Post on 01-Feb-2018
transcript
TRATAMENTUL MODERN
IN ACROMEGALIE
Associate. Prof. Cristina Ghervan MD, PhD
UMF Cluj-Napoca
PRIMUL CONGRES NAŢIONAL CU PARTICIPARE
INTERNAŢIONALĂ AL SOCIETĂŢII ENDOCRINOLOGILOR DIN
REPUBLICA MOLDOVA
CHIȘINĂU
9 - 11 OCTOMBRIE 2014
Impactul acromegaliei – speranta de viata
Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD, Factors influencing mortality in acromegaly, J Clin Endocrinol Metab, 2004,89: 667-674
4
ACROMEGALIE
SCOPURILE TRATAMENTULUI
‘critical 4’
Reducerea tumorii/control tumoral
Restabilirea secretiei GH la normal
Reducerea nivelurilor IGF-I la normal
Controlul simptomatologiei
Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 526–9.
Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;87(9):4054–8.
Reduc mortalitatea
1. Indepartarea chirurgicala a tumorii
2. Tratament medical
3. Radioterapie hipofizara
ACROMEGALIE
OPTIUNI TERAPEUTICE
5 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009.
VINDECARE/CONTROL
UL BOLII
• Nivel IGF1 normalizat (pentru varsta, sex, populatia de
referinta.).
• GH medie a 3-4 esantioane/zi < 2,5 mcg/l.
• Ameliorarea complicatiilor.
• Imbunatatirea calitatii vietii.
1.TRATAMENTUL
CHIRURGICAL
Avantaje
• Reducerea rapida a
presiunii intraselare si a
compresiunilor de
vecinatate (chiasma
optica).
• Reducerea rapida a
nivelului GH si IGF1 cu
imbunatatirea aspectului
facial si al tesuturilor moi.
• Vindecare rapida - rata
curativa a procedeului
depinde de marimea
tumorii.
Dezavantaje
• Depinde de indemanarea chirurgului.
• Complicatii chirurgicale.
• Pacienti monitorizati ani post interventie chirurgicala.
• Nivelul hormonal poate sa nu revina la normal.
• Poate fi necesar tratament aditional medical.
• Chirurgia poate fi contraindicata in cazul existentei altor comorbiditati.
7 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009.
NIDDK. Acromegaly. www.niddk.nih.gov/health/endo/pubs/acro/acro.htm.
Microadenoame (diametru tumoral ≤10 mm), macroadenoame (diamentru tumoral 11–39 mm) si
adenoame gigante (diametru tumoral ≥40mm).
Macroadenoamele au fost clasificate ulterior in tumori intraselare (is),tumori paraselare si/sau
sphenoidale (ps/sphe), tumori suprasellare fara compresie vizuala(s1) si tumori supraselare cu
compresie vizuala (s2)
[Nomikos P et al. Eur J Endocrinol 2005;152:379-387]
Rezultatele tratamenului chirurgical
2.TRATAMENTUL
MEDICAL
2.1. Analogii de somatostatina (SSA)
•Octreotid - Sandostain LAR®
•Lanreotid - Somatuline PR®, Autogel®
•Pasireotid – Signifor®
2.2. Agonistii de dopamina :
•Cabergolina - Dostinex®
•Bromcriptina – Bromcriptina®, Parlodel®
2.3. Antagonistii receptorilor de GH:
•Pegvisomant - Somavert®
9 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009
2.1. ANALOGII DE
SOMATOSTATINA
Reprezinta tratamentul medical de electie
• Octreotid - Sandostatin LAR® 20 mg/28 zile → 40 mg/28 zile
• Lanreotid
• Somatuline PR® 30 mg/14 zile → 30 mg/7zile,
• Somatuline Autogel® 120 mg/luna
• recent: Pasireotid - Signifor® 40 mg/28 zile
Formele cu actiune prelungita sunt preferate celor cu actiune scurta.
INDICATII:
•Pacienti nevindecati dupa chirugie
•Pacienti cu indicatie de tratament medical per primam
• macroadenom hipofizar invaziv (sinus cavernos)
• prezenta unor complicatii care contraindica chirurgia (sindromul de apnee
in somn sever, HTA severa, cardiopatie mixta decompensata…etc)
Clemmons DR, Chihara K, Freda PU, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4759–67. Sheppard, MC. Clin Endocrinol 2003; 58: 387–99.
MOD DE ACTIUNE
• Octreotid si Lanreotid inhiba selectiv receptorii sst2 si sst5
• Consecinte:
• Scaderea secretiei de GH, implicit IGF1.
• Apoptoza celulara determina reducerea volumului tumoral.
• Efect echivalent privind hipersecretia de GH si reducerea
volumului tumoral.
• Efecte adeverse: dureri abdominale, flatulenta, diaree, litiaza
biliara.
OCTREOTID LAR: STUDIU PROSPECTIV, DESCHIS,
MULTICENTRIC PE PACIENTI CU ACROMEGALIE DE
NOVO
• 98 pacienti
• 68 au incheiat 48 luni de
trat
• Sandostatin LAR 10-30
mg/28 zile 48 sapt.
• 72% reducere GH < 5µg/L
• 42% reducere < 2,5µg/L
• IGF1 normalizat la 38%
(24 sapt) respectiv 34%
(48 sapt)
• 27% respectiv 22% dintre
pacienti si-au normalizat
GH si IGF1.
Mercado M et al. Clin Endocrinol 2007;66:859-868
O reducere a volumului tumoral peste 20% a fost obtinuta
• 63% (100% micro, resp. 58% macro) (24 sapt)
• 75% (100% micro. resp. 72% macro) (48 sapt).
