NOU Hepatite Virale Acute Si Cronice

transcript

Hepatite acute si cronice

Hepatite virale• Infectii cu virusuri hepatotrope ce afecteaza

preferential ficatul, cu – leziuni inflamatorii, – cresterea transaminazelor

• Virusurile VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHG sunt responsabile de hepatite acute

• VHB, VHC, VHD sunt responsabile de hepatita cronica, susceptibila sa se complice cu ciroza si carcinom hepatocelular

• EBV, CMV, HSV (non specific hepatotrope) produc mai rar hepatite

Infecţia cu un virus hepatitic se poate manifesta:

• acutacut (incluzând forme fulminante)

• croniccronic- persistentă

- activă

- ciroză hepatică

- carcinom hepatic Boală hepatică severă (terminală)

Etiologia si epidemiologia hepatitelor viraleAA BB CC DD EE GG

VirusVirus ARN ADN ARN ARN ARN ARN

SSursăursă Hepatită Hepatită acutăacută

Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică

Hepatită Hepatită acutăacută

Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică

TransmitereTransmitereFecal-oralFecal-oralParenteralParenteralSexual Sexual mamă - fătmamă - fătIVDUIVDUtransfutransfuziizii

+ ++ +----------

--++++

++++++++++++++

--+++++/-+/-+/-+/-

++++++++++++

--++++++

+/-+/-++++

++++----------

--++++????++++

RezistentaRezistenta distrus prin distrus prin fierberefierbere

Distrus prin Distrus prin fierberefierbere

IncubațieIncubație 21-45 z21-45 z 28z-6l28z-6l 28-45z28-45z 28-90z28-90z 21-45z21-45z ??

% % de forme de forme simptomaticesimptomatice

copilcopil <20% <20%Adult>70%Adult>70%

10-25%10-25% 5-10%5-10% 50%50% 10%10%

Risc de infecție cronică

- 10-20% 85-90% Depinde de evoluția VHB

- Descrise forme cronice la ID

CLINICCLINIC

IncubatiIncubatie e

Debut Debut Perioadă Perioadă preicterică preicterică

Perioadă Perioadă icterică icterică

Convalescentă Convalescentă

A, E 3-7 zile 2-6 sapt 1-3 luni

B 1-3 spt 2-6 sapt pana la 6 luni

-Pseudogripal–A, E-Digestiv-Neurasteniform-Colicativ-Articular - B-Urticarian - B

C cele mai multe cazuri sunt fără icter, fără simptome de boală

Viraj clinicViraj clinic – -icter, prurit-durere hipocondru, hepatomegalie-ameliorarea semnelor digestive după aparitia icterului

Obiectiv:Obiectiv: Hepatosplenomegalie (ficatul mic este semn de gravitate!)Icter

Greată, vărsături, astenie, dureri abdominale

Forme clinice

• Icterica

• Anicterica

• Colestatica

• Prelungita (6 sapt-6 luni)

• Manifestari extrahepatice: poliradiculonevrita, anemie hemolitica autoimuna, glomerulopatie

• Forma fulminanta

Hepatita acută fulminantăHepatita acută fulminantăElemente clinice de gravitate

•Febra•Debutul cutanat sau articular•Mentinerea sau reaparitia simptomelor digestive după aparitia icterului•Sindromul hemoragipar•Suferinta neurologică (encefalopatie la <2 sapt dupa aparitia icterului)•Ficat de mici dimensiuni sau scaderea ficatului de la o zi la alta•Mortalitate >50%

Elemente paraclinice de gravitate

CP < 25% (hepatita cu IP <50% fara encefalopatie=hepatita acuta severa)Leucocitoză cu neutrofilieScaderea ureei si cresterea amoniaculuiCresterea bilirubinei indirecte

PARACLINICPARACLINIC

1. Sindrom hepatocitolitic1. Sindrom hepatocitolitic

TGP (ALT) – specific pt ficatTGP (ALT) – specific pt ficat creste la valori de 20xVNcreste la valori de 20xVNTGOTGOLDHLDH

fier,fier,

2. Sindrom colestatic2. Sindrom colestaticBDFosfataza alcalinăGGT

3. Hipofunctie 3. Hipofunctie hepatocitarăhepatocitară

Severitatea este apreciată cu ajutorul CP - CP normal – 85-100% - formă usoară 60- 80% - formă medie < 50% - severă sub 25% - hep fulminantă (dacă test kohler e neg)

Alte examene

• Dg imunologic

• Ecografie-irelevanta

• PBH-irelevanta

Hepatita AEpidemiologie• Caracter endemo-epidemic• Omul –singurul rezervor de virus• Contaminarea:

– cale digestiva fecal-orala (apa, alimente contaminate, contact manuportat)

– transmiterea prin lichide biologice (sange) este posibila, dar exceptionala

• Receptivitate: generala, infectia este frecventa la copil si la adultul tanar, in relatie cu conditii de igiena (“boala mainilor murdare”)

• In tarile subdezvoltate (igiena alimentara precara) copiii sunt contaminati inaintea varstei de 10 ani; in tarile industrializate o % mica din tineri au Ac naturali (trecere prin infectie)

• Contagiozitatea este legata de excretia de virus: inainte de debutul clinic al infectiei, si se mentine 7-10 zile dupa debutul icterului

Hepatite viraleClinic

• Incubatie 2-6 sapt• Faza preicterica: 1-3 saptamani• Faza icterica• Examenul clinic este normal cu exceptia unei

usoare hepatomegalii, eventual splenomegalie• Formele asimptomatice sau anicterice (numai

manifestari extrahepatice) sunt frecvente

Hepatite virale

Laborator• Citoliza constanta cu cresterea marcata a ALT, AST;

