Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei

8/13/2019 Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei

1/64

11

STRUCTURA I

FUNCIA GENELOR

Conf. dr. E.V. GORDUZA


2/64

2

1. GENA - UNITATE DE STRUCTUR AMATERIALULUI GENETIC

GENA = un segment de cromozom,

precis delimitat,

continuu (indivizibil),

ocup o poziie fix,

numit locus*

determin un anumit caracter---------------------------

* Plural = loci

U.M.F IAI

Cromozom

locusCARACTER

X

GENA X


3/64

3

GENA

Cromozom

Culoarea ochilor(ochinegri)

M 1 M 2

Variant / alelnormal

Variant / alelanormal

OCHI ALBATRI ALBINISM OCULAR

CARACTERmutaie 1 mutaie 2

PROTEIN

U.M.F IAI

Gene alele

O gen normal poatesuferi o mutaie *ceproduce o variantagenei numit alel.

ALELAeste o formalternativ a genei.

- ocup acelai locus,

- influeneaz acelaicaracter*

GENE ALELE. POLIALELIE

Polialelie

O gen (A) mai multe mutaii

diferite alele multiple(A1, A2, A3),

cu efecte fenotipice (N sau An)

limitate la acelai caracter.

LocusulABO :

aleleA1, A2, B i O


4/64

4

GENE ALELE. POLIALELIE

Un caracter (fenotip) va fi determinat

de o pereche de gene alele(genotip*)

situate n aceeai poziie (locus) pe

cromozomii omologi.

Genele alele segregn meioz:

gameii (haploizi) sunt puri genetic(posed o singur alel);

Genele alele situte pe o pereche de crz.omologi (ex., Dd) segereg (n meioz)

independentde genele alele situate pe

alt pereche (ex., Mm) formndu-se

gamei cu combinaii genice diferite.

U.M.F IAI


5/64

5

HOMOZIGOT. HETEROZIGOT. HEMIZIGOT

Genele alele (N sau A), ce ocup loci omologi, pot fi : identice (NN sau AA) HOMOZIGOT

diferite (Na sau An) HETEROZIGOT( A1A2 ) HETEROZIGOI COMPUI

La brbaii XY o gen autozomal de pe X nu are echivalentpe Y genotip HEMIZIGOT(XaY)

U.M.F IAI


6/64

6

DOMINANT. RECESIV. CODOMINANT

La heterozigoi, genele alele diferite

se pot manifesta fenotipicdiferit,n funcie de "fora" lor de expresie. Gena i caracterul care se

manifestla heterozigoisuntnumite dominante.

Na caracter NAn caracter A

Gena (a sau n) care NU semanifestla heterozigoisenumete recesiv;

ea se exprim numai lahomozigoi(aasau nn).

Dac ambele gene alelesemanifest fenotipic la heterozigoi codominante

U.M.F IAI

GenotipFenotip

A1A1 A1

A1A2 A1

A1o A1B B B

B o B

A1B A1B

A2B A2B

Ex., Genele ABO

[(A1>A2)=B]>0


7/64

7

B. CONCEPIA ACTUAL DESPRESTRUCTURA GENEI

GENA = un ansamblu liniar de secvenenucleotidice de ADN necesar pentru a produceun produs funcional: un polipeptid sau o

molecul de ARNGena este o unitate de transcripie.Genele :

segmente de ADN,

imprecis del im i tatedivizibile = structur discontinuocup un locus distinct

U.M.F IAI


8/64

8

1. ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFICPROTEINE

prezint o regiune central, transcrisintegral n ARNmesagerprecursor, numit "cadrul de lectur" alinformaiei genetice necesar pentru sinteza proteinei;

flancat de dou pri laterale, ne transcrise, cu rolul

de a reglaexpresia genei

U.M.F IAI


9/64

9

ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC PROTEINEU.M.F IAI

1.1.REGIUNEA CENTRAL

transcrisintegral n ARNmesagerprecursor (ORF*);alternanade secvene

codante = exoni inecodante = intronincepe cu:

-situsul de iniiere altranscripiei(SIR sau

INR) i-regiunea netrasnlat5UTRce conine icodonul iniiator ATG

5-CCAGCCATG-3

Situs de

iniiere altranscripiei

codon iniiator

*ORF= open Reading Frame


10/64

10

EXONII

secvene transcrisen pre ARNm i

pstraten ARNmmatur.

