7/25/2019 BI nr 3_2015

1/247

ROMNI

Buletin informativAn. 17, Nr. 3 (67), trim. III 2015

AgeniaNaional aMedicamentului

7/25/2019 BI nr 3_2015

2/247

Toate datele cuprinse n prezenta publicaie reprezint informaii oficiale isunt sub autoritatea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor

Medicale.

Coninutul prezentei publicaii se afl sub protecia legislativ a Ageniei

Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.

Orice valorificare a coninutului prezentei publicaii n scopul obinerii de

venituri sau comercializarea prezentei este interzis i pasibil de pedeaps,

fr acordul excepional al Ageniei Naionale a Medicamentului i aDispozitivelor Medicale.

Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Ageniei Naionale a

Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.

7/25/2019 BI nr 3_2015

3/247

CUPRINS

Ordine ale ministrului sntii

Ordinul nr. 874 din 10 iulie 2015 pentru aprobarea formularelor de declarare a

activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor medicale i al materialelorsanitare, publicat nMonitorul Oficial nr. 550 din 24 iulie 20155

Hotrri ale Consiliului tiinific al ANMDM

Hotrrea nr. 20/03.07.2015 de anulare a HCS nr. 13/15.06.2007, HCS nr.14/15.06.2007, HCS nr. 24/28.09.2007 i HCS nr. 25/28.09.2007, referitoare ladesfurarea activitilor de farmacovigilen....11

Hotrrea nr. 23/03.07.2015 referitoare la adoptarea Ghidului privind bunapractic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman..12

Hotrrea nr. 24/03.07.2015 de aprobare a modificrii Anexei la HCSnr.2/22.04.2014 referitoare la aprobarea Reglementrilor pentru autorizareaunitilor care pot efectua studii clinice n domeniul medicamentelor de uz uman.............................................................................................................................77

7/25/2019 BI nr 3_2015

4/247

Hotrreanr. 30/30.09.2015 referitoare la adoptarea Ghidului de bun practic de

farmacovigilen, Modulul V, Rev.1Sistemul de management al riscului ..139

Hotrrea nr. 31/30.09.2015 referitoare la aprobarea criteriilor pe baza croraANMDM accept furnizarea de mostre gratuite, aprobareacondiiilor de obinere aacordului de furnizare a mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman

autorizate de punere pe pia n Romniai aprobarea procedurii privind furnizareamostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe pia n

Romnia197

Hotrrea nr. 32/30.09.2015referitoare la aprobarea versiunii n limba romn aTermenilor Standard aprobai de Comisia Farmacopeii Europene pentru formelefarmaceutice dozate cu administrare pulmonar..203

Hotrrea nr. 33/30.09.2015 referitoare la aprobarea principiilor ANMDM deevaluare a programelor de reduceri de coplat acordate pacienilor pentrufacilitarea accesului la medicamentele prescrise ..210

Hotrrea nr. 34/30.09.2015 referitoare la respingerea cererii de modificare astatutului la eliberare, de la eliberare pe baz de prescripie medical la eliberarefr prescripie medical pentru medicamentul Gingium 40mg, 80 mg i 120 mg,

i fil 213

7/25/2019 BI nr 3_2015

5/247

Ministerul SntiiMSOrdin nr. 874/10 iulie 2015

Ordinul nr. 874 din 10 iulie 2015 pentru aprobarea formularelor dedeclarare a activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor

medicale i al materialelor sanitare

Publicat n Monitorul Oficial nr. 550 din 24 iulie 2015

Vznd Referatul de aprobare nr. 7.313/2015 al Direciei politicamedicamentului i a dispozitivelor medicale,

avnd n vedere prevederile art. 799^1 i 894 din Legea nr. 95/2006 privindreforma n domeniul sntii, cu modificrile i completrile ulterioare,innd cont de prevederile art. 2 din Normele metodologice de aplicare a titluluiXIX din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, referitoare laavizarea activitilor n domeniul dispozitivelor medicale, aprobate prin Ordinul

ministrului sntii nr. 309/2015,n temeiul art. 7 alin. (4) din Hotrrea Guvernului nr. 144/2010 privindorganizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrileulterioare,

ministrul sntii emite urmtorul ordin:

Art. 1. - (1) Productorii sau reprezentanii acestora n Romnia i

7/25/2019 BI nr 3_2015

6/247

(2) n anul 2015, declaraiile se transmit ctre Ministerul Sntii, prinstructura de specialitate din subordine Agenia Naional a Medicamentului i a

Dispozitivelor Medicale, autoritatea competent i decizional n domeniuldispozitivelor medicale, pn la data de 31 iulie, iar informaiile declarate nformularele prevzute la art. 3 se public pe site-ul Ministerului Sntii i alentitii care desfoar activitile de sponsorizare, precum i al beneficiariloracestora, dup caz, pn la data de 31 octombrie 2015.

Art. 4. - n termen de 60 de zile de la data-limit pentru primireadeclaraiilor prevzute la art. 1 i 3, Agenia Naional a Medicamentului i aDispozitivelor Medicale transmite Ministerului Sntii, n vederea afirii pe site,situaia centralizat a declaraiilor colectate.

Art. 5. - Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, ParteaI.

p. Ministrul sntii,

Alin Iulian Tucmeanu,

secretar de stat

Bucureti, 10 iulie 2015.

N 874

7/25/2019 BI nr 3_2015

7/247

ANEXA 1

FORMULAR

de declarare a activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor medicaleSemnificaia coloanelor din tabelul de mai jos este urmtoarea:A - Numele i prenumele/Denumirea (profesionist/organizaie

profesional/organizaie de pacieni/organizaie cu activ n domeniul sntii)B - Specialitatea/Activitatea desfurat n domeniul sntiiC - Adresa unde i desfoar activitatea principalD -Natura sponsorizrii mijloace financiare/materialeE - Descrierea activitii sponsorizateF - Suma (lei)

G - Durata contractului

H - Data efecturii plii/Data predrii bunului

I - Descrierea activitiiJ - Cheltuieli asociate executrii serviciilor prevzute n contractele de servicii(transport i cazare) (suma)K - Data contractului

L - Data pliiM - Tipul de cheltuial

N - Data contractului

7/25/2019 BI nr 3_2015

8/247

|crt.|sponsorului |ciarul | | de cheltuieli |(lei)|

| |(productori |sponsori- |______________|__________________________| |

| |sau |zrii |Datele privind| Onorarii |Alte | || |reprezentanii| |sponsorizarea | pentru |cheltuieli | || |acestora n | | | servicii | | || |Romnia i |__________|______________|______________|___________| || |distribuitori | A | B | C| D| E| F| G| H| I| F| J| K| L| M| F| N| L| |

| |angro i en | | | | | | | | | | | | | | | | | | || |detail de | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

| |dispozitive | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

| |medicale i | | | | | | | | | | | | | | | | | | || |materiale | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

| |sanitare) | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____

_|

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | ||____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____

_|

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|_____|

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

7/25/2019 BI nr 3_2015

9/247

ANEXA 2

FORMULAR

de declarare a beneficiarilor activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelormedicale

Semnificaia coloanelor din tabelul de mai jos este urmtoarea:A - Denumirea

B - Activitatea desfuratC - AdresaD -Natura sponsorizrii (mijloace financiare/materiale)E - Descrierea activitii sponsorizateF - Suma (lei)

G - Durata contractului

H - Data efecturii plii/Data predrii bunului

I - Descrierea activitiiJ - Data contractului

|Nr. | Denumirea | Numele i | Sponsorul |Datele |Alte |Total||crt.| beneficiarului | prenumele | |privind |tipuri de |(lei)|

| | sponsorizrii | persoanei | |sponsorizarea |cheltuieli | || | | | | | | |

7/25/2019 BI nr 3_2015

10/247

|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__

___|

| | | | | | | | | | | | | | | | ||____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__

___|

| | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__

___|

| | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|_____|

| | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__

___|

| | | | | | | | | | | | | | | | |

|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|_____|

Semntura .......................Data ............................

7/25/2019 BI nr 3_2015

11/247

HOTRREANr. 20/03.07.2015

de anulare a HCS nr. 13/15.06.2007, HCS nr. 14/15.06.2007,

HCS nr. 24/28.09.2007 si HCS nr. 25/28.09.2007, referitoare la desfurareaactivitilor de farmacovigilen

Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i aDispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministruluisntii nr. 374/02.04.2014, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM nedina ordinar din 03.07.2015, n conformitate cu art. 12 (5) al HotrriiGuvernului Romniei nr. 734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei

Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile icompletrile ulterioare, adopt urmtoarea

HOTRRE

Art. unic - Se anuleaz urmtoarele hotrri ale consiliului tiinific alANMDM:

- HCS nr. 13/15.06.2007 referitoare la aprobarea Ghidului privind

procedura care trebuie urmat de deintorii autorizaiei de punere pe

7/25/2019 BI nr 3_2015

12/247

HOTRREA

Nr. 23/03.07.2015

referitoare la adoptarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentrumedicamentele de uz uman

Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a

Dispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministruluisntii nr. 374/02.04.2014, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM nedina ordinar din 03.07.2015, n conformitate cu art. 12 (5) al HotrriiGuvernului Romniei nr. 734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei

Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile icompletarile ulterioare, adopt urmtoarea

HOTRRE

Art. 1. - Se adopt Ghidul privind buna practic de fabricaie pentrumedicamentele de uz uman, conform anexei care face parte integrant din prezentahotrre.

A 2

7/25/2019 BI nr 3_2015

13/247

Anexa la HCS nr. 23/03.07.2015, publicata n BI nr . 3/2015, cuprinde numaicapitolele/anexele modificate fa de anexa la HCS nr. 10/26.02.2015,

referitoare la adoptarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentrumedicamentele de uz uman, respectiv:

Istoric revizuiriiulie 2015 Modificarea Anexei 2 Fabricaia substanelor active biologice i a

medicamentelor biologice de uz uman Modificarea Anexei 15Calificarea i validarea

Introducerea n partea a III a a urmtoarelor documente:-

Ghidul privind evaluarea standardizat a riscurilor pentru identificareabunelor practici de fabricaie corespunztoare pentru excipieniimedicamentelor de uz uman

- Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate lamedicamente de uz uman exportate n Uniunea European, n acord cu art.