(20-40 xN); ALT>AST

• Retentie biliara (variabila, cu predominenta bilirubinei directe)

• Concentratia de protrombina moderat scazuta (scaderea <50% forma severa, risc de hepatita fulminanta)

• Serologie: IgM dg de boala acuta, IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12110

Teste biologice anormale

Virus în fecale

Săptămâni după infecţia primarăAc anti-HAV IgM Ac anti-HAV IgG

iiIncubaţie Convalescenţă

Hepatita acută virală cu HAV

Serologie: •IgM diagnostic de boala acuta, •IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)

Hepatita cu virus hepatitic A

Hepatita A

Evolutie• Favorabila in cele mai multe cazuri in aprox 2 sapt. Vindecarea-fara

sechele• Forme prelungite (evolutie sapt, luni cu persistenta asteniei si/sau

citolizei. Nu existe forme cronice• Forme colestatice• Recaderi: 1-2% din cazuri, dupa vindecare aparent completa sau

remisie partiala. Recaderea este unica si survine la <1 luna dupa vindecarea aparenta. Prognostic – excelent

• Formele fulminante – exceptionale 1/10.000 (adulti cu afectare hepatica pre-existenta)

Profilaxie• Masuri de igiena• Vaccinare: vaccin viral inactivat, 1 doza urmata de rapel 6-12 luni

mai tarziu (Twinrix HA+HB Z0, L1, L6), rapelurile nu mai devreme de 10 ani

Hepatita E

• Virus ARN• Contaminare enterala, eliminare prin materii fecale• Infectie frecventa in Asia, Africa (cazurile din Europa si

America sunt cazuri de import; in Europa au fost raportate cazuri autohtone-Franta, Anglia)

• Clinic: incubatie 2-6 sapt, infectia este frecvent icterica• Diagnostic:

– IgM VHE– PCR pt detectarea ARN viral in sange sau scaun

• Evolutie de regula benigna, – cronicizarea a fost raportata in caz de imunosupresie– evolutia severa cu mortalitate 20-40% la varstnici, femeia gravida,

(dar fara risc teratogen), hepatopatie cronica

• Ribavirina 12 sapt - eficacitate

Hepatita cu virus hepatitic E

Hepatita B

Epidemiologie• Sursa: omul infectat (simptomatic/asimptomatic),

infectie acuta/cronica• Transmitere:

– Parenterala (sange si derivati, injectii, hemodializa, toxicomani iv, personal medical-boala profesionala)

– Sexual, sarut - boala transmisa sexual– Vertical:grava, infectia predispune la risc ridicat de

cronicizare • HAV la mama in trimestrul 3 sau perinatal• nou nascut din mama infectata cronic, transmiterea

realizandu-se la nastere sau perinatal, riscul fiind mare 85-90% la mama AgHBe (+) si 25% la mama Ag HBe (-)

Hepatita B

Epidemiologie• Prevalenta infectiei cu VHB

– Zona cu endemie scazuta: Europa de Vest, America de N, Australia

0.1-0.5% portaj AgHBs, transmitere la varsta adulta pe cale sexuala sau sanguina

– Zona cu endemie medie: Bazinul Mediteraneean, Orientul Mijlociu, America de S, Europa de Est 2-7% purtatori cronici de AgHBs

– Zona cu endemie inalta: China, Asia de SE, Africa subsahariana

8-15 % purtatori de AgHBs, transmiterea verticala=% importanta

Distribuţia geografică a hepatitei B

Incidenţa hepatitei acute VHB în România în perioada 1986-2004

(Nr. cazuri/100.000 locuitori)

8.513.7

Romania – prevalenta medie

Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 63–77

Structura HBV

Core, AgHBc

HBs mare

HBsmediu

HBs mic

Ag HBs

ADN partial dublu catenar

42 nm(Cel mai mic virus ADN cunoscut)

Structura HBV

Invelis ce contineInvelis ce contineAgHBsAgHBs

ADN polimerazaADN polimeraza

Catena dubla de ADNCatena dubla de ADN

Catena simpla de ADNCatena simpla de ADN

CapsidaCapsidaAgHBcAgHBcAgHBeAgHBe

Replicarea VHB

Unii pacientii au in sange Ag HBs fara replicare ADN VHB

Etapele replicarii VHB (1)

1. Atasare si penetrare in celula hepatica2. Decapsidarea (citoplasma hepatocit)3. Transport in nucleu4. DNA-repair (enzime din celula gazda)→ cccDNA

(rezervor de virus, ce se integreaza in genom nu prin integraza ci prin deletii si rearanjamente=recombinari ilegitime)

5. Transcriere (pe matrita cccDNA) cu formare de ARNm si ARN pregenomic (care trece in citoplasma)

6. Translatie ARNm →prot de invelis, prot nucleocapsida (core), polimeraze

Etapele replicarii VHB (2)

7. Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic (in citoplasma)-incapsidarea

8. Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei Transformarea ARN pregenomic in ADN, in prezenta ADN-polimerazei care are urmatoarele functii:

• priming (initierea lantului negativ)• revers transcriere(generarea lantului negativ al ADN)• sinteza ADN (generarea lantului pozitiv al ADN)9. Glicozilarea proteinelor de invelis si atasarea aparatului

