Parkinson Wilson Huntington

7/25/2019 Parkinson Wilson Huntington

1/50

Boala Parkinson

Boala degenerativa a sistemuluinervos central

Prima descriere convingatoare iaparine lui James Parkinson(1817) Tremor

Scaderea fortei musculare

Tendinta la anteflexia trunchiului

Mers cu tendinta spre trecerea de

la un ritm lent la alergare Fara afectare cognitiva

1841 paralysis agitans(Marshall Hall)


2/50

Boala Parkinson

Boala Parkinson idiopatica esteprezenta la toate populatiile (grupurietnice, rase, clase socioeconomice) Incidenta la afroamericani este fata de

populatia alba

Asiatici 1/3-1/2 fata de albi

Incidenta in jurul a 1% din populatiapeste 65 ani (1- 1,5 milioane depersoane afectate in USA)


3/50

Boala Parkinson

Debut intre 40 si 70 ani (incidenta maximain decada a sasea)

Incidenta ceva mai mare la barbati

Risc pentru rudele de gradul I deaproximativ 5% Componenta genetica posibila

Modificari subclinice la 75% dintre gemenii

monozigoti asimtomatici Cazuri cu distributie familiala au fost

identificate forme cu cauzalitate genetica certa(sub 25% din totalul cazurilor)


4/50

Boala Parkinson

Cazuri familiale in general debut mai precoce (decada apatra), si in unele situatii evolutie mai scurta (sub 10 ani)

Mutatii ale sinucleinei (proteina care intra in compozitiacorpilor Lewy) (crs 4q)

Mutatii ale exonilor genei park2(crs 6 q) cel mai frecvent

mutatii punctiforme sau deletii ale exonului 7, dar pot aparein oricare dintre cei 12 exoni Aproximativ 50% dintre cazurile cu transmitere genetica si debut

timpuriu Se estimeaza ca dintre cazurile cu debut tarziu mai putin de 2 %

sunt datorate mutatiilor genei parkin, iar dintre cele cu debutprecoce 18% (Kahn si colab)

Mutatii ale genelor park 5, 6, 7, 8, NR4A2


5/50

Boala Parkinson

Corpii Lewy (CL) sunt consideratitrasatura histopatologica definitorie aBP initial descrisi in neuronii colinergici ai

substantei nenumite ulterior in neuronii dopaminergici ai pars

compacta ai SN, in asociere cu pierdereneuronala si glioza

In alte populatii neuronale caredegenereaza selectiv in BP si pot fi

gasite atat in cortexul cerebral cat si innucleii trunchiului cerebral Sinucleina, Ubiquitina,si proteinele

neurofibrilare sunt componentele majoreale CL

Corpi Lewy sineurite Lewy in BP


6/50

Patologia bolii Parkinson

Deficitul neurochimic primar in boala Parkinson este pierdereaproiectiilor dopaminergice ale striatului. Si alte populatii de neuroni pigmentati si nepigmentati (care contin sau

nu neuromelanina) din trunchi si pedunculi degenereaza siacumuleaza corpi Levy (CL)

Apar deficite ale altor neurotransmitatori, dar de amploare mai mica(norepinefrina, serotonina si acetilcolina sunt scazute in mod variabil indatorita pierderilor neuronale in nucleii rafeului, locus coeruleus,nucleul bazal al lui Meynert)

Datele recente sustin ideea ca mai multe boli neurodegenerative

(BP, boala Alzheimer) se suprapun partial


7/50

Pierderea neuronilor pigmenta

i din

Substantia Nigra

Normal Boal Parkinson


8/50

Activitate striat simetric (martor sntos)

Pacient cu BP, cu reducere asimetric a

activitii striate Pacienii pot sau nu s urmeze terapii

dopaminergice

Reprinted from Parkinson Study Group. Neurology.2000;55:1540-1547.