7551 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul

ISTORICUL REVIZUIRILOR

Data Revizuire

Octombrie 2001 Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1

7/25/2019 BI nr 3_2015

14/247

Data Revizuire

romneasc prin Legea nr. 95/2006 privind reforma n

domeniul sntii, Titlul XVII- Medicamentul;-

Directiva 2003/94/EC privind principiile i liniiledirectoare de bun practic de fabricaie pentrumedicamentele de uz uman inclusiv cele pentru

investigaieclinic, transpus n legislaia romneascprin Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006

Reorganizare n acord cu Ghidul de bun practic defabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentrumedicamente, Partea a II-a - Cerine de baz pentrusubstanele active folosite ca materii prime si Anexe

Introducerea Anexei 19 Probe de referin icontraprobe

Actualizarea Capitolului 1Managementul Calitii

Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelorsterileActualizarea Anexei 12 Fabricaia medicamentelor

pentru investigaie clinicRenumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al

Uniunii Europene (UE)

Martie 2009 Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii

7/25/2019 BI nr 3_2015

15/247

Data Revizuire

Introducerea prii a III-aDocumente legate de BPF

Eliminarea Anexei 20 i introducerea sa n partea a III-aManagementul riscului n domeniul calitiiFebruarie 2015 Modificarea Capitolului 1Managementul calitii

Modificarea Capitolului 2Personalul Modificarea Capitolului 3 Localurile i

echipamentele Modificarea Capitolului 5Fabricaia

Modificarea Capitolului 6Controlul calitii Modificarea Capitolului 7Activitile externalizate Modificarea Capitolului 8 Reclamaiile,

Neconformitile de calitate i retragerea produsului Modificarea Prii II Cerine de baz pentru

substanele active folosite ca materii prime

Iulie 2015

Modificarea Anexei 2 Fabricaia substanelor activebiologice i a medicamentelor biologice de uz uman Modificarea Anexei 15Calificarea i validarea Introducerea n partea a III a urmtoarelor documente:

-

Ghidul privind evaluarea standardizat a riscurilorpentru identificarea bunelor practici de fabricaiecorespunztoare pentru excipienii medicamentelor de

7/25/2019 BI nr 3_2015

16/247

FABRICAIA SUBSTANELOR ACTIVE BIOLOGICE I A

MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ UMANDomeniu

Metodele folosite pentru fabricarea substanelor active biologice imedicamentelor biologice pentru uz uman constituie un factor critic norganizarea controlului corespunztor din partea autoritii competente. Prin

urmare, substanele active biologice i medicamentele biologice pot fidefinite n mare msur n raport cu metodele lor de fabricaie. Aceastanex furnizeaz ndrumri privind ntreaga gam de substane active imedicamente definite ca biologice.Aceast anex este compus din dou pri principale:

a) Partea A conine ndrumri suplimentare privind fabricaia substanelor

active biologice i medicamentelor biologice, de la controlul loturilorsmn i bncilor de celule pn la activitile finale i testare.

b) Partea B conine ndrumri suplimentare privind anumite tipuri desubstane active biologice i medicamente biologice.

Aceast anex, mpreun cu alte anexe ale Ghidului BPF ofer ndrumri

ANEXA 2

7/25/2019 BI nr 3_2015

17/247

derivate din snge sau plasm umane fracionate se gsesc n Anexa 14 aGhidului BPF, respectiv n Anexa 7 - pentru produsele din plante non-

transgenice.

n anumite cazuri, pentru materiileprime se aplic alt legislaie :a) esuturi i celule folosite pentru produse fabricate industrial (ca

medicamente): Directiva nr. 2004/23/CE a Parlamentului European i aConsiliului din 31.03.2004 privind stabilirea standardelor de calitate isecuritate pentru donarea, obinerea, controlul, prelucrarea, conservarea,

stocarea i distribuia esuturilor i a celulelor umane i Directiva nr.2006/17/CE din 8.02.2006 pentru implementarea Directivei nr.

2004/26/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31.03.2004privind unele cerine tehnice pentru donarea, procurarea i testareaesuturilor i a celulelor umane se refer numai la donarea, procurarea itestarea acestora. Pentru unele tipuri de medicamente biologice (de ex.,

obinute prin inginerie1

), astfel de esuturi i celule devin substaneactive biologice,,n acel moment aplicndu-li-se BPF i alte cerinelegislative n domeniul medicamentului.

b) n cazul folosirii ca materii prime a sngelui sau componentelor din

snge pentru fabricarea medicamentelor pentru terapii avansate (MTA),Directiva nr. 2002/98/CE a Parlamentului European i a Consiliului din27.02.2003 privind stabilirea standardelor de calitate i securitate pentru

7/25/2019 BI nr 3_2015

18/247

TABELUL 1: Ghid orientativ privind activitile de fabricaie care fac

obiectul Anexei

Tipul de

material isursa acestuia

Exemplu de

produs

Aplicarea prevederilor prezentului ghid la etapele de

fabricaie (colorate n gri)

1.Surse animale

sau din plante:

non-transgenice

Heparine,

insuline,

enzime,

proteine,extracte de

alergeni,

MTA,

imunoseruri

Recoltarea

plantei,

organului,

esutului saufluidului3

Tierea,amestecarea

i/sauprocesareainiial

Izolarea ipurificarea

Formulare,

umplere

2. Virusuri sau

bacterii/

fermentaie/culturi de celule

Vaccinuri

virale sau

bacteriene;enzime,

proteine

Stabilirea imeninerea

bncii deceluleprimare4,

bncii decelule de lucru,

virus de

smnprimar, virus

Cultura de

celule i/sau

fermentaia

Inactivarea

cnd este

aplicabil,izolarea ipurificarea

Formulare,

umplere

7/25/2019 BI nr 3_2015

19/247

transgenice vaccinuri,

alergene

primari delucru

izolarea,

purificarea,

modificarea

6. Surse umane Enzime,hormoni

derivai dinurin

Recoltareafluidului6

Amestecareai/sau

procesarea

iniial

Izolarea ipurificarea

Formulare,umplere

7. Surse umane

i/sau animaleTerapie

genic: celulemodificate

genetic

Donarea,

procurarea itestarea

esutului/celulelor materiiprime7

Fabricaiavectorului8,

purificarea

celulelor iprocesarea

Modificarea ex-

vivo a

celulelor,

stabilirea bnciide celuleprimare, a

bncii de celulede lucru sau a

stocului de

celule

Formulare,

umplere

Terapia

celulelorsomatice

Donarea,

procurarea itestarea

esutului/celulelor materii

prime7

Stabilirea

bncii decelule

primare, abncii decelule de

lucru sau a

stocului de

Izolarea

celulelor,purificarea

culturii,

combinarea cu

componente

non-celulare

Formulare,

combinare,umplere

7/25/2019 BI nr 3_2015

20/247

Principiu

Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii specificecare decurg din natura produselor i proceselor. Modul de fabricaie, controli administrare a medicamentelor biologice necesit precauii particulare.Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, n care sefolosesc tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de constan,fabricarea substanelor active biologice i a medicamentelor biologice

implic procese i materiale biologice, precum cultivarea de celule sauextragerea materialului biologic din organisme vii. Astfel de procese

biologice pot manifesta variabilitate inerent, astfel nct s determinevariabilitatea gamei i naturii produselor secundare. Drept urmare,

principiile de management al riscului privind calitatea sunt deosebit de

importante pentru aceast clas de materiale i trebuie utilizate pentru

elaborarea strategiei de control pe parcursul tuturor etapelor de fabricaie,astfel nct variabilitatea s fie redus la minimum, la fel ca i posibilitateade contaminare i contaminare ncruciat.Avnd n vedere faptul c materialele i condiiile de procesare folosite n

procesele de cultivare sunt destinate s creeze condiii favorabile creteriianumitor celule i microorganisme, se favorizeaz astfel i cretereacontaminanilor microbieni. n plus, multe produse sunt limitate n ceea ce

7/25/2019 BI nr 3_2015

21/247

implic de obicei tehnicianalitice biologice cu variabilitate mai mare dectdeterminrile fizico-chimice. Prin urmare, este foarte important un proces de

fabricaie robust, controalele in-process cptnd o importan deosebit nfabricaia substanelor biologice active i a medicamentelor biologice.Medicamentele biologice care conin esuturi sau celule umane, precumunele MTA, trebuie s respecte cerinele Directivei nr. 2004/23/CE i aleDirectivei nr. 2006/17/CE. n acord cu prevederile Directivei nr. 2006/86/CEdin 24.10.2006 de punere n aplicare a Directivei 2004/23/CE aParlamentului European i a Consiliului cu privire la cerinele de

trasabilitate, notificarea reaciilor si a incidentelor adverse grave, precum ila anumite cerine tehnice pentru codificarea, prelucrarea, conservarea,stocarea si distribuirea esuturilor si a celulelor umane, recoltarea i testareatrebuie efectuate conform unui sistem de calitate adecvat, ale crui standardi specificaii sunt definite n Anexa9 acestei directive. n plus, se apliccerinele privind trasabilitatea stipulate de Directiva nr. 2006/86/CE din

24.10.2006 de punere n aplicare a Directivei 2004/23/CE a ParlamentuluiEuropean i a Consiliului cu privire la cerinele de trasabilitate, notificareareaciilor si a incidentelor adverse grave, precum i la anumite cerinetehnice pentru codificarea, prelucrarea, conservarea, stocarea si distribuirea

esuturilor si a celulelor umane, pornind de la donator (cu pstrareaconfidenialitii privind donatorul), trecnd prin etapele parcurse la centrulde esuturi, intrnd mai departe sub incidena legislaiei privind

7/25/2019 BI nr 3_2015

22/247

periodic.

3. n caz de apariie a oricrei modificri astrii de sntate a unui membru alpersonalului, care poate influena negativ calitatea produsului, activitatearespectivei persoane n zona de fabricaie trebuie ntrerupt, cu pstrareanregistrrilor relevante. Fabricarea vaccinului BCG i a produselortuberculinice trebuie restricionat la personal monitorizat atent princontroale periodice ale strii imunologice sau prin control radiologic

pulmonar. Monitorizarea sntii personalului trebuie s fie proporional

cu riscul, iar pentru personalul implicat n activiti cu organismepericuloase trebuie obinut avizul medicului.

4. n situaiile care necesit reducerea la minimum a posibilitiide contaminarencruciat, trebuie impuse restricii privind circulaia personalului (inclusiv

pentru personalul de la controlul calitii, ntreinere i curenie), pe baza

principiilor de management al riscului privind calitatea. n general, circulaiapersonalului trebuie interzis din zonele cu posibilitate de expunere lamicroorganisme vii, microorganisme modificate genetic, toxine sau animale,

ctrezone unde sunt manipulate alt produse, produse inactivate sau diferitealte organisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua msuride decontaminare, pe baza principiilor de management al riscului privind

calitatea.

7/25/2019 BI nr 3_2015

23/247

trebuie instituite msuri de control, inclusiv din punct de vedere tehnic i almediului, bazate pe principiile de management al riscului privind calitatea. La

selecia cascadei de clasificare a mediului i a controalelor asociate,principiile de management al riscului privind calitatea trebuie s aib nvedere principiile i ghidurile descrise n seciunile relevante din Anexa 110laGhidul BPF.