Golgi10. Eliberarea in circulatie

cccDNAcccDNA

HBV mRNAHBV mRNA

GolgiGolgi

Replicarea VHB

ADN polimeraza ADN polimeraza PolimerazaPolimerazaARN dependentaARN dependenta

Noi celule

Nucleu

Hepatocite

Atasare,penetrare Decapsidarea

Transport in nucleu

DNA-repair Transcriere Translatie

Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic -incapsidarea

Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei ARN pregenomic-ADN

Glicozilarea

Eliberarea in circulatie

Hepatita B

• Virusul este putin citopatogen, reactia gazdei explica polimorfismul clinic si evolutiv al acestei infectii

• Eliminarea virusului-imunitatea celulara, raspunsul imun umoral mult mai putin important

• Calitatea si intensitatea raspunsului imun CELULAR explica evolutia acestei infectii (schematic):– RI hiperergic: HA fulminanta – RI puternic: eliminarea virusului-HA simptomatica care se

vindeca, – RI slab, dar adecvat (elimina virusul)-HA asimptomatica care se

vindeca– RI slaba, inadecvata: toleranta partiala, cu replicare care se

combina cu distrugerea silentioasa a tes hepatic, HC, evolutie catre ciroza cu sau fara transformare maligna

– RI nul: purtatori cronici asimptomatici ce tolereaza replicarea virala (uneori replicarea poate fi masiva)

RASPUNSUL IMUN celular este important in eliminarea VHB

Hepatita BClinic:• Infectia poate fi: acuta, supra-acuta, cronica• Incubatia: 6 sapt -12 sapt • Forme clinice:

– Formele asimptomatice: 90% din cazuri– Formele simptomatice comune (asemanatoare hepatitei

A, dar cu evolutie mai prelungita, cu manifestari extrahepatice mai frecvente), CP>60%

– Forme colestatice prelungite sau cu recaderi-evolutia este asemanatoare cu cele comune

– Forme fulminante-insuficienta hepatica acuta

Evolutia infectiei VHB

Infectie acuta VHB

Infectie cronica

Hepatita cronica virala B

CirozaHCC

DecesCiroza

decompensata

Insuficienta hepatica

fulminanta

15–40%*

80% infectie neonatala

50% infectie in copilarie

5–10% infectia adultului

*Lok et al 2002

Spectrul clinic al infecSpectrul clinic al infecţţieiiei

Infecţia acută VHB

80% nounăscuţi 25–30% copii

<10% aduţti

Hepatită cronică progresivă

Ciroză

CHCDecesCiroză

decompensată

Purtător inactiv

EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Infecţie cronică

15–40%

Insuficienţă hepatică

fulminantă

Prognosticul infecPrognosticul infecţţiei cu VHB iei cu VHB îîn n funcfuncţţie de vie de vâârsta la infectarersta la infectare

Infecţie cronică

Infecţie acută simptomatică

Naştere 1–6 luni 7–12 luni 1–4 ani Copil mai mare/adult

Vârsta la infecţie OMS 2001

Markeri virali in hepatita BHBs: AgHBs prezenta virusului, AcHBs-protectie >100u, (+) > 10u (trecere prin infectie/vaccinare)HBe: AgHBe asociat replicarii virale, corelat cu infectiozitate mare,

poate lipsi (mutante AgHBe neg), AcHBe HBc: AcHBc IgM-infectie acuta/reactivare, IgG infectie cronica (persistenta/vindecata),

Ag HBc nu se determina in sange ci numai in ficatADN-VHB-PCR: cuantificarea replicarii virale are interes in hepatita cronicaADN viral integrat in genomul hepatocitelor -laboratoare specializate

Hepatita B formaautolimitata

IgM anti-HBc

Total anti-HBc

Acut(6 luni)

Cronic(ani)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 ani

Hepatita acută cu VHB – evoluţia către cronicizarea infecţiei

Săptămâni după contact infectant

Evolutia markerilor virali in hepatita acuta B

Ag HBs •Precede aparitia semnelor biologice (TGP) sau clinice (icter) cu 2-4 saptamani•Se negativeaza la cateva saptamani dupa normalizarea TGP•Este urmat de aparitia AcHBs dupa 1-3 luni (fereastra serologica)

AcHBs apar dupa infectia autolimitata (sunt protectori) si persista cel putin 10 ani, dar exista si forme in care ei sunt fugace si dispar repede)

AgHBe dispare in formele autolimitate inaintea AgHBs si este urmat fara fereastra serologicade aparitia AcHBe

< <> >AgHBe + AgHBe -/ anti-HBe +

ADN-VHB

Normal/HC usoară

HC moderată/severă HC moderată/severă Normal/HC usoară

Ciroză

Purtător inactiv AgHBe - Hepatită cronică

AgHBe + Hepatită cronică

Toleranţa imună

Clearance imun

Faza cu replicarejoasă

Faza de reactivare

Ciroză

109–1010 cp/mL107–108 cp/mL

<105 cp/mL

>105 cp/mL

Ciroză inactivă

Stadiile infecţiei cronice cu VHB

Adaptat dupa Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Hepatita cronica B• Apare in 10% din cazurile de infectie cu VHB (portaj de AgHBs > 6 luni).

Portajul de Ag HBs apare dupa forme simptomatice sau asimptomatice, este mai frecvent la imunodeprimati.