Microadenoame:
• 298+/-145 mm3
• 139+/-94 mm3
• 99+/-70 mm3
Macroadenoame
• 3885 +/- 5077 mm3
• 2723 +/- 3435 mm3
• 2406 +/- 3207 mm3
EFECTUL PE VOLUMUL TUMORAL
LA PACIENTI TRATATI DE NOVO
CU SANDOSTATIN LAR
Mercado M et al. Clin Endocrinol 2007;66:859-868
CE OPTIUNI PENTRU CEI
CARE NU SUNT
CONTROLATI CU SSA?
• Escaladarea dozelor: Oct 60 // Lan 120/14 zile --- + 20% (1)
• Schimbarea preparatului +25% (3).
• Asocierea Cabergolinei in doze antitumorale.
• Chirurgia de reducere tumorala (debulking surgery) (4)
• Asocierea radioterapiei
• Pegvisomant
• Asociere Pegvisomant + SSA
1. Colao et al 2007, 2. Fleseriu et al 2011. 3. Salvatori et al 2012, 4. Giustina et al 2014.
Pasireotidul in
tratamentul acromegaliei
Pasireotide (SOM230) SIGNIFOR (Novartis)
- SSA cu afinitate pentru receptorii ssr 1,2,3 si 5
- Utilizat in tratamentul Bolii Cushing si a tumorilor
neuroendocrine.
- Doze: 40 – 60 mg/28 zile sc.
- Acelesi efecte adverse ca si Oct. si Lan. dar tulburare de
glicoreglare mai frecventa.
PASIREOTID
•40 mg/ 28 zile
•176 pac trat 1 an
•controlati: 35,8%
•red vol t: 80,8%
•Hiperglicemie: 57,3%
•Trecerea celor rezistenti
la Oct: + 20% (extensie 6
luni)
OCTREOTID
•20 mg/28 zile
•182 pac trat 1 an
•controlati: 20,9%
•red vol t: 77,4%
•Hiperglicemie: 21,7%
Colao et al 2014
MODALITATI DE OPTIMIZARE A
EFECTULUI TRATAMENTULUI CU
SSA IN ACROMEGALIE
Parametri predictivi ai raspunsului la tratamentul cu SSA:
• Vîrsta (< 40 răspuns ↓)
• Sexul (masculin ↓)
• Nivelul pretratament al GH si IGF1
• Expresia receptorilor sst2 si sst5
• Expresia receptorilor D2
• Indicele Ki-67
• Tipul de granulatie al adenoamelor.
• Exprimarea genei AIP
• Escaladarea dozei SSA
• Chirurgia de reductie volumetrica (debulking surgery)
Colao et al. Endocr Rev 2011;32:247-271
2.2. ANALOGII DE
DOPAMINA
• Cabergolina (Dostinex®) este utilizata in doze de 10 – 20 mg/sapt
• Rareori ca tratament primar: 10% normalizare a IGF1 (1)
• Mai frecvent in terapie combinata:
• Pacienti insuficient controlati cu SSA (2,3) – normalizare IGF1 la ~
50%, necorelata cu dozele de Cab, durata trat, nivelul initial al PRL,
corelat cu val initiala a IGF1 (1).
• Pacienti cu cosecretie de PRL
• Densitate mare a receptorilor D2 la nivel tumoral
• Nivele putin crescute ale GH si IGF1
• Efecte adverse: digestive, hipotensiune ortostatica.
1. Sandret et al 2011, 2. Vilar et al 2011, 3. Fleseriu et al 2013
2.3. ANALOGI AI
RECEPTORILOR DE GH
Pegvisomant
-Analog competitiv al receptorilor GH
-SOMAVERT 10, 15, 20 mg/fl
-80 mg doza de incarcare → 10 mg/zi sc → 30 mg/zi
-Adaptare lunara a dozei pana la normalizarea IGF1
-87-90% normalizare a IGF1/1 an (1) // 63% in tratat 5 ani (3)
-Efecte adverse:
- Lipodistrofia la locul injectarii - Hepatocitoliza 2% (3)
-Dezavantaje:
- Nu controleaza volumul tumoral – crestere 3,2% (3) - Pretul foarte mare 148 €/fi (4581- 18350 €/luna)
-Avantaj: amelioreaza tulburarile metabolismului glucidic (2)
-E rezervat pacientilor operati, iradiati, insuficient controlati cu SSA+DA.
1. Van der Lely et al 2001, 2. Colao et al 2006, 3. Van der Lely et al 2012
Tratamentul combinat
•Asocierea la SSA a Peg in adm sapt 40-80 mg/sapt
normalizeaza IGF1 la 95% din pac cu in medie 60 mg/sapt (1).
•Reducere substantiala a costurilor (750 + 3552 €/ luna)
•Preferata de pacienti (inj. sapt.)
•Posibil efecte adv mai frecvente (~27% hepatocitoliza ) (2),
indiferent de doza de Peg utilizata.
•Asociere utila in cazul relicvatelor tumorale mari: nici un pacient
cu crestere tumorala // 20% reducere a vol tumoral (3).
1. Feenstra et al 2005, 2. Neegers et al 2009, 3. Neegers et al 2011.
CE REZERVA
VIITORUL?
Terapii existente:
•Optimizarea dozelor SSA
•Utilizarea terapiei
combinate
•Pasireotidul
•Estrogenii si SERM in
combinatie cu Cab si/sau
SSA - efect favorabil
Noi formule si cai
de administrare
•Octreotid oral: 20 mg/zi =
0,1 mg sc (1).
•Octreotid implant 24 sapt
(2)
•Somatoprim: nou SSA cu
legare preferentiala pt sst2,
4 si 5, cu efect mai bun
decat Oct. (3)
1.Tuvia et al 2012, 2.Chieffo et al 2013, 3.Plockinger et al 2012, 4. Balili and Barckan 2013.