7. Trebuie folosite zone de producie dedicate pentru manipularea celulelor viicapabile s persiste n mediul nconjurtor fabricaiei. Pentru fabricareaorganismelor patogene (de ex., nivel de biosiguran 3 sau 4), trebuie folositezone de producie dedicate.

8. Se poate accepta fabricarea mai multor produse n aceleai localuri, n situaiaexistenei unei strategii eficace de control pentru prevenirea contaminriincruciate, care s includ urmtoarele considerente i msuri sauechivalentele acestora (corespunztoare tipurilor de produse implicate):

a)cunoaterea caracteristicilor eseniale ale tuturor celulelor,organismelor i ale oricror ageni externi din acelai local defabricaie (de ex., patogenicitate, detectabilitate, persisten,

posibilitatea de inactivare).

b) n cazul n care producia este constituit din mai multe serii mici dinmaterii prime diferite (de ex., produse pe baz de celule), decizia deacceptare a desfurrii de activiti simultane n timpul dezvoltrii

7/25/2019 BI nr 3_2015

24/247

manipuleaz organisme vii sau generatoare de spori.f)

circulaia n cadrul acestor zone a produselor, echipamentelor,

echipamentelor auxiliare (de ex., pentru calibrare sau validare) i articolelor de unic folosin, sau ndeprtarea acestora din astfel dezone trebuie s se fac astfel nct s se previn contaminarea altorzone, a altor produse sau a diferitelor faze n care se afl produsul (deex., s se previn contaminarea produselor inactivate sau aanatoxinelor cu produsele neinactivate.

g)fabricaia n regim de campanie

9.

Pentru operaiile finale (secundare)11, necesitatea de localuri dedicatedepinde de elementele prezentate mai sus, la care se adaug consideraiisuplimentare, precum particularitile medicamentului biologic icaracteristicile altor produse, inclusiv ale celor ne-biologice, din aceleailocaluri. Ca msuri de control pentru operaiile finale se mai poate recurge,n funcie de necesiti, i la operaii specifice de adugare/completare,

viteze de amestecare, control al timpului i temperaturii, limitarea expuneriila lumin, izolare i proceduri de curare n caz de scurgeri.

10. Msurile i procedurile necesare pentru izolare (pentru sigurana mediului i

a operatorilor) trebuie s nu vin n contradicie cu msurile i procedurileaplicate n legtur cu calitatea produsului.

11. Unitile de tratare a aerului trebuie proiectate, construite i ntreinute astfel

7/25/2019 BI nr 3_2015

25/247

14. Spaiul primar de izolare12 trebuie proiectat i testat periodicastfel nct sasigure prevenirea eliberrii agenilor biologici n mediul de lucru imediat

nconjurtor.15. Cnd este posibil, trebuie utilizate sisteme de curare la locul de amplasare

(in place) i sterilizare la locul de amplasare (in place). Valvelerecipientelor de fermentaie trebuie s fie complet sterilizabile cu vaporideap.

16. Filtrele-ventil de aer trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata defuncionare respectiv proiectat, cu efectuarea de teste de integritate laintervale adecvate, pe baza principiilor de management al riscului privind

calitatea.

17. Sistemele de evacuare trebuie proiectate n mod corespunztor n vedereaunei neutralizri sau decontaminri eficiente a efluenilor, pentru a reduce laminimum riscul de contaminare ncruciat. Pentrureducerea la minimum ariscului de contaminare a mediului extern, trebuie respectate prevederile

legale naionale, conform gradului de risc pentru sntate prezentat de tipulde material biologic eliminat.

18. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, materiile primecritice/relevante (de ex., mediile de cultur i soluiile tampon) trebuiemsurate sau cntrite n cursul procesului de fabricaie. n astfel de cazuri, nzona de fabricaie se pot pstra cantiti mici din aceste materii prime pe

7/25/2019 BI nr 3_2015

26/247

monitorizare i nregistrare a altor ageni accidentali de interes (zoonoze,boli ale animalelor surs).Pentru stabilirea unor astfel de programe, trebuie

solicitat consultan de specialitate. Cazurile de apariie la animalelesurs/donatoarea unor probleme de sntatetrebuie investigate din punctulde vedere al adecvrii acestoranimale i aanimalelor de contact, nvedereautilizrii n continuare (pentru fabricaie, ca surse de materii prime i destart, ncontrolul calitii i al testelor de siguran), deciziile n acest senstrebuind documentate. Informaiile pe care se fundamenteaz procesul deluare a deciziilor referitoare la caracterul adecvat, de continuitate, al

substanei active biologice sau al medicamentului pentru fabricarea cruia seutilizeaz surse animale ca materie prim sau material de start trebuie srezulte dintr-o procedur retrospectiv. Acest proces de luare a deciziilor

poate consta din re-testarea contraprobelor din recoltrile anterioare de laacelai animal donator (dac este cazul), pentru stabilirea ultimei donrinegative. Perioada de ntrerupere a administrrii agenilor terapeutici

utilizai pentru tratarea animalelor surs/donatoare trebuie susinut cudocumente i utilizat pentru decizia de ndeprtare a acestor animale dinprogram pentru anumite perioade.

21. Atenie deosebit trebuie acordat prevenirii i monitorizrii cazurilor deinfecii la animalele surs/donatoare, msurile luate n acest sens putnd vizaaprovizionarea cu animale, unitile n care se efectueaz ngrijirea acestora,

7/25/2019 BI nr 3_2015

27/247

25. Animalele, agenii biologici i testele efectuate trebuie s fac obiectulunuisistem de identificare pentru prevenirea oricrui risc de confuzie i pentru

controlul tuturor riscurilor identificate.Documentaie

26. Pentru realizarea unui nivel corespunztor de control inclusiv al calitiimicrobiologice, specificaiile pentru materiile prime i materialele de start

pot necesita documentaie suplimentar privind sursa, originea, lanul dedistribuie, metoda de fabricaie i controalele efectuate.

27. Exist anumite tipuri de produse, n special celulele somatice n contextul

fabricrii MTA, care pot necesita definirea specific a materialelor care potconstitui o serie. n cazulmaterialelor autologesau provenite de la donatorcompatibil , produsul fabricat trebuie considerat ca fiind o serie.

28. n cazul utilizrii donatorilor umani de celule sau esuturi, este necesar

trasabilitate complet pornind de la materialele de starti materiile prime, cureferire inclusiv la toate substanele care au venit n contact cucelulele sau esuturile respective i pn la confirmarea de primire a

produselor n punctul de utilizare, cu pstrarea n acelai timp aconfidenialitii informaiilor privind sntatea13i respectarea vieiiprivatea persoanei. nregistrrile trasabilitii14 trebuie pstrate timp de 30ani de la data de expirare a medicamentului. Atenie deosebit trebuie

7/25/2019 BI nr 3_2015

28/247

reevaluai paii stabilii n scopul optimizrii robusteii proceselor prinreducerea variabilitii lor i consolidarea reproductibilitii la nivelul

diferitelor etape ale ciclului de via al produsului, precum proiectareaprocesului.

30. ntruct condiiile de cultivare, mediile i reactivii sunt stabilii n vedereapromovrii creterii celulelor sau organismelor microbiene, de obicei, nstare axenic , atenie deosebit trebuie acordat n cadrul strategiei decontrol pentru asigurarea de msuri solide de prevenire sau reducere laminimum a posibilitii de apariie a unor ncrcturi microbienenedorite ia unor metabolii i endotoxine asociate. n cazul MTA pe baz de celule, lacare seriile de fabricaie sunt mici, n mod frecvent, controlul riscului decontaminare ncruciat ntrepreparatele celulare de la diferii donatori cudiferite stri de sntate, trebuie s se desfoare n conformitate cu

proceduri i cerine definite.

Materii prime i materiale de pornire

31. Sursa, originea i calitatea materiilor prime i materialelor de start deoriginebiologic (de ex., ageni crioprotectori, celule nutritive, reactivi, medii decultur, soluiitampon, ser, enzime, citokine, factori de cretere) trebuie clardefinite. Atunci cnd testele necesare dureaz mult timp, poate fi permis

7/25/2019 BI nr 3_2015

29/247

bazeze pe principiile i recomandrilecuprinse nseciunile corespunztoaredin Anexa 1. Controalele necesarepentru asigurarea calitii materialelor de

start i materiilor prime i controlul procesului de fabricaie asepticcapto importan sporit, n specialn cazul medicamentelor/produselorpe bazde celule, la care, n general, sterilizarea final nu este posibil, iarcapacitatea de eliminare a produselor microbiene secundare este limitat,. ncazul n care autorizaia de punere pe pia sau autorizaia de studiu clinic

prevede un tip i nivel admisibil de ncrctur microbian, ca, de exemplu,netapa de substan activ, strategia de control trebuie s coninmijloacelede meninere a acestei ncrcturin limitelespecificate.

34. Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta trebuie

efectuat, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, pentruinactivarea materialelor biologice se pot folosi i alte metodecorespunztoare (de ex., iradiereai filtrarea).

35.

Reducerea ncrcturii microbiene asociat cu procurarea de esuturi icelule vii poate necesita utilizarea altor msuri, precum antibiotice netapelede nceput ale fabricaiei. Se recomand evitarea acestei msuriprecum i

justificarea solid a utilizrii unor astfel de msuri n caz de nevoie; acesteatrebuie eliminate din procesul de fabricaie n etapaspecificat nautorizaiade punere pe pia sau autorizaia de studiu clinic.

36. n cazulesuturilor i celulelor umane utilizate ca materiale de start pentru

7/25/2019 BI nr 3_2015

30/247

controalele obinuite specifice materialelor de start pentru medicamente.Rezultatele testelor efectuate asupra tuturor esuturilor/celulelor furnizate de

centrul de esuturi trebuie puse la dispoziia fabricantului de medicament.Aceste informaii trebuie utilizate n vederea lurii deciziilor privindsegregarea i depozitarea adecvate a materialelor. n cazurile n carefabricaiatrebuie nceputnainte de primirea rezultatelor testelor de la centrul respectivde esuturi, esuturile i celulele pot fi expediate fabricantului de medicament

cu condiia s existe controale pentru prevenirea contaminrii ncruciate cuesuturi i celule eliberate de ctrePR ncadrul centrului de esuturi.

(e) transportul esuturilor i celulelor umane ctre unitatea de fabricaie trebuiecontrolat printr-un acord scris ntreprile responsabile. Unitile de fabricaietrebuie s dispun dedocumente justificative care s demonstreze respectareacondiiilor de depozitare i transportprevzute.

