismului

răgazul pentru proliferarea clonelor de LB şi LT antigen-specifice, care vor eradica infecţia.

De asemenea, celulele NK recunosc şi distrug celulele tumorale. Şi această recunoaştere

este imunologic nespecifică.

Celulele natural killer au capacitatea de a sintetiza citokine care modulează răspunsul imun,

cele mai importante fiind:

interferon γ

interleukina – 4 (IL-4)

interleukina – 10 (IL-10).

Unul dintre cele mai importante roluri ale interferonului γ sintetizat de către celulele natural

killer este de a creşte capacitatea de fagocitoză a macrofagelor. Există microorganisme (de

exemplu Mycobacterium tuberculosis) care sunt ingerate dar au capacitatea de a supravieţui în

interiorul celulelor fagocitare. Macrofagele stimulate cu ajutorul interferonului γ pot activa

mecanisme suplimentare de distrugere, realizând eliminarea completă a acestor patogeni.

Celulele natural killer T

Aceste celule prezintă caracteristici comune limfocitelor T şi celulelor natural killer.

Similar limfocitelor T, au pe suprafaţă un receptor format din două lanţuri proteice: α şi β. De

asemenea, prezintă pe suprafaţa membranei o serie de receptori care se găsesc în mod

caracteristic pe celulele natural killer.

Receptorul de tip αβ al limfocitelor T din cadrul sistemului imun specific este receptorul

pentru antigen şi posedă o trăsătură fundamentală: variabilitatea extremă. Aceasta înseamnă că

fiecare limfocit T din sistemul adaptativ prezintă mici variaţii în alcătuirea acestui receptor prin

intermediul căruia recunoaşte antigenele. Înlocuirea unui singur aminoacid din structura

primară a receptorului poate determină schimbarea fundamentală a structurii terţiare, ceea ce

determină modificarea afinităţii pentru antigen. Astfel, fiecare limfocit T al sistemului

adaptativ are un receptor diferit pentru antigen, fiind capabil să recunoască antigene foarte

diverse. Cu toate că receptorii pentru antigen ai celulelor natural killer T au structură αβ,

aceştia prezintă o variabilitate redusă, astfel că această populaţie de celule poate recunoaşte un

număr limitat de antigene. De asemenea, spre deosebire de receptorul pentru antigen al

limfocitelor sistemului imun adaptativ - care recunoaşte doar structuri peptidice, acesta este

specializat în a lega antigene cu structură glicolipidica.

Celulele natural killer T au proprietăţi similare cu celulele natural killer, intervenind în

primele momente ale unei infecţii virale, eliminând celulele infectate. De asemenea, pot

distruge celulele transformate neoplazic şi sintetizează citokine, cum ar fi interferonul γ, IL - 2

şi IL - 4. Absenţa acestor celule din organism a fost asociată cu creşterea riscului de apariţie a

diabetului, aterosclerozei, astmului şi a anumitor tipuri de cancer.

Limfocitele T γδ

Receptorii pentru antigen ai acestor limfocite sunt alcătuiţi dintr-un lanţ γ și unul δ și

prezintă o diversitate limitată. Limfocitele γδ pot recunoaşte un număr limitat de agenţi patogeni,

dar care sunt frecvent întâlniţi. Sunt răspândite în special la nivelul epiteliilor şi intervin rapid,

pentru că nu necesită activare din partea altor celule. O funcţie importantă a limfocitelor T γδ este

sinteza de citokine care recrutează limfocite T cu receptor pentru antigen de tip αβ (care aparţine

sistemului imun adaptativ) la locul pătrunderii antigenului.

Celulele epiteliale lezate sau infectate cu microorganisme intracelulare exprimă pe

membrană molecule ale complexului major de histocompatibilitate anormale, care sunt

recunoscute de aceste limfocite T γδ. LT citotoxice γδ pot distruge celulele cu fenotip anormal,

rezultat al infecţiei sau altor tipuri de leziuni.

