TRATAMENTUL MODERN

IN ACROMEGALIE

Associate. Prof. Cristina Ghervan MD, PhD

UMF Cluj-Napoca

PRIMUL CONGRES NAŢIONAL CU PARTICIPARE

INTERNAŢIONALĂ AL SOCIETĂŢII ENDOCRINOLOGILOR DIN

REPUBLICA MOLDOVA

CHIȘINĂU

9 - 11 OCTOMBRIE 2014

Impactul acromegaliei – speranta de viata

Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD, Factors influencing mortality in acromegaly, J Clin Endocrinol Metab, 2004,89: 667-674

4

ACROMEGALIE

SCOPURILE TRATAMENTULUI

‘critical 4’

Reducerea tumorii/control tumoral

Restabilirea secretiei GH la normal

Reducerea nivelurilor IGF-I la normal

Controlul simptomatologiei

Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 526–9.

Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;87(9):4054–8.

Reduc mortalitatea

1. Indepartarea chirurgicala a tumorii

2. Tratament medical

3. Radioterapie hipofizara

ACROMEGALIE

OPTIUNI TERAPEUTICE

5 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009.

VINDECARE/CONTROL

UL BOLII

• Nivel IGF1 normalizat (pentru varsta, sex, populatia de

referinta.).

• GH medie a 3-4 esantioane/zi < 2,5 mcg/l.

• Ameliorarea complicatiilor.

• Imbunatatirea calitatii vietii.

1.TRATAMENTUL

CHIRURGICAL

Avantaje

• Reducerea rapida a

presiunii intraselare si a

compresiunilor de

vecinatate (chiasma

optica).

• Reducerea rapida a

nivelului GH si IGF1 cu

imbunatatirea aspectului

facial si al tesuturilor moi.

• Vindecare rapida - rata

curativa a procedeului

depinde de marimea

tumorii.

Dezavantaje

• Depinde de indemanarea chirurgului.

• Complicatii chirurgicale.

• Pacienti monitorizati ani post interventie chirurgicala.

• Nivelul hormonal poate sa nu revina la normal.

• Poate fi necesar tratament aditional medical.

• Chirurgia poate fi contraindicata in cazul existentei altor comorbiditati.

7 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009.

NIDDK. Acromegaly. www.niddk.nih.gov/health/endo/pubs/acro/acro.htm.

Microadenoame (diametru tumoral ≤10 mm), macroadenoame (diamentru tumoral 11–39 mm) si

adenoame gigante (diametru tumoral ≥40mm).

Macroadenoamele au fost clasificate ulterior in tumori intraselare (is),tumori paraselare si/sau

sphenoidale (ps/sphe), tumori suprasellare fara compresie vizuala(s1) si tumori supraselare cu

compresie vizuala (s2)

[Nomikos P et al. Eur J Endocrinol 2005;152:379-387]

Rezultatele tratamenului chirurgical

2.TRATAMENTUL

MEDICAL

2.1. Analogii de somatostatina (SSA)

•Octreotid - Sandostain LAR®

•Lanreotid - Somatuline PR®, Autogel®

•Pasireotid – Signifor®

2.2. Agonistii de dopamina :

•Cabergolina - Dostinex®

•Bromcriptina – Bromcriptina®, Parlodel®

2.3. Antagonistii receptorilor de GH:

•Pegvisomant - Somavert®

9 Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009

2.1. ANALOGII DE

SOMATOSTATINA

Reprezinta tratamentul medical de electie

• Octreotid - Sandostatin LAR® 20 mg/28 zile → 40 mg/28 zile

• Lanreotid

• Somatuline PR® 30 mg/14 zile → 30 mg/7zile,

• Somatuline Autogel® 120 mg/luna

• recent: Pasireotid - Signifor® 40 mg/28 zile

Formele cu actiune prelungita sunt preferate celor cu actiune scurta.

INDICATII:

•Pacienti nevindecati dupa chirugie

•Pacienti cu indicatie de tratament medical per primam

• macroadenom hipofizar invaziv (sinus cavernos)

• prezenta unor complicatii care contraindica chirurgia (sindromul de apnee

in somn sever, HTA severa, cardiopatie mixta decompensata…etc)

Clemmons DR, Chihara K, Freda PU, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4759–67. Sheppard, MC. Clin Endocrinol 2003; 58: 387–99.

MOD DE ACTIUNE

• Octreotid si Lanreotid inhiba selectiv receptorii sst2 si sst5

• Consecinte:

• Scaderea secretiei de GH, implicit IGF1.

• Apoptoza celulara determina reducerea volumului tumoral.

• Efect echivalent privind hipersecretia de GH si reducerea

volumului tumoral.

• Efecte adeverse: dureri abdominale, flatulenta, diaree, litiaza

biliara.

OCTREOTID LAR: STUDIU PROSPECTIV, DESCHIS,

MULTICENTRIC PE PACIENTI CU ACROMEGALIE DE

NOVO

• 98 pacienti

• 68 au incheiat 48 luni de

trat

• Sandostatin LAR 10-30

mg/28 zile 48 sapt.

• 72% reducere GH < 5µg/L

• 42% reducere < 2,5µg/L

• IGF1 normalizat la 38%

(24 sapt) respectiv 34%

(48 sapt)

• 27% respectiv 22% dintre

pacienti si-au normalizat

GH si IGF1.

Mercado M et al. Clin Endocrinol 2007;66:859-868

O reducere a volumului tumoral peste 20% a fost obtinuta

• 63% (100% micro, resp. 58% macro) (24 sapt)

• 75% (100% micro. resp. 72% macro) (48 sapt).