(f) cerinele de trasabilitate de la centrele de esuturipn ladestinatar(i) i inverstrebuie respectate n continuare, inclusiv cu referire la materialele care intrn

contact cu celulele sau esuturile respective.(g) ntreprile responsabile (de exemplu, fabricani, centre de esuturi, sponsori,

DAPP) trebuie s existeun acord tehnic care s defineasc sarcinile fiecreipri, inclusiv ale Persoanei Responsabile i ale Persoanei Calificate.

37. nceea ce privete terapia genic15:(a) pentru produsele care constau din vectori virali, materialele de start sunt

7/25/2019 BI nr 3_2015

31/247

Lot de smn i sistem de banc de celule

39. n vederea prevenirii apariiei de modificri nedorite ale proprietilor ca

urmare a unor subcultivri repetate sau generaii multiple, fabricaiamedicamentelor biologice obinute prin cultivare microbian, cultur celularsau propagarea celulelor n embrioni sau animale trebuie s se bazeze pe unsistem de loturi de smnprimar, de lucru i/sau bnci de celule.Astfel desisteme nu sunt aplicabile tuturor tipurilor de MTA.

40. Numrul de generaii (dublri, pasaje) ntre lotul de smn sau banca de

celule, substana activ biologici produsul finit trebuie s fien concordancu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia sau de autorizare astudiului clinic.

41. n cadrul activitii de gestionare a ciclului de via al produsului, crearea

loturilor de smn i a bncilor de celule, inclusiva generaiilor primareide lucru, trebuie realizat n condiii pentru care trebuie s existe documente

doveditoare. Acestea se refer i la un mediu controlat adecvat de protejare alotului de smn i bncii de celule i a personalului care o manipuleaz. ncursul stabilirii lotului de smn i a bncii de celule, nu trebuie manevratsimultan nici un alt material viu sau infecios (de ex., virusuri, linii celularesau tulpini de celule) n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. n etapeleanterioare obinerii lotului de smn primar sau bncii de celule primare, n

7/25/2019 BI nr 3_2015

32/247

ncruciate.

44. Medicamentele pe baz de celule sunt deseori obinute pornind de la un stoc

de celule obinut dintr-un numr limitat de pasaje. Spre deosebire de sistemulpe dou niveluri, constituit din bnci de celule primare i bnci de celule delucru, numrul de cicluri de fabricaie pornind de la un stoc de celule estelimitat de numrul de pri alicote obinute dup multiplicare i nu acoperntregul ciclu de via al produsului. Modificrile stocului de celule trebuieincluse ntr-un protocol de validare.

45.

Containerele de pstrare trebuie nchise etan, etichetate clar i pstrate latemperatur corespunztoare. Trebuie pstrat un inventar al stocului.Temperatura de pstrare trebuie nregistrat continuu iar, n cazul utilizrii deazot lichid, nivelul acestuia trebuie monitorizat. Orice abatere de la limitele

stabilite i aciunile corective i preventive ntreprinse trebuie nregistrate.

46. n vederea reducerii la minimum a riscului pierderii totale, se recomand

scindarea stocurilor i depozitarea prilor scindate n locaii diferite.Asigurarea respectrii prevederilor de mai sus se realizeaz prin msuri decontrol al acestor locaii.

47. Condiiile de stocare i manipulare a stocurilor de celule trebuie gestionate

conform acelorai proceduri i parametri. n cazul ndeprtrii din sistemul demanagement al lotului de smn/bncii de celule, recipientele nu trebuiereturnate n stoc

7/25/2019 BI nr 3_2015

33/247

51. Trebuie s se demonstreze c proprietile mediilor de cultur privindpromovarea creterii sunt adecvate utilizrii lor. Dac este posibil, mediiletrebuie sterilizate la locul utilizrii (in situ) Cnd este posibil, pentruadugarea de rutin n fermentatoare a gazelor, medi ilor, acizilor sau bazelor,a agenilor antispumare trebuie s se utilizeze filtre sterilizante montate nserie.

52. Adugarea materialelor sau culturilor n fermentatoare i alte recipiente iprelevarea probelor trebuie efectuate n condiii controlate atent pentruprevenirea contaminrii. Cnd are loc adugarea materialelor sau recoltareade probe, trebuie s se acorde atenie conectriicorecte a recipientelor. Poatefi necesar monitorizarea continu a unor procese de fabricaie (de ex.fermentaia), iar datele respective trebuie s fac parte din nregistrrile seriei.Cnd se utilizeaz o cultur continu, trebuie s se acorde atenie cerinelor decontrol al calitii specifice acestui tip de metod de fabricaie.

53. Centrifugarea i amestecarea produselor poate conduce la formarea de aerosoli,ceea ce impune izolarea unor astfel de activiti pentru a prevenicontaminarea ncruciat.

54. n caz de scurgeri accidentale, n special ale organismelor vii, trebuie acionatrapid i n siguran. Pentru fiecare organism sau grup de organisme nruditetrebuie s fie disponibile msuri de decontaminare calificate. Atunci cndsunt implicate tulpini ale unor specii diferite ale unei singure bacterii sau ale

7/25/2019 BI nr 3_2015

34/247

animale i echipamentele asociate care se utilizeaz n fabricaia n regim decampanie i n spaii nededicate. Folosirea aceleiai matrici n diferite etapeale procesrii trebuie descurajat. Criteriile de acceptabilitate, condiiile defuncionare, metodele de regenerare, metoda de sterilizare ori igienizare acoloanelor i durata de via a acestora trebuie definite.

59. Cnd se utilizeaz materiale sau echipamente iradiate, trebuie s se consulte

Anexa 12 la Ghidul BPF, pentru recomandri suplimentare.

60. Trebuie s existe un sistem pentru a asigura integritatea i nchiderea

recipientelor dup umplere, cnd produsul final sau intermediarii prezint unrisc deosebit, i, de asemenea, s existe proceduri de a aciona n caz descurgeri. Trebuie s existe proceduri pentru meninerea produsului n limitelespecificate (de ex. de timp i/sau de temperatur), n timpul operaiilor deumplere i ambalare.

61. Activitile de manipulare a flacoanelor coninnd ageni biologici vii trebuie

s se efectueze astfel nct s se previn contaminarea altor produse sauptrunderea agenilor vii n mediul de lucru sau n mediul extern. La tratareaunor astfel de riscuri trebuie avute n vedere viabilitatea acestor organisme iclasificarea lor din punct de vedere biologic.

62. n cazul produselor obinute prin inginerie genetic, trebuie s se acordeatenie la ntocmirea, imprimarea, depozitarea i aplicarea etichetelor, inclusiva oricrui text pentru produsele destinate unui anumit pacient sau privind

7/25/2019 BI nr 3_2015

35/247

(zile, sptmni sau mai mult timp), trebuie s se acorde atenie pentru caseriile de produs finit fabricate din materiale pstrate n-proces pe perioadamaxim s fie incluse n programul de monitorizare continu a stabilitii.

67. Deoarece anumite tipuri de celule (de ex. celulele autologe utilizate n MTA)

pot fi disponibile n cantiti limitate, se poate dezvolta i documenta ostrategie modificat de prelevare i testare, dac autorizaia de punere pe pia

permite acest lucru.

68. Pentru MTA pe baz de celule, testele de sterilitate trebuie s se efectueze pe

culturi de celule fr antibiotice sau pe bnci de celule fr antibiotice, pentrua furniza dovezi privind absena contaminrii cu fungi sau bacterii i pentru apermite detectarea organismelor strine, dac este cazul.

69. Pentru medicamentele biologice cu valabilitate scurt, care n contextulacestei anexe nseamn maximum 14 zile, care necesit certificarea serieinainte de finalizarea tuturor testelor de control al calitii produsului finit (de

ex. testul de sterilitate), trebuie s existe o strategie de control adecvat.Astfel de controale trebuie s aib la baz o nelegere profund a produsuluii a performanei procesului i s in cont de controalele i atributelemateriilor prime i ale materiilor de start. Este esenial s existe descriereaexact i detaliat a ntregii proceduri de eliberare, inclusiv responsabilitilediferitelor persoane implicate n evaluarea produciei i a informaiiloranalitice. Trebuie s existe o evaluare continu a eficacitii sistemului de

7/25/2019 BI nr 3_2015

36/247

PARTEA B. RECOMANDRI SPECIFICE PRIVIND ANUMITE TIPURIDE PRODUSE

B1. PRODUSE DE ORIGINE ANIMAL17

Recomandrile de fa se aplic materialelor de origine animal provenite dinuniti precum abatoarele. Din cauza extinderii i complexitii lanurilor deaprovizionare, trebuie aplicate controale bazate pe principiile de management al

riscului privind calitatea (vezi i cerinele monografiilor FE), inclusiv necesitatea

realizrii deteste specifice netape definite.Trebuie s existe documentaie care s dovedeasctrasabilitatea n cadrul lanuluide aprovizionare18i rolurile clare ale participanilor din lanul de aprovizionare,

care include, de obicei, o schem de processuficient de detaliati actualizat.

1. Trebuie instituite programe de monitorizare a bolilor animale care prezintinteres

pentru sntatea uman. n cadrulprocesului de evalu

are integrat a

factorilor de risc i de reducere a riscului, organizaiile (ca, de ex.,

Organizaia Mondialpentru Sntatea Animalelor, Oficiul Internaional deEpizootii19- OIE) trebuie sin cont de rapoartele elaborate de surse demnede ncredere cu privire la prevalenabolilor la nivel naional precum i deinformaii care decurg din programe de monitorizare i control ale sntiintreprinse la nivel naional i local, acestea din urmcuprinznd isursele

7/25/2019 BI nr 3_2015

37/247

4. Trebuie instituite msuri de control al materialelor de start sau materiilorprime, care s previn interveniile care pot afecta calitatea materialelor saucare s ofere, cel puin, dovezi ale desfurrii unor astfel de activiti, pe

parcursul trecerii acestora prin lanul de producie i aprovizionare

(circulaia materialului ntre locurile de recoltare iniial, de purificareparial i final, locurile de depozitare, noduri de transport, puncte decolectare i brokeri). Detaliile referitoare la astfel de acorduri trebuie

nregistrate n cadrul sistemului de trasabilitate; orice abatere trebuie

nregistrati investigat, cu luareamsurilor care se impun.

5. Furnizorul de materie prim sau materiale de start trebuie auditat curegularitate, n vederea verificrii respectrii obligaiei de control almaterialelor la diferite etape de fabricaie. Diferitele aspecte trebuie

investigate n suficient profunzime, n raport cu importana acestora, care

trebuie susinut cu documente complete, care s fie disponibile. Trebuie sexiste, totodat, i sisteme care s asigure c se iau msuri corective ipreventive eficace.

6. Celulele, esuturile i organele destinate fabricriide medicamente pe bazde celule xenogene trebuie obinute numai de la animale crescute ncaptivitate (uniti prevzute cu barier), special n acest scop;n niciun caz

7/25/2019 BI nr 3_2015

38/247

extragerea de alergeni, trebuie instituite controale adecvate de biosecuritate.