Limfocitele B-1

Limfocitele B-1 se caracterizează prin prezenţa receptorului CD5. Similar limfocitelor γδ,

au un număr limitat de posibilităţi de aranjare a genelor care codează receptorii pentru antigen.

Au capacitatea de a se înmulţi în periferie şi se găsesc în special în peritoneu şi cavităţile

pleurale. Aceste limfocite sintetizează anticorpi din clasa IgM ca răspuns la pătrunderea

antigenelor polizaharidice. Acţionează rapid, în primele două zile de la pătrunderea antigenului.

Limfocitele B-1 sunt implicate în apărarea împotriva unor bacterii încapsulate (de ex.

Streptococcus pneumoniae). Pot sintetiza anticorpi, fără a necesita stimulare din partea limfocitelor

T.

Eozinofilele

Eozinofilele sunt granulocite cu nucleu bilobat, cu diametru de aproximativ 15

microni și durată de viață în sângele circulant de 5 - 12 ore. Reprezintă 1 - 4% din totalul

leucocitelor circulante. Citoplasma granulară se colorează cu eozină - un colorant acid de

culoare roșie.

Similar neutrofilelor, eozinofilele sunt celule mobile cu capacitate fagocitară care

migrează din sângele periferic în țesuturi. Rolul fagocitar este însă semnificativ mai redus

decât al neutrofilelor. Sunt implicate în apărarea antiparazitară prin eliberarea enzimelor și a

altor substanțe citotoxice conținute în granulele intracitoplasmatice. Eozinofilele au roluri

importante în reacțiile de hipersensibilitate de tip I.

Bazofilele

Bazofilele sunt cele mai puţin întâlnite granulocite din sângele periferic (aproximativ

0, 5 - 1% din totalul leucocitelor circulante la adult). Nucleul are de obicei 2 lobi. Conţin

granulaţii citoplasmatice mari care la microscopul optic se colorează cu coloranţi bazici. În

aceste granulaţii, bazofilele stochează histamină, un mediator chimic central al inflamaţiei,

care este eliberat atunci când celula este activată. Histamina are proprietăţi vasodilatatoare şi

de creştere a permeabilităţii capilare, favorizând creşterea fluxului sanguin şi recrutarea de

proteine în ţesuturile inflamate.

Bazofilele au capacitatea de diapedeză şi migrează mai ales în ţesuturile unde se

găsesc ectoparaziţi (paraziţi aflaţi pe suprafaţa gazdei). Similar eozinofilelor, bazofilele au

roluri importante în apărarea antiparazitară şi în hipersensibilitatea de tip I.

Mastocitele

Mastocitele sunt granulocite de dimensiuni mari, rezidente în anumite ţesuturi, care

conţin cantităţi importante de histamină şi heparină. Au funcţii similare bazofilelor, cu toate

că provin din linii celulare diferite. Mastocitele provin din măduva hematogenă, care

eliberează forme imature ce migrează în diverse ţesuturi, unde are loc procesul de maturare.

Condiţiile locale influenţează acest proces de maturare, astfel că mastocitele care se găsesc în

diferite ţesuturi au caracteristici diverse. Se consideră că există două tipuri principale:

mastocitele din ţesuturile conjunctivale şi cele din mucoase. Indiferent de ţesut, mastocitele

sunt distribuite de obicei în jurul vaselor de sânge şi traiectelor nervoase. Activarea

mastocitelor determină eliberarea unor cantităţi importante de histamină şi a altor mediatori

inflamatori. Disfuncţia mastocitară a fost asociată cu apariţia hipersensibilităţii de tip I,

anumitor afecţiuni autoimune (de exemplu poliartrita reumatoidă) sau a anumitor afecţiuni

reproductive (endometrioză).

Mecanisme de acţiune ale sistemului imun înnăscut

Sistemul imun înnăscut este format din molecule, celule şi structuri diverse:

– Structurile (barierele) anatomice cu rol protector (tegumente, mucoase –

intestinală, respiratorie, etc.).

– Enzimele din secreţiile exocrine – lizozimul, bactericina.