Regiuni codantept

anumite pri dinprotein = domenii.

U.M.F IAI

REGIUNEA CENTRAL A GENEI


11/64

11

U.M.F IAI

INTRONII(secvene intercalante = IVS)

Secvene necodante

Transcrise iniial n preARNm iapoi decupate precis indeprtatedin ARNm matur,alctuit numai din asamblareaexonilor (matisare)

ncep cu 5 GT i sfresc cuAG 3semnale pentru

decuparea precis*. Rol puin cunoscut probabil n

matisarea alternativ(seleciaanumitor exoni)



12/64

12

Regiunea central setermincu o secven3UTRnecodantce

conine: Unul din codonii stop (TAA;

TAG, TGA) Situsul de terminareal

transcripiei (AATAAA)

Situsul de poliadenilarelocul de desprindereamoleculei de ARNm sintetizati adugare unui segmentpoliadenilic (rol n stabilitateai transportul ei din nucleu)

U.M.F IAI



13/64

13

1.2. REGIUNILELATERALE

Flancheazregiunea

central (ORF)

Netranscrise

Rol dereglare atranscripiei

U.M.F IAIANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC

PROTEINE


14/64

14

a). Regiunea lateral 5'

(n amontede ORF) 3 situsuri:

PROMOTOR

Situs de specificitate tisular Situs de modulare a activitii

genice Servete la:

iniierea transcripiei(fixarea ARN polimerazei)

reglarea anumitor genenanumite esuturi (specificitate

tisular), n anumite stadii dedezvoltare (specificitatetemporal) sau la anumitesemnale / stimulidin mediu(ex. hormoni)

Reglarea intensitiitranscripiei (activator/inhibitor)

U.M.F IAI

ANATOMIA UNEI GENE CARE CODIFIC PROTEINE


15/64

15

REGIUNEA LATERAL

5

PROMOTORULconine mai multe

elemente saumodulepe care seataeaz proteine reglatoare(trans-activatoare) numite factori detranscripie(TF II);

TFse fixeaz la miezul promotorului(TATA; CAAT; GC) i are rolul sfixeze, s poziioneze i s

activeze ARN polimeraza II,astfelca transcripia s nceap exact la

SIT, cu primul nucleotid (+1)

Ali TF regleaz specificitatea

tisular, rspunsul la semnaleiintensitateatranscripiei

U.M.F IAI


16/64

16

b. REGIUNEA LATERAL 3

U.M.F IAI

Regiunea lateral 3' - situat n avalde cadrul delectur al genei.

o secven netranscris, imprecis delimitat icunoscut,

rol structural i funcional.n aceast regiune se gsesc secvene semnalcare

afecteazprocesarea, stabilitatea i durata de via aARNm.


17/64

171

FUNCIA

GENEI


18/64

18

A.1. GENERALITATI Relaia "o gen un caracter

Excepii de la regula "o gen un caracter: Pol igenie;

Pleiotropie;

Interaciuni genice;

Eterogenitatea genetic

O GEN UN CARACTER FENOTIPIC

BOAL FUNCTIE GENIC


19/64

19

A.2. POLIGENIA

unele caractere sun t determinate pr inaciunea conjugat a mai mul tor perech i degene alele, care ocup loci diferii;

f iecare pereche de gene are efectecantitative mici i aditive

abaterea de la regula "o gen uncaracter" este aparent, deoarece fiecaregen determin o parte din caracter

MAI MULTE

GENE

UN CARACTER

FENOTIPIC


20/64

20

A.2. POLIGENIA

distribuia caracterului n populaieco respunde unei cu rbe de t ipGaussian(distribuie continu);

genele imp l icate acioneazindependent, iar exp resia lor esteinfluenat de factori de mediucaractere mu lt i facto r iale normale

(talia, tensiunea arterial, culoarea pielii,

inteligena)sau anormale (bolile comuneale adultului, malformaiile congenitaleizolate, unele forme de cancer)