Pentru reducerea la minimum a posibilitii de deteriorare, alergeniitrebuiestocaincondiii definite.

2. Etapele procesului de producie, inclusiv pre-tratarea, extracia, filtrarea,

dializa, concentrarea sau liofilizarea trebuie descrise n detaliu i validate.

3. Trebuie descrise procesele de modificare n vederea fabricrii de extractealergenice modificate (de exemplu alergoizi, conjugai). Intermediarii din

procesul de fabricaie trebuie identificaii controlai.

4. Amestecurile de extracte alergenice trebuie preparate din extracte

individuale din materiale surs unice. Fiecare extract individual trebuieconsiderat o substanactiv.

B3. IMUNOSERURI DE ORIGINE ANIMAL

1. Trebuie s se acorde atenie deosebit controlului antigenelor de originebiologic, pentru a asigura calitatea i uniformitatea acestora i absenaagenilor strini. Prepararea materialelor folosite pentru imunizareaanimalelor surs (de exemplu, antigene, purttori de haptene, adjuvani,ageni de stabilizare), depozitarea acestor materiale imediat nainte de

7/25/2019 BI nr 3_2015

39/247

3. Recipientele care conin produse inactivate nu trebuie deschise sau prelevate

n zonecare conin ageni biologici vii.

4. Ordinea de adugarea ingredientelor active, adjuvanilor i excipienilor ncursul formulrii unui produs intermediar sau final trebuie s respectespecificaiile.

5. n cazul ncare, nfabricaie sautestare, urmeaz s se utilizeze organismecu nivel mai ridicat de siguranbiologic (de exemplu, tulpini de vaccin

pandemic), trebuie instituite msuri corespunztoare de izolare. Astfel demsuri trebuie aprobate de ctre autoritile naionale corespunztoare, iardocumentele care atest aprobarea trebuie s fiedisponibile spre verificare.

B5. PRODUSE RECOMBINANTE

1.

Pentru asigurarea unui produs uniform, cu un interval definit de impuriti,n limitele capacitii procesului n ceea ce privete reducerea la niveluriacceptabile, condiiile de procestrebuie meninute n parametriivalidai, ntimpul creterii celulare, al exprimrii proteinei i al purificrii acesteia.Tipul de celule utilizat n fabricaie poate necesita luarea de msurisuplimentare pentru asigurarea absenei virusurilor. n cazul fabricaiei careimplic recoltri multiple, perioada de cultivare continu trebuie s se

7/25/2019 BI nr 3_2015

40/247

3. Condiiile de fabricaiepentru prepararea sub-fragmentelor de anticorpi (deexemplu, Fab, F (ab)2, scFv) precum i modificrileulterioare (de exemplu,marcarea cu izotopi radioactivi, conjugarea, legarea chimic) trebuie s fie nconcordancu parametrii validai.

B7. MEDICAMENTE DIN ANIMALE TRANSGENICE

Uniformitatea materialului de start provenit dintr-o surstransgenicpoate fi maiproblematic dect n mod normal, n cazul surselor biotehnologice non-

transgenice. Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de seriea medicamentului n toate privinele.

1. Pentru fabricaia medicamentelor biologice se poate utiliza o serie de specii,care pot fi exprimate nfluidele organismului (de exemplu lapte), de unde se

pot recolta i purifica. Animalele trebuie identificate n mod clar i unic,impunndu-se elaborarea unor planuri de rezervpentru cazurile de pierderea markerului primar.

2. Modalitile de adpostire i ngrijire a animalelor trebuie definite astfelnct s reduc la minimum expunerea animalelor la ageni patogeni izoonotici. Trebuie stabilite msuri adecvatede protecie a mediului extern.Trebuie instituit un program de monitorizare a strii de sntate i toate

7/25/2019 BI nr 3_2015

41/247

Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de serie amedicamentului n toate privinele.

1. Pentru prevenirea contaminrii bncilor transgenice primare i de lucru cumaterii vegetale strine i ageni externi relevani trebuie luate msurisuplimentare fa de celeprezentate n Partea A. Trebuie monitorizatstabilitatea genei la nivelul unui anumit numr de generaii.

2. Plantele trebuie identificate n mod clari unic. Trebuie verificat prezena

la nivelul ntregii culturi a caracteristicilor eseniale ale plantei, printre carestarea de sntate; pentru asigurarea uniformitii randamentului de la orecolt la alta, astfel de verificri trebuie realizate la intervale definite petoat perioada de cultivare.

3. Ori de cte oriposibil, trebuie definite msuri de protecie a culturilor, astfelnct s se reduc la minimum expunerea la contaminarea cu agenimicrobiologici i contaminarea ncruciatcu plante nenrudite.Trebuie stabilite msuri de prevenire acontaminriiprodusului cu materiale

precum pesticidele i ngrmintele. Trebuie elaborat un program demonitorizare i trebuie documentate toate rezultatele. Orice incident trebuieinvestigat i trebuie evaluat impactul acestuia asupra pstrrii culturii n

programul de fabricaie.

7/25/2019 BI nr 3_2015

42/247

organism/virus// organisme/virusuri modificate genetic i medicamentele pentru

terapie genic care conin celule modificate genetic), toate aflndu-se n domeniulde aplicare al recomandrilor din prezenta seciune. Pentru medicamentele pentruterapie genicpe baz decelule, pot fi aplicabile unele aspecte ale recomandrilorcuprinse n seciuneaB10 din partea B.

1. Deoarece celulele utilizate la fabricarea medicamentelor pentru terapie

genic sunt obinute fie de la oameni (autologe sau alogene), fie de laanimale (xenogene), existun posibil risc de contaminare cu ageni externi.

Segregarea materialelor autologe obinute de la donatori infectai trebuietratat cu atenie special. Soliditatea msurilor de control i de testareprivitoare la aceste materiale de start, agenicrioprotectori, medii de cultur,celule i vectori trebuie s sebazeze pe principiile de management al riscului

privind calitatea i s respecte termeniiautorizaiei de punere pe pia sau aiautorizaiei de desfurarea unui studiu clinic.Liniile celulare stabilite, utilizate pentru fabricarea vectorului viral i

msurile de control i testare trebuie, la rndul lor, fundamentate peprincipiile de management al riscului privind calitatea. Unde este cazul,

trebuie folosite loturi de smn viral i sisteme debncide celule.

2. n cadrul demersului de elaborare a unei strategii globale de reducere laminimum a riscului, trebuie inut cont de factoriprecum natura materialului

7/25/2019 BI nr 3_2015

43/247

Aceasta se va face inndcont de circulaia ntrezonele care conin diferiteorganisme modificate genetic i zonele care conin organisme nemodificate

genetic.

5. Proiectarea localurilor i echipamentelor trebuie s aib n vedere metodelespeciale de curare i decontaminare necesare pentru gama de organismemanipulate. Cnd se poate, programul de monitorizare a mediului trebuiecompletat cu metode de detectare a prezenei organismelor specifice

cultivate.

6. n cazul utilizrii de vectori cu replicare limitat, trebuie luate msuri deprevenire a introducerii de virusuri de tip slbatic, ceea ce poate duce laformarea de vectori recombinani apide replicare.

7. Trebuie elaborat un plan de urgenaplicabil n caz de emisii accidentaledeorganisme viabile, care s prevad metode i proceduri pentru izolare, pentru

protecia operatorilor, curenie, decontaminare i reluarea utilizrii ncondiii de siguran. Totodat, trebuie efectuat o evaluare a impactuluiasupra produselor i a altor materiale din zona afectat.

8. Localurile pentru fabricarea de vectori virali trebuie separate de alte zone

prin msuri specifice. Eficacitatea modalitilor de separare trebuie

7/25/2019 BI nr 3_2015

44/247

(a) trebuie s se desfoare n localuri dedicate unor astfel de activiti,prevzute cu msuri corespunztoarede izolare.(b) trebuie s existe msuri (inclusiv considerentele menionate la punctul10, Partea A) de reducere la minimum a potenialului de contaminare

ncruciat i amestecare ntre celulele provenite de la pacieni diferii,precum, de ex., utilizarea procedurilor de curare validate. Utilizareaconcomitentde vectori virali diferii trebuie sfac obiectul unor controale

bazate pe principiile de management al riscului privind calitatea. Unii

vectori virali (de exemplu, retro- sau lenti-virusuri) nu pot fi utilizai n

procesul de fabricaie a celulelor modificate genetic, nainte de a se dovediabsena vectorilor contaminani capabili de replicare.(c) s se respecte permanent cerinele de trasabilitate. Trebuie s existe odefiniie clar a unei serii, pornind de la celula surs la recipientul /recipientele cu produs final.

(d) trebuie documentate i testate proprietile fizico-chimice ale produselorcare folosesc mijloace non-biologice de transmitere a genei.

B10. MEDICAMENTE PENTRU TERAPIE CELULAR SOMATIC IXENOGEN I PRODUSE OBINUTE PRIN INGINERIE TISULAR

Definiia medicamentelor pentru terapie celular somatic (TCS) se poate gsi lapunctul 2.2. din Partea IV a Anexei I la Directiva 2001/83/CE.

7/25/2019 BI nr 3_2015

45/247

(b) acordul tehnic trebuie sprevad i schimbul de informaii cu privire ladeviaiileaprute n fabricaiadispozitivului medical.

3. Deoarece celulele somatice se pot obine fie de la oameni (autologe saualogene), fie de la animale (xenogene), exist un risc potenial decontaminare cu ageni externi. Segregarea materialelor autologe obinute dela donatori infectai trebuie tratat cu atenie special. Soliditatea msurilorde control i de testare privitoare la aceste materiale de pornire trebuie

asigurat.

4. n situaiile n care sterilizarea produsului finit nu se poate realiza prinmetode standard precum filtrarea, etapele de fabricaie trebuie s sedesfoare n condiii aseptice.

5. La fiecare etap de crioconservare trebuie acordat atenie deosebitrespectrii cerinelor specifice, ca, de exemplu, ritmul de schimbare atemperaturii n timpul congelrii sau decongelrii. Tipul de camer destocare, procesele de introducere n cameri recuperare trebuie sreduc laminimum riscul de contaminare ncruciat, s menin calitatea produselori s faciliteze recuperarea corect a acestora. Trebuie s existe proceduridocumentate pentru manipularea i stocarea produselor cu markeri serologici

pozitivi n condiii de siguran.

7/25/2019 BI nr 3_2015

46/247

Anticorpi.Proteine produse de limfocitele B care se leag laantigeni specifici.Anticorpii se pot mpri ndou tipuri principale, pe baza diferenelor esenialedintre metodele specifice de fabricaie:

Anticorpi monoclonali populaie omogen de anticorpi obinui dintr-osingur clon delimfocite sauprin tehnologie recombinant,care se leag launsingur epitop.