Microadenoame:

• 298+/-145 mm3

• 139+/-94 mm3

• 99+/-70 mm3

Macroadenoame

• 3885 +/- 5077 mm3

• 2723 +/- 3435 mm3

• 2406 +/- 3207 mm3

EFECTUL PE VOLUMUL TUMORAL

LA PACIENTI TRATATI DE NOVO

CU SANDOSTATIN LAR

Mercado M et al. Clin Endocrinol 2007;66:859-868

CE OPTIUNI PENTRU CEI

CARE NU SUNT

CONTROLATI CU SSA?

• Escaladarea dozelor: Oct 60 // Lan 120/14 zile --- + 20% (1)

• Schimbarea preparatului +25% (3).

• Asocierea Cabergolinei in doze antitumorale.

• Chirurgia de reducere tumorala (debulking surgery) (4)

• Asocierea radioterapiei

• Pegvisomant

• Asociere Pegvisomant + SSA

1. Colao et al 2007, 2. Fleseriu et al 2011. 3. Salvatori et al 2012, 4. Giustina et al 2014.

Pasireotidul in

tratamentul acromegaliei

Pasireotide (SOM230) SIGNIFOR (Novartis)

- SSA cu afinitate pentru receptorii ssr 1,2,3 si 5

- Utilizat in tratamentul Bolii Cushing si a tumorilor

neuroendocrine.

- Doze: 40 – 60 mg/28 zile sc.

- Acelesi efecte adverse ca si Oct. si Lan. dar tulburare de

glicoreglare mai frecventa.

PASIREOTID

•40 mg/ 28 zile

•176 pac trat 1 an

•controlati: 35,8%

•red vol t: 80,8%

•Hiperglicemie: 57,3%

•Trecerea celor rezistenti

la Oct: + 20% (extensie 6

luni)

OCTREOTID

•20 mg/28 zile

•182 pac trat 1 an

•controlati: 20,9%

•red vol t: 77,4%

•Hiperglicemie: 21,7%

Colao et al 2014

MODALITATI DE OPTIMIZARE A

EFECTULUI TRATAMENTULUI CU

SSA IN ACROMEGALIE

Parametri predictivi ai raspunsului la tratamentul cu SSA:

• Vîrsta (< 40 răspuns ↓)

• Sexul (masculin ↓)

• Nivelul pretratament al GH si IGF1

• Expresia receptorilor sst2 si sst5

• Expresia receptorilor D2

• Indicele Ki-67

• Tipul de granulatie al adenoamelor.

• Exprimarea genei AIP

• Escaladarea dozei SSA

• Chirurgia de reductie volumetrica (debulking surgery)

Colao et al. Endocr Rev 2011;32:247-271

2.2. ANALOGII DE

DOPAMINA

• Cabergolina (Dostinex®) este utilizata in doze de 10 – 20 mg/sapt

• Rareori ca tratament primar: 10% normalizare a IGF1 (1)

• Mai frecvent in terapie combinata:

• Pacienti insuficient controlati cu SSA (2,3) – normalizare IGF1 la ~

50%, necorelata cu dozele de Cab, durata trat, nivelul initial al PRL,

corelat cu val initiala a IGF1 (1).

• Pacienti cu cosecretie de PRL

• Densitate mare a receptorilor D2 la nivel tumoral

• Nivele putin crescute ale GH si IGF1

• Efecte adverse: digestive, hipotensiune ortostatica.

1. Sandret et al 2011, 2. Vilar et al 2011, 3. Fleseriu et al 2013

2.3. ANALOGI AI

RECEPTORILOR DE GH

Pegvisomant

-Analog competitiv al receptorilor GH

-SOMAVERT 10, 15, 20 mg/fl

-80 mg doza de incarcare → 10 mg/zi sc → 30 mg/zi

-Adaptare lunara a dozei pana la normalizarea IGF1

-87-90% normalizare a IGF1/1 an (1) // 63% in tratat 5 ani (3)

-Efecte adverse:

- Lipodistrofia la locul injectarii - Hepatocitoliza 2% (3)

-Dezavantaje:

- Nu controleaza volumul tumoral – crestere 3,2% (3) - Pretul foarte mare 148 €/fi (4581- 18350 €/luna)

-Avantaj: amelioreaza tulburarile metabolismului glucidic (2)

-E rezervat pacientilor operati, iradiati, insuficient controlati cu SSA+DA.

1. Van der Lely et al 2001, 2. Colao et al 2006, 3. Van der Lely et al 2012

Tratamentul combinat

•Asocierea la SSA a Peg in adm sapt 40-80 mg/sapt

normalizeaza IGF1 la 95% din pac cu in medie 60 mg/sapt (1).

•Reducere substantiala a costurilor (750 + 3552 €/ luna)

•Preferata de pacienti (inj. sapt.)

•Posibil efecte adv mai frecvente (~27% hepatocitoliza ) (2),

indiferent de doza de Peg utilizata.

•Asociere utila in cazul relicvatelor tumorale mari: nici un pacient

cu crestere tumorala // 20% reducere a vol tumoral (3).

1. Feenstra et al 2005, 2. Neegers et al 2009, 3. Neegers et al 2011.

CE REZERVA

VIITORUL?

Terapii existente:

•Optimizarea dozelor SSA

•Utilizarea terapiei

combinate

•Pasireotidul

•Estrogenii si SERM in

combinatie cu Cab si/sau

SSA - efect favorabil

Noi formule si cai

de administrare

•Octreotid oral: 20 mg/zi =

0,1 mg sc (1).

•Octreotid implant 24 sapt

(2)

•Somatoprim: nou SSA cu

legare preferentiala pt sst2,

4 si 5, cu efect mai bun

decat Oct. (3)

1.Tuvia et al 2012, 2.Chieffo et al 2013, 3.Plockinger et al 2012, 4. Balili and Barckan 2013.