21/64

21

70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Distribuia valorilor normale ale tensiunii arteriale

sistolice ntr-un lot populaional neselecionat

A.2. POLIGENIA


22/64

22

efecte fenotipice multipledeterminate deo singur gen mutant(dominant) sau

o pereche de gene mutante (recesive);

dou tipuri de pleiotropie:

pleiotropie relaional pleiotropie nerelaional

A.3. PLEIOTROPIA


23/64

23

Pleiotropie relaional corelaie patogenicmutaia genic efectele fenotipice;

exemple: sindromul Marfan,

osteogenesis imperfecta,

fibroza chistic

albinismul

A.3. PLEIOTROPIA


24/64

24


25/64

25

Sindromul Marfan

Inc iden1/10.000 de nou-nscuiTip de transm iteredominant autosomal

Geneticmutaiagenei fibrilineiPatogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutuluiconjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor alcristalinului.Diagno st ic c l in ic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne isimptome:

-ocularemiopie, ectopie cristalinian;-scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale(pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri(arahnodactilie) ihipermobilitate articular(luxaiifrecvente);-cardiovasculareregurgitaiea sngelui din ventricolul n atriul stng datoritprolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care

induc o insuficienventricularstng.Diagnost ic paracl inic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie,examene oculare.Prognost ic risc crescut de moarte subitprin ruptura peretelui aortic i risc demoarte prin insuficiencardiac.Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,

medicaie-blocantpentru a reduce foracontracieicardiace.


26/64

26

HIPERMOBILITATE ARTICULAR


27/64

27

ARAHNODACTILIE


28/64

28

DEFORMAII SCHELETICE


29/64

29

SUBLUXAIE DE CRISTALIN


30/64

30

PROLAPS DE VALVMITRAL


31/64

31ANEVRISM AORTIC


32/64

32

Pleiotropie nerelaional Nu exist corelaie patogenicmutaia

genic efectele fenotipice; exemplu: sindromul Moon - Bardet B iedl :

polidactilie obezitate, surditate, hipogonadism, retinit pigmentar retard mintal

A.3. PLEIOTROPIA


33/64

33OBEZITATE


34/64

34

HIPOGONADISM

POLIDACTILIE


35/64

35

RETINIT PIGMENTAR


36/64

36

Interaciuni alelice;

Interaciuni non-alelice;

Interaciuni cu mediul.

A.4. INTERACTIUNI GENICE


37/64

37


Dominan-recesivitate. A1>0 sau B > 0


A1> 0

Genotip Fenotip

Antigen Anticorpi Grup

sanguinA1A1

A10A1 i anti-H A1

00 H i 0


38/64

38


Codominan. A1 = B


A1= B

Genotip Fenotip

Antigen Anticorpi Grup sanguin

A1A1 A1 i anti-H A1

A1B A1i B anti-H A1B

BB B i anti-H B


39/64

39

Interaciuni non-alelice;

epistazie. Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele

poate fi influenatde aciunea altor perechi degene alele, care ocup loci diferii de pe acelaicromosom sau de pe cromosomi diferii;

lanuri metabolice > enzime (gene diferite)

caracter fenotipic: mutaia oricrei gene caracter anormal



40/64

40

Interaciuni cu mediul

Modificarea aciunii unor gene de ctrefactori de mediu. Expresivitate variabil

Penetran incomplet



41/64

41

GEN FENOTIPMODIFICAT

MEDIU

EXPRESIVITATEVARIABIL

PENETRANINCOMPLET

Interaciuni gene - mediu


42/64

42

Interaciuni cu mediul

Expresivitate variabil manifestarea variabila aceleiaiboli la indivizi afectai

din aceeaifamilie sau din familii diferite;

expresivitatea variabilpoate interesa: spectrul de semne manifeste,

severitatea afeciunii,

vrsta de debut a bolii



43/64

43

PENETRAN INCOMPLET

Penetran - complet toi heterozigoii= bolnavi p =1;

Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1

Exemple de boli cu penetran incomplet:

exostoza multipl p = 60%,

otoscleroza p = 50%,

retinoblastomul p= 80%

osteogenesis imperfecta p = 90%.