Anticorpi policlonaliprovenii dintr-o serie de clone de limfocite, produse laom i animale ca rspuns la epitopii de pe majoritatea moleculelor strineorganismului (non-self).

Antigene. Substane (de exemplu, toxine,proteine strine, bacterii, celule de esut)capabile s inducrspunsuri imunespecifice.

Banc de celule. Grup de recipiente adecvate, al cror coninut are compoziieuniform, stocat n condiii definite. Fiecare recipient reprezinto parte alicotaunui singur amestec de celule.

Banc de celuleprimar (BCP). Parte alicot a unui singur amestec de celule,preparatn generaldintr-o clonde celule selectat, ncondiii definite, distribuitn mai multe recipiente i stocat n anumite condiii definite. BCP se folosete

pentru obinerea tuturor bncilor de celulede lucru.

7/25/2019 BI nr 3_2015

47/247

Celule somatice. Celule, altele dect celule reproductoare (linie germinativ) careconstituie organismul uman sau animal. Acestea pot fi celule vii somatice autologe

(de la pacient), alogene (de la o alt persoan) sau xenogenice (de la animale), care

au fost manipulate sau modificate ex vivo, pentru a fi administrate la om, n scopterapeutic, preventiv sau de diagnostic.

Celule nutritive.Celulele utilizate nco-culturpentru meninerea celulelor stempluripotente. n raport cu cultura de celule stem embrionare umane, printrestraturile tipice cu rol nutritiv se pot enumera fibroblastele embrionare de oarece

sau fibroblastele embrionare umane tratate pentru prevenirea diviziunii.

Diseminare deliberat. Vezi articolul 2, alineatul (3) din Directiva 2001/18/CE aParlamentului European i a Consiliului din 12 martie 2001 privind diseminarea

deliberat n mediu aorganismelor modificate genetic i de abrogare a Directivei90/220/EEC23.

Excipient.Vezi articolul 695, punctul 2^2 din Legea nr. 95/2006, cu modificrilei completrile ulterioare.

Ex-vivo. Situaia n careprocedurile sunt efectuate pe esuturi sau celule n afaraorganismului viu i reintroduse ntr-un organism viu.

7/25/2019 BI nr 3_2015

48/247

Materii prime.Vezi Partea I a Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera 3.2.1.1.b.,

al patrulea paragraf.

Medicament biologic. Vezi Partea I a Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera3.2.1.1.b., al treilea paragraf.

Monosepsis (axenic). Se refer la existena unui singur organism n culturnecontaminat cu nici un alt organism.

Nivel de Biosiguran(NBS). Condiii de izolare necesare pentru manipularea ncondiii de sigurana unor organisme cu nivel diferit de periculozitate, de la NBS1 (nivelul cel mai redus de risc, cu probabilitate sczut de provocare a unei boli laom) pn laNBS 4 (nivelul cel mai ridicat de risc, careprovoac o boal grav, cu

probabilitate mare de rspndire, pentru care nu exist modaliti eficace deprofilaxie sau tratament).

Organism modificat genetic (OMG). Vezi articolul 2, alineatul (2) din Directiva2001/18/CE.

Persoan responsabil (PR). Persoana desemnat n conformitate cu art. 17 dinDirectiva 2004/23/CE.

7/25/2019 BI nr 3_2015

49/247

Sistem nchis. Se refer la situaia n care substana sau medicamentul nu esteexpus/expus mediuluiimediat nconjurtorn timpul fabricaiei.

Stoc de celule. Celule primare extinse la un anumit numr de celulespre mpriren pri alicote i utilizate ca material de start pentru fabricarea unui numr limitatde serii ale unui medicamentpe bazde celule.

Substan activ. Vezi articolul 695, punctul 2^1 din Legea nr. 95/2006, cu

modificrile i completrile ulterioare.

Transgenic. Un organism care conine o gen strin n compoziia sa geneticnormal, pentru exprimarea materiilor farmaceutice biologice.

Transfer de gene. Proces de transfer al unei gene ncelule, care implic unsistemde exprimare coninut ntr-un sistem de livrare cunoscut sub denumirea de vectori carepoate fi de origine viral saunon-viral. Duptransferul de gene, celulelemodificate genetic sunt numite celule icelule transduse.

Utilizare n condiii de izolare. Vezi articolul 2, litera (c) din Directiva2009/41/CE privind toate organismele modificate genetic.

7/25/2019 BI nr 3_2015

50/247

CALIFICAREA I VALIDAREA

Principiu

Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic

facilitilor, echipamentelor, utilitilor i proceselor utilizate n fabricaiamedicamentelor i poate de asemenea, s se aplice opional, n mod suplimentarpentru substanele active, fr a introduce cerine suplimentare la Partea a II-a aGhidului BPF. Este o cerin a BPF ca fabricanii s controleze aspectele criticeale operaiilor lor specifice prin intermediul calificrii i validrii pe toat duratade via a produsului i procesului. Schimbrile planificate privind facilitile,echipamentele, utilitile i procesele, care pot afecta calitatea produsului trebuiedocumentate oficial, iar impactul lor asupra statutului validrii sau asuprastrategiei de control trebuie evaluat. Sistemele computerizate utilizate nfabricaia medicamentelor trebuie de asemenea validate conform cerinelor dinAnexa 11. Trebuie inut cont de conceptele i ndrumrile relevante din ghidurileICH Q8, Q9, Q10 i Q11.

ANEXA 15

7/25/2019 BI nr 3_2015

51/247

funcie de management al calitii sau de asigurarea calitii. Totui, trebuie sexiste o supraveghere a calitii adecvat cu privire la toat durata de via avalidrii.1.4 Elementele cheie ale programului de calificare i validare trebuie clardefinite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau un documentechivalent.

1.5 PSV sau documentul echivalent trebuie s defineasc sistemul decalificare/validare i s includ sau s fac referire la cel puin urmtoarele:

a)politica de calificare i validare;

b)

structura organizatoric a activitilor de calificare i validare, inclusivrolurile i responsabilitile;c)

o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor iproceselor i a statutului calificrii i validrii lor;

d) controlul schimbrii i managementul deviaiilor pentru calificare i

validare;

e) ndrumri privind ntocmirea criteriilor de acceptare;f)

;referiri la documentele existente;g)

strategia de calificare i validare, inclusiv recalificarea, acolo unde esteaplicabil.

1.6 n cazul unor proiecte mari i complexe, planificarea este foarte importanti ntocmirea de planuri standard de validare separate poate aduce claritate.1.7 O abordare pe baz de management al riscului n domeniul calit ii trebuie

7/25/2019 BI nr 3_2015

52/247

2.5 Dac este cazul, documentele de calificare pot fi combinate, de ex.calificarea la instalare (CI) i calificarea operaional (CO).

2.6 nainte de aprobare, personal adecvat din cadrul companiei trebuie sconfirme c protocoalele de validare i orice alt documentaie, atunci cndacestea provin de la o ter parte care furnizeaz servicii, sunt adecvate i nconformitate cu procedurile interne. Protocoalele furnizorului pot fi completate

cu documente/teste adiionale, nainte de a fi utilizate.

2.7 Orice schimbare semnificativ n timpul execuiei fa de protocolul aprobat(de ex. criteriile de acceptare, parametrii de operare etc.) trebuie documentat cadeviaie i justificat n mod tiinific.

2.8 Rezultatele care nu se ncadreaz n limitele criteriilor de acceptarepredefinite trebuie nregistrate ca deviaii i investigate complet conformprocedurilor locale. Orice implicaii asupra validrii trebuie discutate n raport.

2.9 Verificarea validrii i concluziile acesteia trebuie raportate i rezultateleobinute trebuie prezentate pe scurt, comparativ cu criteriile de acceptare.

2.10 O eliberare oficial pentru urmtoarea etap n cadrul procesului de

7/25/2019 BI nr 3_2015

53/247

domeniul BPF trebuie reduse la un nivel acceptabil. URS trebuie s fie unpunct de referin pe tot parcursul duratei valabilitii validrii.

Cali fi carea proiectului (CPr)

3.3. Urmtorul element n calificarea echipamentelor, facilitilor, utilitilor sausistemelor, este calificarea proiectului (CPr) prin caretrebuie demonstrat idocumentat conformitatea proiectului cu BPF. Cerinele specificate ncerinele utilizatorului trebuie verificate n timpul calificrii proiectului.

Testarea de acceptare la productor (FAT)/ testarea de acceptare la locul de

fabricaie (SAT)

3.4 Echipamentele, n special cele care includ tehnologii noi i complexe, pot fievaluate, dac este posibil, la sediul furnizorului nainte de livrare.

3.5 nainte de instalare trebuie s se confirme c echipamentul corespunde cuURS/specificaiile funcionale la sediul furnizorului, dac este cazul.

3.6 Cnd este adecvat i justificat, verificarea documentaiei i unele teste pot fiefectuate n timpul FAT sau n alte etape, fr a mai fi necesar repetarea ntimpul calificrii la instalare/operaional, dac se poate demonstra cfuncionalitatea nu este afectat de transport i instalare.

7/25/2019 BI nr 3_2015

54/247

Calificarea operaional (CO)

3.10. n mod normal, CO trebuie s urmeze dup calificarea la instalare dar, nfuncie de complexitatea echipamentului, poate fi realizat combinat nCalificarea instalrii/operaional (CIO).

3.11. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:i. teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i aechipamentelor pentru a asigura funcionarea sistemului n conformitate cu

proiectul;ii. teste care s confirme limitele de operare inferioare i superioarei/sau condiiile ,,celui mai ru caz.

3.12 Efectuarea cu succes a CO trebuie s permit finalizarea procedurilor decalibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor dentreinere preventiv.

Calificarea performanei (CP)

3.13 CP trebuie n mod normal s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO.Totui, n unele cazuri poate fi adecvat realizarea sa mpreun cu CO sauValidarea de Proces.

7/25/2019 BI nr 3_2015

55/247

5. Vali darea procesului

Generaliti

5.1 Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricareatuturor formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a

proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate, transferul ntrelocurile de fabricaie i verificarea continu a procesului. Se considerimplicit n aceast Anex faptul c trebuie s existe un proces robust dedezvoltare a produsului pentru a permite o validare de proces reuit.

5.2 Capitolul 5 din prezenta anex trebuie utilizat mpreun cu ghidul actual alAgeniei Europene a Medicamentului (EMA) privind Validarea Procesului.

5.2.1 Ghidul privind Validarea Procesului intenioneaz s oferenumai ndrumri cu privire la informaiile i datele care trebuie transmise ca

parte a documentelor depuse pentru autorizare. Totui, cerinele BPF pentru

validarea procesului trebuie s continue pe toat durata de via alprodusului.