• La imunodeprimatii sever s-au descris forme cu reaparitia AgHBs chiar la pacienti care aveau AcHBs (administrarea de corticoizi sau alte imunosupresoare necesita supraveherea TGP pt a diagnostica o eventuala reactivare)

• Rata de debarasare de virus 3%/an

• Cel mai adesea este asimptomatica sau cu astenie, durere in hipocondrul drept, ex clinic normal

• TGP moderat crescute (<5N) sau > in caz de reactivare

• AgHBs pozitiv ce persista 6 luni dupa diagnostic cu absenta AcIgM HBc afirma dg de hepatita cronica cu VHB

• Absenta AgHBs nu exclude o infectie cronica cu VHB (in prezenta Ac HBc si citoliza pentru care nu s-a precizat alta cauza se recomanda ADN-VHB)

Bilant

• Hepatic

• Serologie pt virusurile cu aceeasi modalitate de transmitere

• ADN-VHB

• PBH/Fibromax/Fibroscan

• Ecografie abdominala – anual pt depistarea carcinomului hepato-

celular, ce poate surveni si fara ciroza;– in cazul cirozei, ecografia si alfa feto proteina

din 6 in 6 luni

Hepatita BTratamentCurativ• Forma acuta comuna:

– Nu este indicat tratament etiologic– Corticoterapia amelioreaza tabloul clinic si biologic (“cura

cosmetica”), dar este contraindicata deoarece agraveaza prognosticul atat pe termen mediu cat si lung

– Evitarea medicamentelor hepatotoxice– Ancheta pentru depistarea sursei si supravegherea contactilor

(familie)• Forma fulminanta

– tratamentul este simptomatic si patogenic: • edem cerebral, • lupta impotriva hipoglicemiei, colapsului, • controlul diurezei, al echilibrului hidroelectrolitic, acido-bazic si

tulburarilor de coagulare. – Transplant hepatic

Hepatita B

Tratament

Curativ-în formele cronice• Indicat in

– formele biologic si histologic active, scor Metavir >A2, si/sau >F2,

– în cele cu replicare virală intensă ADN >2000 ui/ml si/sau crestere persistenta a ALT

– Ciroza compensata chiar cu ADN <2000, independent de ALT si in ciroza decompensata

• Optiuni terapeutice:– interferon alpha,

– entecavir

– tenofovir

Cine şi cu ce ar trebui tratat?

Pacienţi imunodeprimaţi

Boală hepatică avansată

Non responderi laIFN

Pacienţi tineri

Pacienţi imunocompetenţi

Boală hepatică compensată

Nivelul ALT

Nivelul ADN VHB

Leziuni hepatice (PBH)

Analogi nucleoz(t)idici

Pegasys / IFN conventional

Hadziyannis S, prezentare orala EASL 2006

Hepatita BProfilaxieVaccinare• Vaccinul contine numai AgHBs• 10% nonresponderi• Schema: 0-1-6 luni; rapelul nu se face sistematic; pt

profesii la risc se determina titru de Ac si daca acesta nu este protector se face rapel

• Schema rapida: ziua 0, 7, 21-28, sau Z0-L1-L2-L12• Vaccin bine tolerat, ATCD de scleroza multipla, alta

boala demielinizanta sau boala autoimuna ar putea constitui CI relative

• Vaccin combinat Twinrix (HA+HB), schema 0-1-6 luni

Hepatita BProfilaxieVaccinare• Indicatii:-personal sanitar, studenţi la facultăţi de medicină, elevi la şcolile sanitare,-copiii nou-născuţi, mai ales cei din mame cu infecţie cu VHB;-persoanele din anturajul pacienţilor cu infecţie cu VHB, mai ales partenerii

sexuali ai acestora;-persoane cu insuficienţă renală cronică, imunodeprimaţi, politransfuzaţi,

candidaţi la transplant de organ;-persoane cu expunere accidentală la sânge contaminat cu VHB;-subiecţi cu risc de contaminare sexuală (homosexuali, prostituate) sau prin

utilizare de droguri intravenoase;Imunoglobuline anti HBs; asocierea lor la vaccinare este necesara in

urmatoarele conditii:• Copii nascuti din mame infectate (8u/Kgc, max 500ui)• Expunere accidentala la sange infectat

Hepatita B

In caz de expunere accidentala a unui subiect nevaccinat la sange de la un subiect infectat sau susceptibil sa fie contaminat – serovaccinare (Ig + vaccin).

Vaccinarea se continua in functie de rezultatele examenelor serologice:

• Subiect receptiv Ag HBs (-), Ac HBs (-)=continua vaccinarea

• Subiect infectat Ag HBs (+), Ac HBs (-)=bilant de infectie• Subiect protejat Ag HBs (-), Ac HBs (+)=se continua sau

nu in functie de titrul Ac

Hepatita B

Profilaxia nespecifică• Utilizarea materialelor de unică folosinţă pentru toate manoperele

de recoltare, tratament injectabil, vaccinări, intervenţii stomatologice, chirurgicale, explorări endoscopice etc;

• Educaţie sanitară a pacienţilor dar şi a întregii populaţii asupra posibilităţilor de transmitere ale virusului astfel încât să poată fi puse în aplicare metode de prevenire a transmiterii virusului (folosirea de prezervativ, truse individuale de manichiură, truse de ras, periuţe de dinţi, etc);

• Folosirea de mănuşi, măşti şi ochelari de sticlă de către personalul medical ce manipulează sânge sau material potenţial contaminat (precautiuni universale)

• Screeningul riguros al donatorilor de sânge, controlul probelor recoltate (ALAT, AgHBs, AcHBc, Ac anti VHC sau dacă este posibil ARN pentru VHC);

• Folosirea autotransfuziei, posibilă în cazul intervenţiilor chirurgicale programate, pacientul având posibilitatea să stocheze pentru sine o cantitate de sânge ce va fi păstrată pentru momentul intervenţiei;