Penetrana - noiune cantitativevideniat n bolile dominante

raportul nmulit cu 100 dintrenumrul de indivizi caremanifest boala i numrul depurttori ai genei mutante A

100An+AA

B=p


44/64

44

fenotipuri identice(asemntore) mutaiigenicediferite

Tipuri: eterogenitate de locus sau nonalelic,

eterogenitate alelic

eterogenitate clinic;

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC


45/64

45

Eterogenitatea delocus

fenotipuri identice(asemntore)

mutaii diferite ngene diferite

A.5. ETEROGENITATEA

GENETIC

Boal Caracteristici clinice Loci

Retinitpigmentar Retinopatie progresiv cu pierdereavederii

20 de

loci

Osteogenesis

imperfectaFracturi la traumatisme minore,

surditate, sclere albastre7, 17

Boala Charcot-

Marie-ToothNeuropatieperiferic 1, 5, 8,

11, 17,

X

Boala Alzheimer Demensenilprogresiv 1, 14,19, 21

Melanomul familial Tumori maligne derivate dinmelanocite

1, 9

Hemofilia Tulburri de coagulare, sngerri

masive, hemoragii interne i

intraarticulare

X

Cancerul colorectal

nonpolipozic

ereditar

Cancer colorectal cu transmitere

dominant autosomal2p, 2q,

3, 7

Cancer de sn

dominant autosomal

Debut precoce al cancerului de sn i

ovarian

13, 17

Scleroza tuberoas Crize comiiale,angiofibroame faciale,macule tegumentare hipopigmentate,

retard mental

9, 16

Boala polichistic

renala adultuluiChiti diseminai n ambii rinichi

insuficienerenale cronice4, 16


46/64

46

MODIFICRICLINICE

MODIFICRI FIZIOPATOLOGICE

RETINIT PIGMENTAR

GENE AUTOSOMALE GENE PE CRS. X

TRANSMITERERECESIV12 FORME

TRANSMITEREDOMINANT

5 FORME

TRANSMITERERECESIV3 FORME

Degenerescenacelulelor cu bastonae

Degenerescenacelulelor cu conuri

Degenerescenavaselor retiniene

Depunere de pigment

pe retin

Pierderea vederiinocturne

Pierderea vederiidiurne Vedere n tunel

ORBIRE


47/64

47

Eterogenitatea alelic

mutaii genice diferite n aceeai gen bolidiferite

exemplu mutaiin gena distrofinei: Distrofia muscularDuchenne;

Distrofia muscularBecker


DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER


48/64

48

DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER

I nciden22/100.000 nou-nscuibiei; I nciden3,8/100.000biei;

Transmitererecesiv legat de cromosomul X; Transmitererecesiv legat de cromosomul X;

Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21)

determinabsenasintezei distrofinei

Geneticmutaiagenei distrofinei determinsinteza

unei proteine anormale;Patogenie absena distrofinei determin: leziuni

membranare ale fibrei musculare ianomalii alejonciunii

sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut

conjunctiv;

Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte

mai reduse asupra fibrei musculare dect absena

completa proteinei;

Diagnosticul cli nicsebazeazpe:

-apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor

inferioare, asociatcu probleme de mers (urcatul scrilor)igreutila ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3

ani;

-paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10

12 ani;

-deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau

cardiac;

Diagnosticul cli nic:

-apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii

musculare la nivelul membrelor inferioare;-paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau

apare tardiv;

-rareori decesul se produce prin insuficien

respiratorie sau cardiac;

Diagnostic paraclinicnivel crescut de 50-100 de ori alcreatininei serice, absena distrofinei n muchi,

identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului;

Diagnostic paracli nic nivel crescut al creatinineiserice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n

muchi,identificarea mutaieiprin tehnici de analiza

ADN-ului;

Prognosticdeces la 20-25 de ani; Prognosticdeces la 50-60 de ani;

Tratamentnu exist tratament. Tratamentnu exist tratament.


49/64

49

Mutaia genei

distrofinei Modificri

ireversibile

musculare

Distrofin normal

stabilizarea

membranei musculare

Distrofin anormal

distrugerea

membranei musculare


50/64

50


51/64

51

Eterogenitatea clinic

mutaii genice diferite n aceeai gen manifestriclinice de severitate diferit

exemplu mutaiin gena -L-iduronidazei: Sindrom Hurler;

Sindrom Scheie


MUTAIA GENEI L IDURONIDAZEI


52/64

52

MUTAIA GENEI -L-IDURONIDAZEI

ACTIVITATE ENZIMATIC NUL ACTIVITATE ENZIMATIC DEFICITAR

SINDROM HURLER SINDROM SCHEIE

debut - 6-18 luni

dizostoze multiple

blocaje articulare

hepatosplenomegalie

facies grosolan

hidrocefalie

opacifieri corneene

retard mental

deces < 10 ani

debut > 5 ani

blocaje articulare

boli cardiace valvulare

opacifieri corneene

deficite vizuale

intelect normal

speran de via N


53/64

53

Importana fenomenului de eterogenitate

Tratament de ex. hemofilia A i B(eterogenitate delocus) diagnostic terapie corect: Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII; Hemofilie Btratament substitutiv cu factor de coagulare IX.