5.2.2 Aceast abordare trebuie aplicat pentru a corela produsul cudezvoltarea procesului i va asigura validarea procesului de fabricaiecomercial i meninerea procesului sub control n timpul producieicomerciale de rutin.

7/25/2019 BI nr 3_2015

56/247

se poate utiliza pentru diferite concentraii, mrimi de serie i/saumrimi/tipuri de ambalaje.

5.6 Pentru transferul locului de fabricaie al produselor patrimoniale (legacyproducts), procesul de fabricaie i controalele trebuie s se fac nconformitate cu autorizaia de punere pe pia i s ndeplineasc standardelecurente ale autorizaiilor de punere pe pia pentru produse de acest tip. Daceste cazul, trebuie depuse variaii la autorizaia de punere pe pia.

5.7 Validarea procesului trebuie s stabileasc dac procesul poate s respecte nmod consecvent toate atributele de calitate i parametrii de proces care suntconsiderai importani pentru asigurarea statutului validat i a unei calitiacceptabile a produsului. Trebuie clar documentat justificarea conformcreia parametrii de proces i atributele de calitate sunt identificai ca fiindcritici sau nu, innd cont de rezultatele activitilor de evaluare a riscului.

5.8 n mod normal, seriile fabricate pentru validarea de proces trebuie s aibaceeai mrime ca seriile care se intenioneaz a fi comercializate, iarutilizarea oricrei alte mrimi de serie trebuie justificat sau specificat nalte seciuni ale Ghidului BPF.

5.9 Echipamentele, facilitile, utilitile i sistemele utilizate pentru validarea de

7/25/2019 BI nr 3_2015

57/247

dezvoltarea oricror modele matematice (dac au fost utilizate) pentru aconfirma o strategie de control a procesului.

5.14 Atunci cnd seriile de validare sunt eliberate pentru a fi distribuite pe pia,acest lucru trebuie definit anterior. Condiiile n care au fost fabricate trebuies respecte integral BPF, criteriile de acceptare a validrii, criteriile privindverificarea continu a procesului (dac s-a utilizat) i autorizaia de punere

pe pia sau autorizaia de studiu clinic.

5.15. Referiri la validarea procesului n cazul medicamentelor pentru investigaieclinic se gsesc n Anexa 13.

Validarea concurent

5.16 n situaii excepionale, atunci cnd exist un raport beneficiu-risc puternicn favoarea pacientului, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap i

s se utilizeze validarea concurent, nainte ca programul de validare s setermine. Totui, decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie

justificat, documentat n PSV i aprobat de personal autorizat.

5.17. Atunci cnd se utilizeaz validarea concurent, trebuie s existe suficientedate care s vin n sprijinul concluziei c orice serie de produs este

7/25/2019 BI nr 3_2015

58/247

validare iniial cu trei serii poate fi necesar a fi suplimentat cu date ob inutedin serii ulterioare ca parte a exerciiului de verificare continu a procesului.

5.21 Trebuie ntocmit un protocol de validare a procesului care s defineascparametrii critici de proces (PCP), atributele critice de calitate (ACC) icriteriile de acceptare asociate care trebuie s se bazeze pe datele dedezvoltare sau pe cunoaterea documentat a procesului.

5.22 Protocoalele de validare de proces trebuie s includ, dar s nu se limiteze

la, urmtoarele:i. o scurt descriere a procesului i o referin la Dosarul Standard deSerie relevant;

ii. funcii i responsabiliti;iii. rezumatul ACC care vor fi investigate;

iv. rezumatul PCP i limitele lor;v. rezumatul altor atribute i parametri (ne-critici) care vor fi investigai sau

monitorizai n timpul activitii de validare i motivul includerii lor;vi. lista echipamentelor/facilitilor care vor fi utilizate (inclusivechipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare) i statutul calibrrii lor;vii. lista metodelor analitice i validarea metodelor, dup caz;

h)

controalele n proces propuse, criteriile lor de acceptare imotivul(motivele) pentru care este selectat fiecare control n proces;

7/25/2019 BI nr 3_2015

59/247

demonstra un nivel ridicat de ncredere c procesul este capabil s producn mod constant un produs de calitate.

5.25 Sunt aplicabile i principiile generale prezentate la punctele 5.1-5.14.

Abordarea hibrid

5.26 Poate fi utilizat un hibrid ntre abordarea tradiional i verificarea continua procesului atunci cnd exist o cunoatere i nelegere importante a

produsului i procesului care au fost obinute din experiena de fabricaie idin datele din istoricul seriilor.

5.27 De asemenea, aceast abordare poate fi utilizat pentru orice activitate devalidare dup schimbri sau n timpul verificrii continue a procesului deiiniial produsul a fost validat utiliznd abordarea tradiional.

Verificarea continu a procesului pe parcursul duratei de via

5.28 Paragrafele 5.28-5.32 sunt aplicabile pentru toate cele trei abordri privindvalidarea de proces menionate anterior, adic tradiional, continu ihibrid.

7/25/2019 BI nr 3_2015

60/247

6. Ver ifi carea transportului

6.1 Produsele finite, medicamentele pentru investigaie clinic, produsele vrac i

probele prelevate trebuie transportate de la locul de fabricaie n acord cucondiiile definite n autorizaia de punere pe pia, cu eticheta aprobat, cuspecificaia produsului, sau aa cum justific fabricantul.

6.2 Este cunoscut faptul c verificarea transportului poate fi dificil deoarecesunt implicai factori variabili, totui, rutele de transport trebuie clar definite.Varia

iile sezoniere

i de alt natur trebuie luate n considerare

n timpul

verificrii transportului.

6.3 Trebuie ntocmit o evaluare a riscului care s ia n considerare impactulvariabilelor asupra procesului de transport, altele dect acele condiii caresunt permanent controlate sau monitorizate, de ex. ntrzieri n transport,defectarea dispozitivelor de monitorizare, umplerea cu azot lichid,

sensibilitatea produsului i orice ali factori relevani.

6.4 Ca urmare a condiiilor variabile estimate a avea loc pe parcursultransportului, dac nu se justific altfel, trebuie efectuat monitorizareacontinu i nregistrarea oricror condiii de mediu critice la care produsul

poate fi supus.

7/25/2019 BI nr 3_2015

61/247

8.3 Pentru a diminua orice risc de eec, trebuie realizat o evaluare a risculuiatunci cnd exist un contact direct cu produsul, de ex. pentru sistemele denclzire, ventilaie i aer-condiionat (IVAC) sau un contact indirect cum ar

fi de exemplu prin intermediul unui schimbtor de cldur.

9. Val idarea metodelor de testare

9.1 Cnd este necesar, toate metodele de testare analitic folosite n timpulcalificrilor, validrilor sau currii trebuie validate avnd limite de deteciei cuantificare adecvate, aa cum este definit n Capitolul 6 al Ghidului de

bun practic de fabricaie.

9.2 Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a produsului, metodatrebuie validat pentru a confirma c produsul nu influeneaz recuperareamicroorganismelor.

9.3 Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a suprafeelor n camerelecurate, trebuie validat metoda de testare pentru a confirma c agentul desanitizare nu influeneaz recuperarea microorganismelor.

10. Validarea currii

7/25/2019 BI nr 3_2015

62/247

echipamentul respectiv trebuie validat pe tot intervalul lor normal de

operare.

10.5 Trebuie ntocmit o evaluare pentru toate procesele de curenie pentru adetermina factorii variabili care influeneaz eficacitatea i performanacurrii, de ex. operatorii, nivelul detaliilor din procedur cum ar fi timpulde cltire etc. Dac factorii variabili au fost identificai, cazul cel mai ru

posibil trebui utilizat ca baz pentru studiile de validare a currii.

10.6 Limitele pentru reziduuri de produs trebuie s se bazeze pe evaluareatoxicologic23. Justificarea limitelor selectate trebuie documentat ntr-oevaluare a riscului care include toate referinele doveditoare. Trebuiestabilite limite privind ndeprtarea agenilor de curenie utilizai. Criteriilede acceptare trebuie s in cont de efectul potenial cumulativ al multiplelor

piese de echipament n succesiunea echipamentelor de proces.10.6.1 Macromoleculele i peptidele cu utilizare terapeutic sunt

cunoscute a se degrada i denatura cnd sunt expuse la valori extreme de pHi/sau de temperatur i, pot deveni farmacologic inactive. O evaluaretoxicologic poate s nu fieaplicabil n astfel de circumstane.

10.6.2 Nu este fezabil testarea reziduurilor specifice de produsi pot fi selectai ali parametri reprezentativi, de. ex. carbon organic total(TOC) i conductivitate.

7/25/2019 BI nr 3_2015

63/247

10.11 Protocoalele de validare a currii trebuie s specifice sau s fac referire lalocurile de unde se preleveaz probe, cu justificarea alegerii acestor locuri i

s defineasc criteriile de acceptare.

10.12 Prelevarea trebuie efectuat prin metoda tamponului i/sau metoda cltiriisau prin alte metode n funcie de echipamentul de fabricaie. Materialul imetoda de prelevare nu trebuie s influeneze rezultatul. Trebuie demonstratc este posibil recuperarea pentru toate materialele care intr n contact cu

produsul, care sunt prelevate de pe echipament, prin toate metodele deprelevare utilizate.

10.13 Procedura de curare trebuie aplicat de un numr de ori adecvat, stabilit pebaza analizei riscului i trebuie s fie ndeplinite criteriile de acceptarepentru a demonstra c metoda este validat.

10.14 Atunci cnd un proces de curare nu este eficient sau nu este adecvat pentruunele echipamente, trebuie s se utilizeze echipamente dedicate sau altemsuri adecvate pentru fiecare produs aa cum se precizeaz n capitolele 3i 5 ale Ghidului BPF Partea I.

10.15 Atunci cnd se efectueaz curare manual, este important n mod specialfi i l i l fi fi f j ifi

7/25/2019 BI nr 3_2015

64/247

oricror altor sisteme pentru a evita consecinele neintenionate i pentru aplanifica orice validare de proces, verificare sau recalificare necesare.

11.5 Schimbrile trebuie autorizate i aprobate de persoane responsabile sau depersonal relevant, mputernicit n acord cu sistemul calitii n domeniulfarmaceutic.

11.6 nainte de aprobarea final a schimbrii trebuie analizate datele furnizate nsusinerea deciziei, de ex. copii ale documentelor, pentru a confirma cimpactul schimbrii a fost demonstrat.

11.7 Dup implementare i cnd este cazul, trebuie efectuat o evaluare aeficacitii schimbrii pentru a confirma c aceasta a fost implementat cusucces.