Pierderea neuronilorpigmentai dinsubstanta neagra


9/50


10/50

Tablou clinic

Debut frecvent unilateral, de cele mai multe ori curemarcat tarziu de bolnav sau de anturajul acestuia

Simptome initiale la pacientii cu Boala Parkinson (Hoehn and Yahr)

Tremor 70%

Anomalii de mers 11%

Rigiditate 10%

Lentoare 10%

Dureri musculare 8%

Pierderea dexteritatii 7%

Modificarea scrisului 5%

Depresie, nervozitate, alte tulburari psihice 4%

Tulburari de vorbire 3%


11/50

Tablou clinic

Hipokinezie / bradikinezie

Tremor de repaus

Instabilitate posturala

Rigiditate


12/50

Tablou clinic

Tremorul Mai multe tipuri de tremor Aspect caracteristic:

Debut cel mai frecvent unilateral

frecventa de 4/sec, caracter de numarat bani sau de facut pilule Tremor de repaus relaxarea completa reduce sau

opreste tremorul, iar miscarile voluntare il opresc pemoment

EMG activitate alternativa in grupurile agoniste si

antagoniste Fluctuatii ale intensitatii este agravat de emotii saumers Frecventa constanta

Semnul Negro (al rotii dintate)


13/50

Tablou clinic

Rigiditatea In general apare in stadiile mai avansate ale bolii Perceptibila ca hipertonie a maselor musculare atat

la palpare si inspectie, cat si la testarea tonusului

(rezistenta la miscartile pasive), afecteaza atatagonistii cat si antagonistii Poate fi amplificata sau declansata daca se cere

pacientului sa efectueze cu celalalt membru oactivitate care necesita concentrare

La nivelul muschilor posturali predomina hipertoniaflexorilor (atitudinea caracteristica) Dureri musculare (musculatura dorsala, cervicala,

solduri)


14/50

Tablou clinic

Bradikinezie = lentoare in initierea si executia unei miscari Hipokinezie = reducerea frecventei si amplitudinii miscarii

Scaderea frecventei clipitului (se asociaza cu o usoara largire a fantelorpalpebrale semnul Stellwag), inghititului, lentoarea miscarilor demasticatie, faciesul imobil,

dificultate in efectuarea simultana a doua miscari, afectarea miscariloralternante (in timpul miscarii acestea sunt progresiv mai dificile si in finaldevin imposibile sau adopta frecventa tremorului pacientului)

Limitarea capacitatii de efectuare a adaptarilor posturale Lipsa miscarilor de cooperare, absenta balansului membrului superior

in mers

Micrografie, scris tremurat (Charcot) Disartrie hipokinetica (Caekebeke): voce cu intensitate scazuta,

monotona, grabita

Kinesis paradoxica in conditii de pericol, stress pacientul se poatemisca uneori cu o eficienta neasteptata


15/50

Tablou clinic

Tulburarile de mers mers tarait, atitudine in anteflexie, pacientul pare sa isi

fugareasca centrul de greutate cu pasi mici si grabiti, dandimpresia ca ar cadea (festinatie)

Reactiile de aparare (de exemplu pas in spate atunci candpacientului i se aplica o tractiune brusca posterior) si de corectaresunt diminuate Caderile sunt destul de putin frecvente comparativ cu tulburarile de

mers

Mersul este ameliorat de ghidare (pacientul este sustinut de brat) Obstacolele (prag, usa, schimbarea directiei) au efect de incetinire

a pacientului, pana la oprire completa (freezing)


16/50

Tablou clinic

Dementa 10-15% dintre pacienti(Mayeux) Mai frecvent la pacientii peste 80 ani (65%)

Uneori asociere cu leziuni ale substanteialbe

Hipersalivatie (posibil datorata scaderii

frecventei inghititului), seboree sitranspiratie excesiva

Alte miscari involuntare (distonii)


17/50

Modificari compensatorii ale

sinapsei dopaminergice in BP

Presinaptic: Hiperactivitatea

neuronilor

dopaminergicirestanti (crestereaturnoveruluidopaminei)

Postsinaptic

Crestereasensibilitatiireceptorilor pentrudopamina

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Compensat

(fara simptome)

Capacitatead

aptativa

Decom-

pensare

Simptomatologie usoaraSimptomatologie importanta

Simptomatologia devine clinic aparenta in momentulin care s-a pierdut peste 80% din dopamina

d b li i


18/50

Stimularea

eliberarii

dopaminei(amantadina)

Cresterea cantitatii

de precursor (levodopa)

Actiune direct pe

receptori (agonisti)

Scaderea metabolizari

dopaminei existente(inhibitori de MAO B si COMT)