Prognostic boli cu eterogenitate alelicsau clinic diagnostic corect estimare evoluie: distrofie muscular Duchenne deces la 20-25 ani; distrofie muscular Becker deces dup 50-60 ani.

Sfat genetic boli cu eterogenitate de locus diagnostic

corect calculare risc de recuren: forme dominant autosomale - risc 50%; forme recesiv autosomalrisc 25% forme recesive legate de Xrisc 25% (50% din bieibolnavi)

A.5. ETEROGENITATEA GENIC


54/64

54

CONCEPTIA ACTUALREFERITOARE LA

FUNCTIA GENEIGenele controleaz sinteza proteinelor


55/64

55

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR Genetica clasic:O genun caracter feno t ip ic

Desc ifrarea ero ri lor nscutede metabo l ism :

O geno protein

O genun po l ipept id Introducerea tehnic i lor de genetic

molecular:

O genun produs funcional


56/64

56

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELORGENA ESTE SEGMENTUL DE

ADN CARE CONINE

INFORMAIA GENETICNECESAR SINTEZEI UNUIPRODUS FUNCIONAL.

Genele care codific proteine suntconsiderate gene structu rale


57/64

57

B.2. RELAIA O GEN PROTEINA fost descifrat pe baza studiuluiefectelor mutaiilor

Exemplu: drepanoci toza (sicklemia,

anem ia cu hematii n formde secer)


58/64

58

B.2. RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA

Transmitere recesiv autosomal.

Incidena bolii - 1/4001/600de nou -nscui la populaiile originare din Africa,bazinul mediteranean, Orientul mijlociu iIndia.

Incidena crescut avantaj select iv alheterozigoilor Na = imun itate natural lamalarie.


59/64

59


se manifest la homozigoiii aa

anemie hemolitic sever.durer ila diverse n ivelu ri (mini, pic ioare,

abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas)micro infarcte obstrucia capilarelor.

hemoliza cronicsp lenomegal ie pierdereafunciei imune a splinei suscept ib i l i tate lainfecii bacteriene cauza principal de deces.


60/64

60


Mecanism patogenic:

1949 - Paulingn sicklemie hemoglobina S(migrareelectroforetic diferit de HbA).

1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6)valin acid glutamic

HbS afinitate N pt. O2n condiii normale de oxigenare

n hipoxie(microcirculaia capilar) 50% afinitateO2 solubilitate Hb precipitarebastonaehematii n secer


61/64

61


Mecanism patogenic:

Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare

(capilare) + blocarea microcirculaiei(microtrombusuri). Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie

hemolitic microtrombozele dureri cronicen diverse organe

1975 - secvenierea genei -globinei. sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu

timina codon 6 lan -globin GAAGTT acid glutamic valin

NORMAL SICKLEMIE


62/64

62

ADN

ARNm

peptid

HbA HbS

Form solubil PrecipitareHIPOXIE

Celulnormal

Celul

n formdesecer

Hemoliz


63/64

63

Lezare membranHemoliz

intravascular

ANEMIE

sechestrriisplenice de hematii

Fibroz splenic

RISC INFECII

imunitii

Microtromboze

INFARCTE

cardiace

pulmonare

renale

cerebrale

musculare


64/64

RELAIA O GEN PROTEINDREPANOCITOZA

concluzi i : genele= secvene de nucleotide informaia genetic

pentru asamblarea specific a aminoacizilor. Mutaiile geniceschimbarea secvenei de nucleotide

sinteza de proteine anormale boal molecular gena are trei categorii de efecte:

efectul primarla nivel molecularn sicklemie substituiaacidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariiaHbS;

efectul secundarla nivel celularn sicklemie modificarea

formei hematiei (din disc biconcav n secer) efectul teriarla nivel de organ sau organism (semne i

simptome)n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri detip infarctic, infecii recurente.

Date post:	04-Jun-2018
Category:	Documents
Upload:	andrei-ciobanu
View:	307 times
Download:	2 times

Curs 3 Genetica Structura Si Functia Genei

Documents