BOLILE HEPATICE METABOLICE EREDITARE

BOLILE HEPATICE METABOLICE EREDITARE1I. HEMOCROMATOZA PRIMARA2DefinitieHemocromatoza primara este o tezaurismoza ferica sistemica ce se caracterizeaza prin stocarea de fier n organe parenchimatoase (ficatul n mod special) si prin aparitia de: ciroza hepatica, diabet zaharat (bronzat), pigmentarea cutanata, artropatie, afectare cardiaca si hipogonadism. Mai este numita si diabetul bronzat, deoarece asociaza hepatopatia, cu diabetul zaharat si coloratia specifica a pielii.3EtiopatogenezaEtiologia hemocromatozei primare nu este cunoscuta.Se descrie si o forma secundara , c nd se produce suprancarcarea organismului cu fier: boli eritrocitare (anemie sideroblastica, talasemia majora), ingestie orala de fier, boli hepatice cronice (ciroza alcoolica, porfiria cutanata tardiva). Se poate produce si o suprancarcare parenterala cu fier, prin transfuzii, hemodializa cronica.4Depozitarea fierului n ficat se coreleaza cu varsta, hepatotoxicitatea depinde de durata expunerii si concentratia fierului n ficat. Aceasta hepatotoxicitate a fierului se face direct asupra sintezei de colagen, cu afectarea microsomilor, ducand la moartea celulei sau, prin afectarea peroxidarii lipidelor din membrana lisosomala, cu fragilizarea ei si moartea celulei. Acumularea fierului n ficat se face progresiv, ncepand cu zona periportala, evidentiindu-se microscopic cu coloratia Pearls.Ulterior apare fibroza si mai trziu ciroza.5Morfopatologia

Ciroza din hemocromatoza este de tip micronodular. Fierul depozitat se evidentiaza pe biopsie prin coloratia Pearls.6Tablou clinicSimptomatologia apare cel mai frecvent dupa 40-60 de ani la barbati (raportul barbati/femei este de 5/1 8/1).Triada clasica a simptomatologiei clinice din hemocromatoza este:1. Hepatomegalie. Manifestarile hepatice. apar timpuriu, n special hepatomegalia, care apare din faza asimptomatica. n stadiile terminale, se dezvolta ciroza cu splenomegalie, icter si ascita.2. Diabet zaharat. Apare la 50-60% din cazuri, fiind rezultatul toxicitatii fierului pe celulele beta-insulare. 2/3 din pacienti sunt insulinodependenti.3. Pigmentarea tegumentelor. Apare n fazele naintate ale bolii si intereseaza mai ales zonele expuse. Se datoreaza excesului de melanina si nu depozitarii fierului n tegumente.7Alte manifestari asociate triadei sunt:

- Cardiace: insuficienta cardiaca congestiva, ca expresie a cardiomiopatiei dilatative.- Artropatia simetrica, de obicei metacarpofalangiana, interfalangiana proximala, afectand coloana si genunchii.- Endocrine: insuficienta gonadica, scaderea libidoului si amenoree.8DiagnosticPrincipalele explorari se adreseaza metabolismului fierului. Astfel, n hemocromatoza apar:- cresterea coeficientului de saturatie a transferinei peste 45%;- cresterea feritinei serice peste 200ng/ml la barbat si peste 250ng/ml la femei;- cresterea sideremiei peste 175 mg%;- excesul de fier din tesuturi. Se poate evidentia prin coloratia Pearls, pe fragmente bioptice sau tomografic, calculnd cantitatea de fier din ficat sau ideal, prin RMN.FibroScanul poate aprecia severitatea fibrozei.Sunt afectate si alte probe hepatice, dar nespecific, pentru hemocromatoza.9EvolutieEvolutia bolii este lunga, supravietuirea medie fiind de 5 ani din momentul diagnosticului. Moartea se produce prin insuficienta hepatica sau cardiaca, complicatiile diabetului zaharat si cancerul hepatic (risc crescut).Prognosticul bolii este favorabil n caz de diagnostic si tratament precoce si devine rezervat n stadiul de ciroza hepatica.10Tratament11A. Dieta. Se exclud alimentele bogate n fier (spanac, ficat) si alcoolul si se contraindica medicamentele care contin fier.12B. Medicamentos- Flebotomia este terapia cea mai eficienta; se practica 1-2 sedinte/saptam na (350-500 ml snge/sedinta), cu scopul de a elimina 250 mg Fe /sedinta. La bolnavii simptomatici sunt necesare 70 de flebotomii efectuate n 2-3 ani.Criteriile de apreciere a flebotomiei sunt: scaderea hematocritului cu 5-10% sub valoarea normala, a coeficientului de saturare a transferinei cu fier sub 45% si a feritinei serice sub 50ng/ml. Dupa atingerea acestor obiective, se vor efectua 2-3 flebotomii/an pentru ntretinere.Agentii chelatori de fier se indica la pacientii cu sindroame anemice sau cu insuficienta renala cronica. Desferoxamina (Desferal) da bune rezultate, fiind administrata intravenos sau subcutan 1-2g/zi, se poate asocia cu 100-200mg acid ascorbic.13C. Tratament profilactic

- Profilaxia primara se face prin sfat genetic si identificarea persoanelor cu risc pe baza de HLA sau antecedente familiale.- Profilaxia complicatiilor se face n faza asimptomatica a bolii, prin excluderea alcoolului si a alimentelor si medicamentelor bogate n fier, precum si prin administrarea de agenti chelatori, pentru a preveni acumularea fierului n tesuturi.14II. BOALA WILSON15Definitie