Tratamentul bolii Parkinson


19/50

Metabolismul Levodopa

Pereteintestinal

Levodopa Levodopa

COMT Inhibata de

Entacapone,Tolcapone

Dopamina

Inhibata deCarbidopa,Benzerazida

decarboxila

za

3 orto metil dopa

MAO-B Inhibitori

de MAO-B(Selegilina)

Metaboliti

deaminati

BHE

Levodopa Dopaminadecarboxilaza

Inhibata de Tolcapone

3 orto metil dopa

MAO-B

Inhibitori de MAO B

Metabolitideaminati

MAO-B

Metabolitideaminati

3 metoxitiramina

MAO-B

Acid homovanilic

COMT


20/50

Preparate L-Dopa

Aciune: influenare bun: akinezia > rigiditatea > tremorul mai puin influenat: tulburri de mers, instabilitate poziional,

disartrie, tulburri vegetative scderea aciunii: frecvent dup cca 3-5 ani i apariia

fluctuaiilor i diskineziilor Furnizeaza neuronilor restanti in substanta neagra substratul

pentru sinteza dopaminei

Generice i preparate: L-Dopa i Benserazide: Madopar 125/250 tabl., 62,5/125

cps., Madopar LT tabl. (125mg), Madopar 125 Depot-Kapseln; L-Dopa i Carbidopa: NacomR 100/250 tabl., Nacom retard

100/200 tabl.; Isicom 100/250 tabl., StriatonR 200 tabl.


21/50

omplicaiile pe termen lung legate de

Levodopa

Diskinezii sau micri involuntare anormaleFluctuaiin performana motorie


22/50

Complicaii motorii ale tratamentului

pe termen lung cu L-dopa

Fluctuaii ale rspunsului motor: scurtarea duratei beneficiului indus de o doz de

L-dopa: "wearing-off" dispariia brusc, impredictibil, a efectului L-

dopa: "on-off" distonia "perioadei-off" i distonia "matinal

precoce" care se manifest prin contraciimusculare dureroase ale gambelor

fenomenul "on-ntrziat" manifestat printr-o latenprelungit ntre administrarea dozei i apariia

perioadei "on" fenomenul de "absen a perioadei on", manifestatprin lipsa total de rspuns la doza de L-dopa

fenomenul de "freezing"


23/50

Complicaii motorii ale tratamentului

pe termen lung cu L-dopa

Diskinezii (micri coreice, atetozice,distonice, balice) diskinezia de "vrf de doz" (aspect de

micare coreic)

diskinezia de "sfrit de doz" (aspectdistonic)

diskinezia bifazic (micri coreice + micribalice)

Aproape ntotdeauna diskineziile sunt combinate cu fluctuaii

motorii "on-off"


24/50

Inhibitori de catecol-o-metiltransferaz(COMT)

Aciune: inhibarea o-metilrii L-Dopa la 3-oximetildopa laperiferie (Tolcapon acioneaz periferic i central, Entacaponnumai periferic)

Cresc durata de viata si durata efectului levodopa prinintarzierea metabolizarii

Preparate: Entacapon (Comtess) tabl. 200mg;

Tolcapon (Tasmar) tabl. 100/200mg; Toxicitate hepatica

STALEVO asociere 1:4:8 de carbidopa, levodopa sientacapone (comprimate de 50, 100 si 150 mg)


25/50

Inhibitori de

monoaminooxidaza-B (MAO-B)

Aciune: prelungirea duratei deviata a dopaminei,

Selegilina: Deprenyl , Selegos - tabl. 5mg; efect amfetaminic stimulant

Rasagilina (Azilect) 1 mg/zi Absorptie rapida; varf de concentratie plasmatic 30 minute. Monoterapie in fazele precoce si asociata cu Levodopa in fazele

avansate ale bolii (beneficii asupra fluctuatiilor motorii) Exista date care sugereaza existenta unui efect neuroprotector

utilizarea timpurie a rasagilinei poate intarzia progresia

simptomelor Pacientii tratati timpuriu cu rasagilina beneficiaza de un declin

functional mai redus decat cei la care tratamentul este intarziatcu 6 luni


26/50

Agoniti ai dopaminei

Aciune: influenare directa a receptorilor D1 i D2, independent dedopamina timpi de njumtire diferii

Generice i preparate: Bromocriptina, Cabergolin; Lisurid; Pergolid; -dihidroergocriptin:

Ropinirol: Requip tabl. 0,25/0,5/1/2/5mg;

Pramipexol: Mirapexin tabl. 0,125/0,25/1mg.