– Mucusul care acoperă mucoasele.

– pH-ul acid al sucului gastric, care împiedică colonizarea bacteriilor.

– Temperatura corpului prin declanşarea reacţiei febrile.

– Presiunea mare a O2 în alveolele pulmonare ce inhibă dezvoltarea germenilor

anaerobi.

– Răspunsul inflamator și reacţia sistemică postagresivă (RSPA).

– Hemostaza, etc.

Din punct de vedere al mecanismelor implicate în apărare, sistemul imun nespecific

poate acţiona astfel:

• Pasiv - agenţii patogeni sunt implicaţi să pătrundă în mediului intern al organismului - de

exemplu pielea şi mucoasele au rol de barieră fizică.

• Activ - pătrunderea patogenilor în ţesuturi determină activarea unor mecanisme de

împiedicare a multiplicării şi de eliminare a acestora.

Principalele mecanisme active de acţiune ale sistemului înnăscut sunt:

• fagocitoza

• răspunsul antiviral

• inflamaţia

• activarea sistemului imun specific.

Fagocitoza

Fagocitoza, ale cărui etape au fost prezentate anterior, este un mecanism de acţiune

prin care este asigurată îndepărtarea şi distrugerea agenţilor patogeni cu multiplicare

extracelulară: bacterii, fungi.

Răspunsul antiviral

Răspunsul antiviral este asigurat în principal de:

• celulele natural killer

• sinteza de interferon.

Celulele natural killer reprezintă prima linie de apărare în cazul infecţiilor cu virusuri.

În plus, toate celule nucleate prezintă, după cum a fost menţionat anterior, sisteme interne de

avertizare în cazul pătrunderii virusurilor sau bacteriilor cu multiplicare intracelulară.

Activarea acestor receptori intracelulari (de exemplu receptori Toll-like sau RIG-like)

determină eliberarea de către celula infectată a unor molecule de interferon de tip I. De obicei,

în cazul unei infecţii virale se eliberează cantităţi crescute de interferon de tip I, care provin

din celulele respective infectate și mai ales din celulele dendritice plasmacitoide rezidente în

țesutul infectat.

Există două tipuri majore de interferon I:

• Interferon - alfa - există 13 subtipuri, este produs în principal de celule dendritice

plasmacitoide

• Interferon - beta - există un singur subtip, poate fi produs de către toate celulele infectate.

Indiferent de tip sau subtip, toate moleculele de interferon stimulează receptorul

transmembranar pentru interferon. Acesta se găseşte pe membrana majorităţii celulelor

nucleate, iar numărul de receptori variază în funcţie de tipul celular între 200 şi 10 000/celulă.

Stimularea acestui receptor pentru interferon are multiple efecte la nivelul celulei respective:

• Este stimulată protein-kinaza R - aceasta inhibă sintezele proteice virale.

• Creşte transcripţia 2,5 oligo-A-sintetazei - este o enzimă care degradează ARN-ul viral.

• Creşte transcripţia Mx GTP-azelor - enzime care împiedică expresia genelor virale şi

formarea virionilor maturi.

Interferonul acţionează de asemenea asupra celulelor natural killer, crescându-le

capacitatea de distrugere a celulelor infectate şi are efecte importante şi asupra celulelor

sistemului imun specific.

Inflamaţia

Inflamaţia este un proces nespecific de apărare a organismului. Din punct de vedere

imunologic, declanşarea procesului inflamator într-un ţesut este foarte importantă pentru că,

astfel, sunt recrutate numeroase leucocite în zona inflamată. În plus, în timpul procesului

inflamator ajung în ţesuturi proteine din plasmă cu roluri esenţiale pentru apărarea tisulară.

Din punct de vedere vascular, în ţesuturile inflamate se produc două modificări care

favorizează aceste procese de recrutare a constituenţilor plasmatici: vasodilataţie şi creştere a

permeabilităţii capilare pentru proteine. Creşterea permeabilităţii capilare permite trecerea în

ţesuturi a două categorii de molecule:

• proteine care limitează distrugerile tisulare şi extinderea procesului inflamator

• proteine anti-infecţioase.