Programe de imunizare

Intervenţie terapeutică – pacienţii infectaţi cronic

Măsuri educative pentru prevenirea transmiterii

Abordarea infecţiei cu VHB

Screening pentru infecţie cu VHB

AgHBs pozitivAgHBs pozitiv

IgM HBcIgM HBc

pozitivpozitiv

Hepatită Hepatită acută VHBacută VHB

negativnegativ

Caută IgGCaută IgG

pozitivpozitiv negativnegativ

Hepatită cronică Hepatită cronică HBVHBV

EROAREEROARE

AgHBs negativAgHBs negativ

IgM HBcIgM HBc

pozitivpozitiv

Hepatită Hepatită acută VHBacută VHB

negativnegativ

Caută IgG HBcCaută IgG HBc

Infectie ocultă HBV (ADN VHB)Infectie ocultă HBV (ADN VHB)

Fereastră serologică HBsFereastră serologică HBsMutant HBsMutant HBs Caută Ac HBsCaută Ac HBs

pozitivpozitivnegativnegativ

Imunizare Imunizare anti HBVanti HBV

Infectie veche Infectie veche

autolimitataautolimitata

IgM HBc pozitivIgM HBc pozitiv

AgHBeAgHBe

Replicare virală intensăReplicare virală intensăVirus sălbaticVirus sălbatic

Fereastră serologică HBeFereastră serologică HBe

Caută HBV DNACaută HBV DNA

HBV DNA pozitivHBV DNA pozitiv

Replicare virală intensăReplicare virală intensăVirus mutantVirus mutant

HBV DNA negativHBV DNA negativ

Incetarea replicării viraleIncetarea replicării virale

AC anti HBeAC anti HBe

Seroconversie HBeSeroconversie HBe

Hepatita D

Virus ARN defectiv, ce utilizeaza capsula VHB (AgHBs) avand o proprietate unica in patologia umana, aceea de a fi simbiotic cu un alt virus hepatotrop

Epidemiologie• Frecventa in bazinul mediteranean, Europa de

Est, unele tari din Africa si America Latina• Transmiterea- asemanatoare cu VHB (inoculare

directa de sange/derivati sau contact direct)• Preventia hepatitei cu VHD este cea a VHB

Hepatita D

Clinic: 2 circumstante

• Coinfectia (infectia simultana VHB si VHD), ce se manifesta ca o hepatita B, cu un risc crescut de hepatita fulminanta Oprirea replicarii VHB este concomitenta cu cea a VHD

• Suprainfectie (a unei hepatite cronice cu VHB), manifestata ca o hepatita acuta ce evolueaza in 80% din cazuri catre o hepatita cronica ce complica hepatita cronica cu VHB crescand riscul de ciroza. Consecinta suprainfectiei:– VHD determina diminuarea/disparitia markerilor de replicare

tisulara sau serica a VHB– VHD creste severitatea leziunilor hepatice

Hepatita DDiagnosticIndicatiile serologiei hepatitei D la subiecti cu AgHBs pozitiv• Context epidemiologic: toxicomani, sau partenerii lor

sexuali, homosexuali, pacienti din zone de endemie• Context clinic: hepatita acuta VHB, hepatita acuta la un

subiect infectat cronic cu VHB, hepatita cronica sau ciroza la un tanar , recaderea unei HA, hepatita fulminanta

Coinfectie Suprainfectie CronicVHB AgHBs + + +/-Ac IgM HBc + -VHDAgVHD Tranzitor Tranzitor -Ac IgM VHD + + -/+Ac anti VHD(totali) + + +

Hepatita HBV-HDVHepatita HBV-HDV:: tablou clinic tablou clinic

CoinfecCoinfecţia (infecţia simultană) cu ţia (infecţia simultană) cu HBVHBV: :

- hepatită acută severă, dar nu creşte riscul de - hepatită acută severă, dar nu creşte riscul de cronicizarecronicizare

- uneori evoluţie bifazică evidentă- uneori evoluţie bifazică evidentă

SupSuprraainfecţiinfecţiaa HDV HDV lla pacient infectat HBVa pacient infectat HBV::

- risc important de evolut- risc important de evolutiie catre hepatită cronicăe catre hepatită cronică

- precipită aparitia ciroze- precipită aparitia cirozeii si a HCC si a HCC

anti-HBs

Simptomatologie

anti-VHD totali

IgM anti-HDV

ARN-VHD

Coinfecţia VHB - VHD

Timp de la contact infectant

Simptomatologie

ALTanti-VHD total

IgM anti-VHD

ARN-VHD

Suprainfecţie VHD

Timp de la contact infectant

La pacienţii cu dublă infecţie HBV-HDV:

virusul “dominant” (cel care se replică) este de regulă HDV:

• RNA-HDV seric +++

• DNA-HBV seric: nedetectabil

Tratament

• Cand VHD replica

• PegIFN alfa

• Asociat cu rata mare de recidive la oprire

Hepatita CVirus ARN, care nu a fost izolat, genomul sau fiind descris

prin tehnici de biologie molecularaEpidemiologie• Transmiterea se face prin modalitati asemanatoare cu

VHB: – Parenterala (riscul dupa expunere accidentala 3-10% daca

pacientul este viremic-mai mic decat pt VHB); riscul rezidual de hepatita posttransfuzionala dupa detectare ALT sau serologie pozitiva este 1/300.000

– Sexuala si perinatala mult mai mica decat pentru VHB– Necunoscuta in 30% din cazuri

• In tarile industrializate VHC este responsabil de – 20% din HA– 70% din HC– 40% din cirozele decompensate– 60% din hepatocarcinoame– 30% din transplantele hepatice

Virusul hepatitic C

• Flavivirus• ARN single strand• Incapsulat• 6 genotipuri

– 1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut,

– 3a-toxicomani, – 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Epidemiologia VHC

Factori de risc• Transfuzii • Transplant de organe • Utilizatori de droguri iv • Tatuaje, piercing

• Expunere nozocomială • Expunere ocupaţională • Expunere intrafamilială, sexuală

Prevalenţa estimată a infecţiei VHC în Europa

< 0.5%

< 0.5-1 %

1.1-1.5 %

1.6-2.5 %

2.6-3.5 %

> 3.6 %

Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.