Este o tezaurismoza descrisa de Wilson, caracterizata prin depunerea de cupru n tesuturi si aparitia de manifestari hepatice, neurologice si psihiatrice, oculare (inelul Kaiser-Fleischer) si n alte organe (rinichi, oase, tegumente).Boala este genetica, cu transmisiune autosomala recesiva.16Etiopatogenezan boala Wilson au loc doua anomalii importante:1.Scaderea sintezei de ceruloplasmina,proteina seric transportoare a cuprului.2.Scaderea eliminarii biliare de cupru . n boala Wilson nu se produce o absorbtie crescuta a cuprului alimentar, ci o scadere a eliminarii biliare, ceea ce explica bilantul pozitiv.Cuprul se gaseste n plasma sub doua forme: legat de ceruloplasmina (90microg%) si liber (10 microg%). n boala Wilson, cuprul creste mult peste aceasta concentratie, pna la 100microg%, difuznd din spatiul vascular n tesuturi, unde produce leziuni celulare.Ficatul este primul organ n care se acumuleaza.17Morfopatologie

Ciroza hepatica n boala Wilson este de tip macronodular. Initial apare steatoza hepatica si ulterior infiltratii cu mononucleare. Cuprul este concentrat n lisosomi si poate fi evidentiat prin coloratie cu acid rubeanic.Se constata leziuni si la nivelul sistemului nervos si rinichilor.18Tablou clinicLa jumate dintre pacienti primele simptome apar la adolescenta, doar la 1% dintre bolnavi debutul se face dupa 50 ani.Si aici se descrie o triada de manifestari clinice: 1.Hepatice 2.Neuropsihice 3.Oculare191.Hepatice ; sunt primele manifestari, dar nu sunt specifice; astfel apar hepatomegalia, splenomegalia, icter, stelute vasculare, ascita si alte complicatii ale cirozei.Hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica reprezinta o alta modalitate de debut al bolii. Se semnaleaza icter progresiv, ascita, insuficienta hepatica si renala. Fenomenul este similar cu intoxicatiile acute cu cupru, prognosticul fiind sever, decesul survenind n cateva zile.Manifestarile clinice si de laborator sunt comune cu hepatitele acute virale.Hepatita cronica apare la v rsta de 10-30 ani, cu evolutie ulterioara spre ciroza.202.Neuropsihice ; apar la adultul tnar si constau n miscari coreiforme, sindrom Parkinson, tremuraturi, care se accentueaza la miscari intentionale, tulburari de mers, disartrie. Brusc, pot aparea modificari psihice, manifestate prin neadaptare la colectivitate, deterior area capacitatii intelectuale. Mai rar: anxietate, scaderea memoriei, sau chiar manifestari de tip schizofrenic.213.Oculare : Se datoreaza depunerii de cupru n membrana descement de la periferia corneei si apar sub forma unui inel cenusiu-brun sau verzui, patognomonic (inelul Kaiser-Fleischer).Alte manifestari excesul de cupru din tegumente si oase se nsoteste de simptome si semne datorate suferintei acestor organe: pigmentarea tegumentelor, mai ales la nivelul gambelor, demineralizarea oaselor.22DiagnosticProbele biologice :- Scaderea ceruloplasminei serice (valori normale: 20-40 mg%)s- Cresterea excretiei de cupru n urina (v.n. sub 40microg/24ore, iar n boala Wilson peste 100microg/24 ore);- Cresterea cuprului seric;- Cresterea cantitatii de cupru din ficat (pe biopsie);- Alterarea nespecifica a probelor hepatice.23Forme cliniceSe descriu trei forme clinice, n functie de manifestarile clinice dominante:1. Hepatica2. Hepato-neurologica3. Neurologica.Hepatita acuta fulminanta, cu anemie hemolitica este o posibilitate de debut al bolii Wilson sau de evolutie dupa ntreruperea tratamentului cu D-penicilamina, ducnd la deces n cteva zile.24EvolutieBoala Wilson netratata are o evolutie rapida. Sub tratament, afectarea hepatica si neurologica se amelioreaza evident.Complicatiile sunt identice cu cele din ciroza hepatica.La pacientii cu boala Wilson netratata, decesul se produce dupa 15ani. Forma neurologica are prognosticul cel mai sever. La cei cu hepatita fulminanta prognosticul este sever chiar si cu tratament. De asemeni, ciroza hepatica n boala Wilson are un prognostic sever.25Tratament261.Dieta . Consta n scaderea aportului de cupru la 1,5mg/zi, prin excluderea alimentelor bogate n cupru (scoici, ficat, nuci, cacao, legume si apa cu continut crescut de cupru).2.Medicamentos. D-penicilamina 1-2g/zi este un agent chelator, ce reduce cuprul liber toxic din snge si creste eliminarea sa urinara. Se asociaza cu 250mg/zi de vitamina B6. Administrarea de zinc reduce absorbtia intestinala a cuprului (2x50mg zinc elementar/zi sub forma de saruri).273.Transplantul hepatic. Este indicat n doua situatii: hepatita acuta fulminanta asociata cu hemoliza si ciroza hepatica decompensata, ce nu raspunde la agentii chelatori.4.Profilaxia. Este dificil de realizat, boala fiind ereditara. Se realizeaza prin sfatul genetic si prin profilaxia secundara la homo- si heterozigoti, n faza asimptomatica, prin tratament cu chelatori.28