27/50


Eficienisi ca monoterapie- amnnecesitateaintroducerii levodopa cu12-36 luni

Amn/Reduc

complicaiilemotorii Pot amna progresia bolii Au un efect de cruarea

levodopa

Se iniiaz cu doze mici ise crete ncet

Se titreaz pn laeficien terapeutic pramipexole 1.5-4.5 mg/zi

ropinirole 3-24 mg/zi Efecte secundare acute :

greaa , ameeala,somnolena, confuzia

Nu sunt afectai de aportul

proteic alimentar


28/50


Forme cu eliberareprelungita (24 ore) cu efectsuplimentar de diminuare

a efectelor adverse : Requip Modutab

Mirapexin Retard

Apomorfina Injectabil, efect rapid

si foarte bun

Pompa cu apomorfina


29/50

Antagoniti NMDA

Blocant de mic afinitate al canaluluireceptorului NMDA; crete eliberarea dedopamin, blochez recaptarea dopamineii are efecte colinergice

Amantadin: PK-Merz tabl. filmat(enterosolubil) 100mg Efecte modeste asupra tremorului, hipokineziei

si simptomelor posturale Poate cauza edeme, agrava insuficienta

cardiaca, exagereaza tulburarile cognitive,agraveaza tulburarile din glaucom


30/50

Anticolinergice

Aciune: blocarea receptorilor muscarinicicentrali i periferici, aciune clinic n B. Parkinson mai ales asupra

tremorului i a rigiditii Efecte secundare cognitive, halucinatii, obstructie

prostatica Efectul este cumulativ si apare dupa cateva zile de

administrare. Doza se creste pana la echilibul celmai bun intre eficienta si efecte secundare

Generice i preparate: Benzatropin: Cogentinol tabl. 2mg; Biperiden: Akineton tabl. 2mg, Trihexiphenidil: Artane tabl. 2/5mg, Artane retard


31/50

Stimularea cerebral

profund n boala Parkinson n boala Parkinson, tremorul de repaus pare a fi cauzat de

o grupare neuronal localizat n talamus i ganglioniibazali care se descarc sincron (Llina`s and Jahnsen,1982; Pare et al, 1990; Lenz et al, 1994).

n condiii fiziologice, aceti neuroni se descarc haotic(Nini et al, 1995). Acioneaz ca un pacemaker i activeaz cortexul premotor, aria

motorie suplimentar i cortexul motor (Alberts et al, 1969;Lamarre et al, 1971; Bergman et al, 1994; Nini et al,1995;Volkmann et al, 1996),

Stimularea talamic/subtalamic cu frecvene mari (pulsuriperiodice cu frecvene nalte 4100 Hz) suprim aceast

activitate de pace maker, i n consecin tremorul periferic(Benabid et al, 1991;Blond et al, 1992). A fost aprobat de FDA n 2002 Costuri: 25-30000


32/50

Stimularea cerebralprofund

n boala Parkinson

Stimularea talamic are efectfavorabil mai ales asupratremorului; pare a fi util mai ales lapacienii cu tremor esenial

Stimularea palidal are afect asupradiskineziilor, amelioreaz rigiditatea,crete perioadele on; are effectminim sau poate nrutibradikinezia

Stimularea subtalamic are efectasupra tremorului, rigiditii,bradikineziei. Ar putea ameliora stabilitatea, mersul,

strile de freezing Necesit intensiti de stimulare mai mici

(durat mai lung de utilizare)


33/50

Opiuni terapeutice n

funcie de vrst

pacient sub 60 de ani. la tipul akinetic-rigid sau de echivalen,

Amantadin, Selegilin, agonist dopaminergic camonoterapie sau n combinaie

la tipul cu dominarea tremorului, anitcolinergice n cazul unui control insuficient al simptomelor

terapie combinatorie timpurie cu L-DOPA plusagonist dopaminergic

administrare iniial de L-DOPA ca preparatretard este controversat, respectiv complicaiilepe termen lung dar evident nu este nici odeosebire de preparatul standard