Etiologia hepatitei cronice virale în Romania

Implicarea VHC în hepatita cronică virală

16 10 7 4

020406080

B B+D C B+C B+C+D

1: Grigorescu şi col, Romanian Journal of Gastroenterology, 2002

B+D8% B

Altele9%

Transilvania

n = 459

n = 96

Muntenia

n = 156

Moldova

n = 120

Dobrogea

n = 33

Altele2%

B+D17% B

Altele8%

Altele30%

B+D11%

Altele6%

Incubaţie 15-180 zile (medie 45) hepatită acută icterică ≤20% Creşterea ALT adesea < 15 x N, fluctuaţii Letalitate (acut) minimă

Cronicizare 60%-85%

Ciroză 5%-20%

Letalitate atribuibilă 3% infecţiei cronice

Hepatita VHC – Date clinice

Hepatita acuta VHCClinic• HA este cel mai frecvent subclinica, anicterica in 90% din cazuri• Cresterea TGP este moderata (5-10N), cu fluctuatii frecvente • Seroconversia survine 15-30 zile dupa atingerea valorii maxime a

Diagnostic• Serologie: ELISA de generatia a 3-a, testul de confirmare RIBA a

devenit inutil dupa generalizarea PCR cantitativTestele serologice nu permit distingerea intre purtatorii cronici de VHC, pacientii imunizati si vindecati de hepatita CDiagnosticul sigur: seroconversia

• ARN-VHC folosit pentru confirmarea infectiei si cuantificarea viremiei (nu permite precizarea dg de infectie acuta)

• Genotipare; exista 6 genotipuri: 1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut, 3a-toxicomani, 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Scenarii diagnostic hepatita C

Ac anti HCV

RIBA HCV

PCR HCV

InterpretareAc reali, Infectie vindecata

Infectie reala,Imunodeficienta Ac fals +

Infectie cronica

Hepatita C

EvolutieHepatita acuta• 15 % vindecare• Formele fulminante sunt exceptionale• 85% cronicizareHepatita cronica• Forme cu activitate histologica si biologica

minima 25%• Ciroza in formele cu activitate (20% in 10-20 ani)• Hepatocarcinom 1-4%/an din cei cu ciroza

Hepatita CInfectie VHC

Asimptomatica > 85%Simptomatica 10-15%

Infectie cronica85% din cazuri

Ficat normal

Hepatita minima

Hepatitacronica activa

Manifestari extrahepatice

Ciroza20% la 15 ani

Carcinom hepatocelular1-4% pe an

Normal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 25 30

Luni Ani

Timp după infecţie

Simptome

HCV-RNA

Infecția cronică cu HCV

VHC- afectarea multisistemică

SNC depresie

Limfoame

Renal glomerulonefrită

Vasculită sistemică

Endocrinafectare tiroidiană

Ficatciroză, carcinom

Cutanatdermatită

Crioglobulinemie in infectie cu VHC

Hepatita cronica C

• Cea mai frecventa dintre hepatitele cronice virale• Riscul cirogen este majorat de varsta avansata, consum

de alcool, coinfectie VHB, HIV• De obicei descoperire in fata unui sindrom astenic sau

cresteri TGP descoperite fortuit • Poate fi responsabila de manifestari autoimune:

crioglobulinemie, vascularita, hepatita autoimuna, glomerulonefrita, porfirie cutanata tardiva, tiroidita, lichen plan,

• Bilant de evolutivitate, urmareste stabilirea indicatiei de terapie (TGP, ARN-VHC, PBH)

0 10 20 30

Duration of infection (y)

SLOWWomen <40 years of age

Alcohol <50 g/d

RAPIDMen >40 years of age

Alcohol >50 g/dMEDIUM

Progresia fibrozei

Marcellin P, et al. Hepatology. 2002;36:S47-S56.

Ciclul de viață al virusului hepatitic CCiclul de viață al virusului hepatitic C

Nucleu Hepatocit

Ribozom

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: integrare virală

1) Atasare, endocitoza

Receptori pentru endocitoza virală:CD81, SR-B1, Claudin 1

Inhibarea endocitozei virale:Interacțiunea cu receptorii prin imunoglobuline sau anticorpi anti-VHC specifici

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: decapsulare

2) Decapsulare

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: sinteză proteică

3) Sinteză proteică

Inhibarea sintezei proteice•Inhibitori IRES•Inhibitori interferând cu factorii de translaţie

Ciclul de viață al virusului hepatitic C:clivare

4) Clivare

Inhibitori ai clivării:•Inhibitori ai proteazei NS2 •Inhibitori ai proteazei NS3•Inhibitori ai NS4A

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: replicare ARN

5) Replicare ARN

Inhibarea replicării VHC:•Inhibitori ai helicazei•Inhibitori ai polimerazei NS5B•Inhibitori ai NS5A•Inhibitori ai ciclophylinei•Silibinin

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: încapsulare

6) Încapsulare

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: maturare

7) Maturare

Ciclul de viață al virusului hepatitic C: re-infectare

8) Infectarea altei celule

Hepatita CTratament• Hepatita acuta: este indicat un tratament de 3-6 luni• Hepatita cronica:

– Oprirea consumului de alcool– Interferon alpha + ribavirina (CI in caz de transplant, ciroza

decompensata)– Evolutia sub tratament: mai buna pt

• tipurile 2 si 3 (?), • incarcatura joasa,• pacient tanar, • infectie recenta, • sex feminin, • activitate histologica slaba (grad de ANI si F)

– Raspuns pt tipurile 2, 3 (?) 60-80% (RBS), pt 1a, 1b 40-50%

Tipuri de răspuns virusologic

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

g 10 IU

Recădere20-25%

Fără răspuns20%

Răspuns virusologic susținutRăspuns virusologic susținut

Breakthrough10%

Adapted from: Pawlotsky JM. Antiviral Research 59 2003;1–11.Neumann A, et al. Science 1998;282:103-107.De Bruijne J, et al. The Netherlands Journal of Medicine. 2008;66(7):311-322.

Răspuns parțial (≥2 log)Răspuns parțial (≥2 log)

Limita de detecţie

Terapia standard 48 săptămâni

Săptămâni

g 10 U

RVS obţinut cu SOC este suboptimal la pacienţii VHC genotip 1P

1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82; 2. Manns M, et al. Lancet 2001;358:958–653. Sulkowski M, et al. 43rd EASL 2008, Milan, Italy, April 23–27 2008

*Range of values reported, lower bar represents lower value; treatment duration (all studies) = 48 weeksSVR = sustained virological response; HCV = hepatitis C virus; IFN = interferon; Peg-IFN = pegylated IFN RBV = ribavirin

IFN alfa-2a+ RBV1,2

Peg-IFN alfa-2b+ RBV2,3

Peg-IFN alfa-2a+ RBV1,3

33–3640–42 41–46

RVS în studiul EPIC3: re-tratamentul pacienților non-responderi la Peg-IFN şi RBV

General

(n=476)

Genotip 1 (n=431)

Genotip 2/3 (n=28)

Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;e-pub ahead of print

Genotip

Posibile noi terapii

Inhibitori de fuziuneInhibitori de fuziune

Inhibitori de translație ARN-VHC

Inhibitori ai procesului de post translație

Inhibitori ai replicării virale VHC

Inhibitori ai asamblării +eliberării virale

• Imunoglobuline VHC • Anticorpi monoclonali

• Molecule antisens• Molecule ribozomale• inhibitor IRES• microARN

• Inhibitori ai proteazei NS3-4A• Inhibitori ai proteazei NS3-4A

• Inhibitori de polimerază NS5B•Inhibitori Cyclophilin B• Inhibitori NS5A •Inhibitori helicază

• Inhibitori glucozidază• Inhibitori glucozidază

Adapted from: Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007;132:1979–1998.

Ţinte specifice pentru tratamentul VHC:protează, polimerază şi inhibarea NS5AŢinte specifice pentru tratamentul VHC:protează, polimerază şi inhibarea NS5A

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

PolimerazăProtează

Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92

PEG-IFNPEG-IFN IFN+RIFN+RBVBV

66--16%16%1818--23%23%

47%47%- - - - - - - - 6600%%

3535--43%43%

PEG-IFN+PEG-IFN+RBVRBV

19891989 20201212

Cresterea eficientei de-a lungul anilor75%75%

PEG-IFN + RBV + IP

T. Asselah, Paris Hepatitis Conference, ianuarie 2009

Ciclul de viaţă al virusului hepatitic C

Fuziune şi decapsulareFuziune şi decapsulare

Legarea de receptori şi endocitoză

Transport şi eliberare

Asamblare virioniAsamblare virioni

(+) ARN(+) ARN

Replicare virioniReplicare virioni

Telaprevir/Boceprevir țintesc procesul de translație şi formarea poliproteinelor

Translație şi procesare poliproteineTranslație şi procesare poliproteine

Adapted from: Lindenbach B, et al. Nature 2005;436(18):933-938.

Proteaza clivează poliproteina VHC, inițiind replicarea

NS3/4A Protează NS4B

Clivare

Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220

Pot rezolva IP problema pacienților cu eşec anterior?

EPIC 3Peg α 2b / RBV1

48 săpt

RVS la NR anterior G1RVS la recăderi anterior G1

REPEATPeg α 2a / RBV2,3

72 săpt

REALIZEIP / Peg α 2a / RBV4

12 / 48 / 481. Poynard T. Et al, EPIC 3 – Gastroenterology 2009; 136: 1618 – 1628 ; 2. Kaiser et al, Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A; 3. Jensen D, et al.

58th AASLD 2007; Abstract LB4; 4. http://files.shareholder.com/downloads/VRTX/0x0x401107/4618a8ab-40fb-47ab-9427-3bfbf91b645f/VRTX_News_2010_9_7_Webcasts.pdf .

• Noile terapii sunt necesare pentru îmbunătăţirea răspunsului la SOC în tratamentul VHC genotip 1

• Adăugarea inhibitorilor de protează determină RVS semnificativ superior în comparaţie cu SOC, la pacienţi naivi şi la pacienţi cu eşec terapeutic anterior

Interferon-free combination DAA therapy

• asunaprevir and daclatasvir; • sofosbuvir and ribavirin; • sofosbuvir and daclatasvir; • faldaprevir and BI207127;• ABT-450, ritonavir and ABT-333; • ABT-450, ritonavir and ABT-072; • miracitabine, danoprevir and ritonavir; • alisporivir and ribavirin.