12. Glosar

n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori

la calificare i validare, care nu apar n glosarul actualului ghid BPF.

Abordare tradiionalO abordare a dezvoltrii produsului n care punctele stabilite i intervalulde operare a parametrilor de proces sunt definite pentru a asigura

reproductibilitatea.

7/25/2019 BI nr 3_2015

65/247

Calificarea performanelorVerificarea, pe baz de documente, care atest c sistemele i echipamentele

pot funciona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru

proces i a specificaiilor produsului.

Calificarea proiectriiVerificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentrufaciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus.

Calitatea ncepnd cu etapa de proiectare (quali ty by design)

O abordare sistematic care ncepe cu obiective predefinite i pune accent pentelegerea produsului i procesului i pe controlul procesului, pe bazetiinifice i de management al riscului n domeniul calitii.

Cazul cel mai ruO condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i

inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard deoperare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau aprodusului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu inducneaprat un eec de proces sau produs.

Cerinele util izatorului

D t d i

7/25/2019 BI nr 3_2015

66/247

Durata de via

Toate etapele din viaa unui produs, echipament sau facilitate de ladezvoltarea sau utilizarea iniial pn la ncetarea utilizrii.

Managementului cunoateriiO abordare sistematic a achiziiei, analizei, depozitrii i diseminriiinformaiilor. (ICHQ10)

Managementul r iscului n domeniul caliti i

Un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilorn domeniul calitii pe durata de via. (ICHQ9)

Parametru cr i tic de proces (PCP)

Un parametru de proces a crui variabilitate are un impact asupra atributelorcritice de calitate i deci, trebuie monitorizat sau controlat pentru a asigurac procesul produce calitatea dorit. (ICHQ8)

Principiul gruprii produselor (bracketing approach)O abordare tiinific a validrii bazat pe risc, astfel nct doar seriile aflatela extremele anumitor factori de proiectare predeterminai i justificai, cumar fi concentraia, mrimea seriei i/sau mrimea ambalajului, sunt testate ntimpul procesului de validare. Conceptul presupune c validarea oricrui

St t i d t l

7/25/2019 BI nr 3_2015

67/247

Strategie de control

Un set de controale planificate derivate din nelegerea actualizat aprodusului i a procesului, care asigur realizarea procesului i calitatea

produsului. Controalele pot include parametri i atribute referitoare lasubstana activ, materialele i componentele produsului, faciliti icondiiile de operare a echipamentelor, controale n proces, specificaii ale

produsului finit i metodele asociate, precum i frecvena de monitorizare icontrol (ICH Q10)

Validarea concurent

Validarea realizat n circumstane excepionale, justificat pe baza unorbeneficii semnificative ale pacientului, atunci cnd protocolul de validareeste executat concurent cu comercializarea seriilor de validare.

Validarea curriiDovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie

aprobat va ndeprta de fiecare dat produsul anterior sau agenii decurare utilizai pentru echipament, sub o limit stabilit tiinific pentrunivelul maxim de reziduu admis.

Vali darea procesului

Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la parametriibili i d f fi i i d ibil f b i di

Ghid i i d l t d di t i l i t id tifi

7/25/2019 BI nr 3_2015

68/247

Ghid privind evaluarea standardizat a riscului pentru identificareabunei practici de fabricaie corespunztoare pentru excipieniimedicamentelor de uz uman

Introducere

Prezentul ghid se bazeaz pe articolul 756 litera d) din Legea 95/2006, Titlul XVII- Medicamentul i transpune documentul UE 2015/C 95/02 publicat n JurnalulOficial ale UE volumul 58 din data 23.04.2015.

n conformitate cu articolul 754 aliniatul (f) al doilea paragraf din Legea 95/2006,

Titlul XVII - Medicamentul, deintorul unei autorizaii de fabricaie este obligats garanteze c excipienii sunt adecvai utilizrii n medicamente, prin stabilireabunei practici de fabricaie (BPF) corespunztoare. Buna practic de fabricaie(BPF) corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman este stabilit

pe baza unei evaluri standardizate a riscului n conformitate cu prezentul ghid.Evaluarea riscului are n vedere cerinele din cadrul altor sisteme de calitatecorespunztoare, precum i sursa excipienilor i utilizarea preconizat a acestora icazurile anterioare de neconformiti de calitate. Deintorul autorizaiei defabricaie garanteaz aplicarea ghidurilor BPF corespunztoare stabilite.Deintorulautorizaiei de fabricaie documenteaz msurile luate.

Procedura de evaluare a riscului/de management al riscului generat de excipien i artrebui inclus n sistemul de calitate n domeniul farmaceutic al deintorului

t i i i d f b i i

CAPITOLUL 2 DETERMINAREA BPF CORESPUNZTOARE

7/25/2019 BI nr 3_2015

69/247

CAPITOLUL 2DETERMINAREA BPF CORESPUNZTOAREPE BAZA TIPULUI DE EXCIPIENT I A UTILIZRII ACESTUIA

2.1 n hotrrea Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului iDispozitivelor Medicale care adoptnr. 10/2015, Ghidul privind buna practicde fabricaie pentru medicamentele de uz uman, Partea a III-a: documente

privind BPF, ghidul Q9 al Conferinei internaionale pentru armonizare (ICH)privind managementul riscului privind calitatea (ICH Q9), pot fi gsiteprincipii i exemple de instrumente pentru managementul riscului referitor lacalitate, care sunt aplicabile diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice,

inclusiv excipienilor.2.2 Aceste principii de management al riscului privind calitatea trebuie s fie

folosite pentru a evalua riscurile legate de calitatea, sigurana i funciafiecrui excipient, precum i pentru a clasifica excipientul n cauz, deexemplu, ca prezentnd un risc mic, un risc mediu sau un risc mare. n acestscop, ar trebui utilizate instrumentele de management al riscului referitor la

calitate, precum cele enumerate n Ghidul privind buna practic de fabricaiepentru medicamentele de uz uman, Partea a III-a, ICH Q9 (de exemplu, analizapericolelor i punctelor critice de controlHACCP).

2.3 Pentru fiecare excipient al fiecrui productor utilizat, deintorul autorizaieide fabricaie trebuie s identifice riscurile referitoare la calitatea, sigurana ifuncia fiecrui excipient, de la sursa sa fie animal, mineral, vegetal,

2 4 n plus n ceea ce privete utilizarea i funcia fiecrui excipient deintorul

7/25/2019 BI nr 3_2015

70/247

2.4 n plus, n ceea ce privete utilizarea i funcia fiecrui excipient, deintorulautorizaiei de fabricaie trebuie s ia n considerare:

i. forma farmaceutic i utilizarea medicamentului care conine excipientul;ii.

funcia excipientului n formulare, de exemplu, lubrifiant ntr-un produssub form de comprimat sau conservant ntr-o formulare lichid etc;

iii. proporia excipientului n compoziia medicamentului;iv.

cantitatea de excipient ingerat zilnic de ctre pacient;v.

orice defecte de calitate/modificri frauduloase cunoscute n ceea ce

privete excipientul, att n general, ct i la nivelul unei companii locale;vi. dac excipientul este un compozit;

vii.

impactul cunoscut sau potenial asupra atributelor critice de calitate alemedicamentului;

viii.

ali factori identificai sau cunoscui ca fiind relevani pentru asigurareasiguranei pacienilor.

2.5 Dup stabilirea i documentarea profilului de risc al excipientului, deintorulautorizaiei de fabricaie ar trebui s stabileasc i s documenteze elementeledin Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uzuman pe care le consider necesare pentru a controla i a menine calitateaexcipientului, de exemplu anexa 1 i/sau anexa 2 ale Prii I: Cerine de bazpentru medicamente; Partea a II a: Cerine de baz pentru substanele active

vii un sistem/sisteme de documente care s acopere toate procesele i

7/25/2019 BI nr 3_2015

71/247

vii. un sistem/sisteme de documente care s acopere toate procesele i

specificaiile pentru diferitele operaiuni de producie i n domeniulcalitii;

viii.

sisteme de codificare i de identificare a materiilor prime, aintermediarilor i a excipienilor pentru a permite trasabilitatea complet;

ix.

program de calificare a furnizorilor;

x. un sistem de control al calitii excipientului i o persoan responsabil,

independent de producie, pentru a elibera seriile;

xi.

pstrarea de registre pentru materialele utilizate i pentru excipieni ipstrarea contraprobelor de excipieni pentru perioadele precizate nGhidul privind buna practic de fabricaie pentrumedicamentele de uzuman , Partea a II-a;

xii. sisteme care s asigure c orice activitate contractat face obiectul unui

contract scris;

xiii.

meninerea unui sistem eficient pentru verificarea reclamaiilor irechemarea excipienilor;

xiv. un sistem de management al schimbrilor i al deviaiilor;

xv.

un program de autoinspecii;xvi. controlul mediului nconjurtor i condiiile de depozitare.

3 5 Deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s dispun de o serie de strategii

7/25/2019 BI nr 3_2015

72/247

3.5 Deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s dispun de o serie de strategii(acceptare, control, respingere) pentru diferitele profiluri de risc i, pe bazaacestora, ar trebui instituit o strategie de control, de exemplu audit,

examinarea documentelor i testarea.

CAPITOLUL 4CONFIRMAREA APLICRII BPFCORESPUNZTOARE

4.1 Dup definirea BPF corespunztoare pentru excipient i a profilului de risc alproductorului, ar trebui efectuat o evaluare continu a riscurilor prinmecanisme precum:

i. numrul de neconformiti asociate cu seriile de excipieni primite;

ii. tipul/gravitatea acestor neconformiti;

iii. monitorizarea i analiza tendinelor calitii excipientului;iv. pierderea certificrii sistemului de calitate relevant i/sau a certificrii

BPF de ctre productorul excipientului;

v.

observarea tendinelor n ceea ce privete atributele de calitate alemedicamentului; acestea vor depinde de natura i rolul excipienilor;

vi. examinarea schimbrilor organizaionale, procedurale sau tehnice/de

proces n cazul productorului excipientului;vii.

auditarea/reauditarea productorului excipientului;iii h i

Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate la

7/25/2019 BI nr 3_2015

73/247

Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate lamedicamente de uz uman exportate n Uniunea European, n acord cuart. 7551alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul

Versiunea 2.0

1. Ordonana de Urgen 91/2012 care modific Legea nr. 95/2006privindreforma n domeniul sntii, Titlul XVII-Medicamentul introduce noireguli privind importul de substane active: conform art. 7551alin. 2 lit. b,substanele active pot fi importate dac, printre altele, sunt nsoite de oconfirmare scrisemis de autoritatea competent a rii tere exportatoare

prin care s se confirme faptul c locul de fabricaie al substanei activeexportate respectstandardele de bun practic i de control echivalente cucele din Uniunea European.