Cele mai importante molecule care limitează distrugerile tisulare şi extinderea

procesului inflamator sunt:

• Factorii coagulării - acest sistem format în principal din proteine care se activează în

cascadă duce în final la formarea unei membrane de fibrină în jurul focarului inflamator, care

împiedică extinderea leziunilor tisulare.

• Antiproteazele din plasmă (de exemplu: alfa 1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina) -

inactivează enzimele proteolitice care provin din celulele necrozate; aceste enzime pot

produce distrugeri tisulare importante dacă nu sunt inactivat rapid.

• Sistemul fibrinolitic - este format din enzime care împiedică extensia excesivă a

membranelor de fibrină formate prin activarea sistemului coagulării.

În ţesuturile inflamate pot pătrunde proteine anti-infecţioase, care aparţin sistemului

imun adaptativ sau celui înnăscut:

• Anticorpi - proteine sintetizate de celulele sistemului imunitar specific - au roluri diverse:

neutralizarea toxinelor sau virusurilor, opsonizare, declanşarea cascadei complementului pe

calea clasică.

• Sistemul complement - este o componentă importantă a sistemului imunitar nespecific -

contribuie la eliminarea şi distrugerea agenţilor patogeni prin opsonizare sau formarea

complexului de atac membranar.

În plus, sistemul kininelor plasmatice generează în focarul inflamator proteine care

asigură vasodilataţia şi creşterea permeabilităţii capilare la nivelul zonelor lezate, atât timp cât

este necesar pentru oprirea acestui proces patologic.

Activarea sistemului imun specific

Descoperiri recente sugerează că sistemul imun nespecific reprezintă mai mult decât o

simplă primă linie de apărare împotriva agenţilor agresori, până la intrarea în acţiune a

sistemului imunitar adaptativ. Sistemul imun nespecific poate recunoaşte foarte rapid prezenţa

agenţilor patogeni prin intermediul receptorilor descrişi anterior (PRRs), selectaţi în cursul

evoluţiei filogenetice, care se leagă cu afinitate de PAMPs. Legarea PRRs indică prezenţa

certă a unui agent patogen în organism; este important de subliniat faptul că, în contrast,

activarea receptorilor sistemului imun specific nu are aceeaşi semnificaţie. În acest context,

sistemul imun nespecific este cel care apreciază natura agentului patogen şi gravitatea

infecţiei şi decide dacă este necesară intervenţia mecanismelor de apărare specifice. Acestea

din urmă sunt activate doar atunci când mecanismele imunitare nespecifice sunt ineficiente.

Mai mult, sistemul imun nespecific activează doar componenta cea mai capabilă pentru a face

faţă unei anumite agresiuni. De exemplu, în cazul unei infecţii virale sistemul imun nespecific

activează limfocite T helper de tip 1 care induc răspunsuri puternice antivirale. Similar, în

cazul unei infecţii fungice, activarea receptorilor specifici pentru fungi ai sistemului imun

nespecific determină inducerea unui răspuns prin intermediul limfocitelor T helper 17, care

sunt cele mai eficiente pentru acest tip de infecţie.

Aceste observaţii au dus la formularea ipotezei dublului semnal. Aceasta susţine că

pentru activarea unui limfocit, care este celula esenţială a sistemului imun specific, sunt

necesare două condiţii:

• Limfocitul trebuie să vină în contact cu antigenul specific.

• Limfocitul trebuie să primească un semnal suplimentar de stimulare din partea sistemului

imun nespecific - în lipsa acestuia activarea nu se produce.

Există 3 căi majore prin care sistemul imun înnăscut poate oferi acest al doilea semnal:

• Celulele prezentatoare de antigen stimulează limfocitele.

• Citokinele eliberate de celulele sistemului înnăscut.

• Anumite componente ale sistemului complement stimulează limfocitele B pentru a iniţia

sinteza de anticorpi.