Some drugs are genotype-specific in their activity, whereas others are pan-genotypic, and differential responses for the genotype 1 subtypes 1a and 1b have emerged with many DAA combinations.

Catherine AM Stedman Journal of Gastroenterology and HepatologyVolume 28, Issue 1, pages 38–45, January 2013

Dignosticul hepatitelor

In practică diagnosticul pozitiv parcuge 2 etape:

1. diagnosticul pozitiv de hepatită acută virală şi diagnosticul diferenţial cu alte suferinţe responsabile de citoliză şi icter,

2. diagnostic etiologic al hepatitelor acute virale (identificarea tipului de virus hepatitic).

• Ancheta epidemiologică argumente în favoarea unui contact infectant cunoscut – focar familial, cazuri în colectivităţile închise sau probabil – contaminare parenterală sau percutană prin tratamente stomatologice,

injectabile, perforări le lobului urechii pentru cercei, tatuaje, utilizare de droguri, epilare, ras cu lame împrumutate, manichiură/pedichiură cu alte truse decât cele proprii etc

– contaminare sexuală posibilă datorită unui comportament sexual la risc (parteneri multiplii, relaţii sexuale întâmplătoare neprotejate cu prezervativ).

Diagnosticul hepatitelor

Examenele de laborator

• Sindromul de citoliză este definitoriu pentru diagnosticul HAV, valori peste 10-20N ale ALAT (ALAT >ASAT);

• Sindromul de retenţie biliară cu creşterea bilirubinei predominent a celei directe – prin deversarea bilirubinei conjugate la polul vascular – poate lipsi, unele hepatite evoluând anicteric – se însoţeşte de creşteri ale enzimelor de colestază

(fosfataza alcalină şi gama glutamiltranspeptidaza GGT).

Diagnosticul hepatitelor

• Sindromul de insuficienţă hepatocelulară – timpul şi concentraţia de protrombină (TP, CP) - cele mai

utilizate în practică, – dozarea albuminei serice şi – fibrinogenului

• Diagnosticul etiologic: indirect (determinarea de anticorpi)

• In practică diagnosticul este imunologic combinând detectarea anticorpilor şi/sau a antigenelor, rareori făcându-se apel la tehnici de detecţie a ADN sau ARN şi practic niciodată la evidenţierea virusului

Hepatite-diagnostic diferential

Perioada preicterica (dg diferential al manifestarilor extrahepatice: artralgii, urticarie, manifestari digestive…) – diskinezie biliară, – boală ulceroasă, – toxinfecţie alimentară, – gripa, – reumatism, – urticarie, – nevroză sau afecţiune psihiatrică, – abdomen acut.

Perioada icterică • Icterele prehepatice:

– icterele hemolitice post-transfuzionale, prin hemoglobinopatii, enzimopatii, sau anomalii de membrană eritrocitară, hemoliză intrainfecţioasă, hemoliză toxică sau imunologică, icterele prin defecte de preluare şi conjugare a hemoglobinei.

– In icterele hemolitice • urina este normală sau uşor hipercromă (creşte urobilinogenul),

iar • scaunele nu sunt niciodată decolorate. • modificări caracteristice hemolizei (creşterea sideremiei, a

biliubinei indirecte, a reticulocitelor, iar în urină creşterea urobilinogenului, pimenţii biliari fiind absenţi).

• Icterele posthepatice prin obstrucţie completă sau incompletă a căilor biliare – litiază, neoplasm, coledocită, paraziţi etc. – Clinic,

• urinile sunt hipercrome (creşte bilirubina directă-pigmenţi biliari, în obstrucţiile complete urobilinogenul urinar fiind absent),

• scaunele sunt decolorate (uneori complet decolorate); • examenele de laborator: hiperbilirubinemie cu creşterea celei

directe, creşterea enzimelor de colestază, scăderea concentraţiei de protrombină în fomele cu obstrucţie completă şi prelungită prin absenţa absorbţiei vitaminei K.

– Diagnosticul diferenţial cu un icter prin angiocolită sau colecistiă poate fi uneori dificil deoarece acestea se însoţesc uneori de o hepatită satelită cu citoliză.

Hepatite-diagnostic diferential • Icterele hepaticeIcterele hepatice însoţite de citoliză au numeroase cauze:• Infecţii bacteriene (febra Q, salmoneloze sistemice, pneumonii bacteriene

severe, leptospiroză, sepsis sever), • Infecţii virale (virus Epstein Barr, virus citomegalic, virusul herpes simplex, unele

enterovirusuri, adenovirusuri), • Substanţe toxice (alcool, medicamente).

– Hepatita acută etanolică: • febră, icter, durere în hipocondrul drept şi hepatomegalie• biologic citoliză (raport ASAT/ALAT supraunitar, creşterea gamaglutamiltranspeptidazei).

– Hepatitele medicamentoase pot evolua cu • icter, febră, uneori durere în hipocondrul drept. • Unele medicamente produc hepatite citolitice (halotan, izoniazidă, sulfamide, ketoconazol),

altele sunt responsabile de hepatită colestatică sau mixtă (antidepresoare triciclice, macrolide, fenotiazine, săruri de aur, carbamazepină, contraceptive orale, steroizi anabolizanţi).

• Hepatitele granulomatoase, infecţioase sau nu (tuberculoză, bruceloză, yersinioză, sarcoidoză) sunt mai rar icterice, dar se însoţesc de citoliză.

• Ficatul cardiac poate fi responsabil de un icter franc cu citoliză şi posibilă scădere a TP şi CP.

• Hepatite cronice în puseu citolitic

NOU Hepatite Virale Acute Si Cronice

Documents