34/50

Opiuni terapeutice n

funcie de vrst

pacient peste 60 de ani: mai degrab terapie cu L-DOPA n doze mici

(pn la 400 mg/zi), apoi combinaie cuagonist dopaminergic i/sau Selegilin; se vorevita anticolinergicele

ct ? :n principiu ct de puin posibil, dar

att ct este necesar pentru un bun controlal simptomelor


35/50

Parkinson's Plus Syndromes

Paralizia progresiva supranucleara Debut in decada a sasea Tulburari de echilibru, cadere, tulburari de mers, tulburari

oculomotorii si vizuale, tulburari de vorbire, disfagie, modificaridiscrete de personalittate

Oftalmoplegie supranucleara, paralizie pseudobulbara, distonie

axiala, rigiditate, lentoare in miscari, hipomimie Lipsa tremorului, postura mai frecvent in extensie tratament:

Levodopa - Beneficiu limitat si temporar Zolpidem agonist GABAergic al receptorilor benzodiazepinici

ameliorarea rigiditatii si akineziei Benztropine, trihexiphenidil, toxina botulinica usoare ameliorari ale

distoniilor Tratamentul tulburarilor de somn,


36/50

Parkinson's Plus Syndromes

Atrofia multisistemica Boala neurodegenerativa sporadica cu afectare motoriecentrala, cortico cerebeloasa, ponto medulara si acomponentei autonome preganglionare a sistemuluinervos vegetativ

Apare in decadele 4-6 de viata

Cuprinde mai multe entitati care pot apare separat sausuprapuse partial: Degenerescenta striato nigrala

Sindrom parkinsonian, lipseste tremorul, tulburari de echilibru,tulburari de vorbire, tendinta la cadere

Atrofie olivo ponto cerebeloasa Sindrom Shy Drager

hipotensiune ortostatica, impotenta, tulburari ale transpiratiei,gura uscata, mioza, retentie urinara, paralizia corzilor vocale

Tratament simptomatic (o mica parte dintre pacientiprezinta un raspuns bun si sustinut la levodopa), deintretinere

Durata medie de supravietuire 9,5 ani


37/50


38/50

Boala Huntington Boala degenerativa, ereditara a SNC Asocierea de miscari involuntare de tip

coreic cu deteriorare a functiilor psihice Descrisa de George Huntington (1850-

1916)

Transmitere autozomal dominanta cupenetratie completa Gena localizata pe bratul scurt al

cromozomului 4 (4p16.3 )-> repetari aleunei secvente trinucleotidice (CAG) normal: 11-31 repetari Boala Huntington: peste 38 repetari Generatiile urmatoare vor avea un numar

mai mare de repetari Cu cat numarul de repetari e mai mare, cu

atat boala debuteaza mai precoce


39/50

Boala

Huntington

Tulburari ale metabolismului energetic neuronal Acumularea de oxidanti

Tulburari ale neurotransmiterii (GABA,substanta P, acetilcolina)

Atrofie corticala difuza, predominant corticala Atrofia nucleului caudat si putamenului,

hidrocefalie interna


40/50

Boala Huntington -

tablou clinic

Miscari involuntare Sindromul coreic

debut la 30-40 ani, insidios

Miscari bruste, scurte, explozive, dispar insomn, sunt accentuate de emotii

Mers cu aspect caracteristic

Miscari atetozice, distonii, afectareamiscarilor globilor oculari

Parkinsonism (hipokinezie si rigiditate) foarte evident in formele juvenile

Boala Huntington - tablou


41/50

Boala Huntington tablouclinic

Tulburari cognitive Tulburari de memorie progresive, privind atat

memoria recenta cat si pe cea indepartata afectarea capacitatii de concentrare, planificare,

efectuarea activitatilor care implica succesiuni deactivitati

Simptomatologie psihiatrica depresia peste 50% - tulburari de somn, apetit,scadere in greutate

Modificarea personalitatii precoce in cursul bolii;lipsa de initiativa si interes, nervozitate. Esteurmata de modificari comportamentale impulsivitate, violenta; tulburare explozivaintermitenta

Dezinhibare

Schizofrenia (incidenta de 5-10 ori mai mare decatin populatia generala) halucinatii, tulburariparanoide

Alcoolism tulburari ale comportamentului sexual,suicid


42/50

Boala Huntington -

paraclinic

Diagnostic prenatal nu esteposibila identificarea genei, se

calculeaza riscul in functie deprezenta unor gene asociate, prinanaliza informatiilor genetice de laparinti si bunici

Imagistica

CT, IRM FDG-PET


43/50

Boala Huntington - tratament

Nu exista tratament curativ / eficient Tratament simptomatic

Simptom Tratment ObservatiiDepresie Antdepresive triciclice

(amitriptilina, imipramina,desipramina, nortriptilina)

Tratamentul depresiei amelioreaza situlburarile de tip lipsa de interes,tulburarile de somn, tulburarile derelationare sociala, prin aceastaavand un posibil efect de ameliorarea memoriei si capacitatii de

concentrare

Inhibitori selectivi ai recaptariiserotoninei (paroxetina,fluoxetina, sertralina).

Miscarileinvoluntare

Tetrabenazina, haloperidol,flufenazina

Medicatie pentru tratamentulparkinsonismului si distoniilor.

Comportament

antisocial,iritabilitate, psihoze

Clorpromazina, Sulpirid,

Quetiapina, clozapina,risperidone

Efecte secundare
http://www.netdoctor.co.uk/diseases/depression/tricyclicantidepressants_000069.htmhttp://www.netdoctor.co.uk/diseases/depression/tricyclicantidepressants_000069.htm


44/50


45/50

Degenerescenta hepato-

lenticulara

Degenerescenta hepato/lenticulara

Autozomal recesiva cromozomul 13

Perturbarea metabolismului cuprului Aport alimentar normal de Cu 2,5-5 mg (absorbtie intestinala -> albumine serice -

> ficat -> cuproporoteine

Ceruloplasmina alfa2 globulina, fixeaza 8 atomi de Cu

Normal 35-40 mg%

Diminuarea sau absenta secretiei ceruloplasminei Cu este stocat in ficat si inalte organe (creier, rinichi, ochi)

Efect toxic al Cu citoliza hepatica, tubulopatie renala, suferinta neuronala


46/50


lenticulara

Sindrom extrapiramidal complex Sindrom diskinetic

Tremuraturi de repaus se accentueaza lamentinerea unei atitudini (postural), paraziteaza si

miscarile voluntare (caracter voluntar) Tremuratura de fixatie (postural) semnul spadasinului,flapping tremor

Diskinezii faciobucofaringiene Miscari stereotipe (mai ales ale limbii) Miscari coreoatetozice Mioclonii de actiune

Fenomene distonice Rigiditate extrapiramidala

Spasme tonice, relaxare brusca

Akinezie Tulburari de vorbire


47/50

Degenerescenta

hepato-lenticulara Alte simptome

Tulburari piramidale

Crize de epilepsie focale saugeneralizate posibil in contextul

tratamentului cu penicilamina Tulburari psihice tulburari de

comportament, scaderea randamentuluiintelectual, pana la deteriorare mentalagrava

Tulburari oculare inel Kayser Fleicher Pseudocataracta (in floarea soarelui)

Tulburari hepatice

h


48/50


lenticulara

Imagerie medicala CT, IRM anomalii in putamen, caudat,

punte, cerebel; atrofie corticosubcorticala

Biochimic Ceruloplasmina < 15 mg% Cupruria > 200-500

micrograme/24 ore Aminoacidurie g/24h (normal

300 mg/24h) Punctia biopsie hepatica Examenul oftalmologic

D h


49/50


lenticulara

Boala Wilson debut 10-20 ani Evolutie in pusee spre deces in 1-4 ani Clinic predomina fenomenele distonice

Frecvent tulburari hepatice si psihice Forma abdominala predomina afectarea

hepatica Pseudoscleroza Wesphall-Strumpell debut

20-40 ani Evolutie mai lenta Clinic diskinezii (tremor cerebelo

extrapiramidal)


50/50

Tratament

Prevenirea acumularii de cupru Diminuarea aportului de Cu (regim fara

varza, sfecla, ciuperci, ficat, nuci ,alune, struguri stropiti cu sulfat decupru)

Impiedicarea absorbtiei Sulfura de potasiu Rasini schimbatoare de ioni

Indepartarea Cu din depozite Agenti chelatori

Penicilamina

2, 3, dimercaptopropanol (DMP 2-5mg/kg/zi cure de 5 zile) Dietilcarbamat (Dithiocarb 10-20 mg/kg/zi)

Tratament antiepileptic

Date post:	26-Feb-2018
Category:	Documents
Upload:	carmen-maria
View:	241 times
Download:	0 times

Parkinson Wilson Huntington

Documents