Date post: | 17-Jan-2016 |
Category: |
Documents |
Upload: | bloju-mihaela |
View: | 68 times |
Download: | 5 times |
Hepatite acute si cronice
Hepatite virale• Infectii cu virusuri hepatotrope ce afecteaza
preferential ficatul, cu – leziuni inflamatorii, – cresterea transaminazelor
• Virusurile VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHG sunt responsabile de hepatite acute
• VHB, VHC, VHD sunt responsabile de hepatita cronica, susceptibila sa se complice cu ciroza si carcinom hepatocelular
• EBV, CMV, HSV (non specific hepatotrope) produc mai rar hepatite
Infecţia cu un virus hepatitic se poate manifesta:
• acutacut (incluzând forme fulminante)
• croniccronic- persistentă
- activă
- ciroză hepatică
- carcinom hepatic Boală hepatică severă (terminală)
Etiologia si epidemiologia hepatitelor viraleAA BB CC DD EE GG
VirusVirus ARN ADN ARN ARN ARN ARN
SSursăursă Hepatită Hepatită acutăacută
Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică
Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică
Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică
Hepatită Hepatită acutăacută
Hepatită Hepatită acută și acută și cronicăcronică
TransmitereTransmitereFecal-oralFecal-oralParenteralParenteralSexual Sexual mamă - fătmamă - fătIVDUIVDUtransfutransfuziizii
+ ++ +----------
--++++
++++++++++++++
--+++++/-+/-+/-+/-
++++++++++++
--++++++
+/-+/-++++
++++----------
--++++????++++
RezistentaRezistenta distrus prin distrus prin fierberefierbere
Distrus prin Distrus prin fierberefierbere
??
IncubațieIncubație 21-45 z21-45 z 28z-6l28z-6l 28-45z28-45z 28-90z28-90z 21-45z21-45z ??
% % de forme de forme simptomaticesimptomatice
copilcopil <20% <20%Adult>70%Adult>70%
10-25%10-25% 5-10%5-10% 50%50% 10%10%
Risc de infecție cronică
- 10-20% 85-90% Depinde de evoluția VHB
- Descrise forme cronice la ID
+
CLINICCLINIC
IncubatiIncubatie e
Debut Debut Perioadă Perioadă preicterică preicterică
Perioadă Perioadă icterică icterică
Convalescentă Convalescentă
A, E 3-7 zile 2-6 sapt 1-3 luni
B 1-3 spt 2-6 sapt pana la 6 luni
-Pseudogripal–A, E-Digestiv-Neurasteniform-Colicativ-Articular - B-Urticarian - B
C cele mai multe cazuri sunt fără icter, fără simptome de boală
Viraj clinicViraj clinic – -icter, prurit-durere hipocondru, hepatomegalie-ameliorarea semnelor digestive după aparitia icterului
Obiectiv:Obiectiv: Hepatosplenomegalie (ficatul mic este semn de gravitate!)Icter
Greată, vărsături, astenie, dureri abdominale
Forme clinice
• Icterica
• Anicterica
• Colestatica
• Prelungita (6 sapt-6 luni)
• Manifestari extrahepatice: poliradiculonevrita, anemie hemolitica autoimuna, glomerulopatie
• Forma fulminanta
Hepatita acută fulminantăHepatita acută fulminantăElemente clinice de gravitate
•Febra•Debutul cutanat sau articular•Mentinerea sau reaparitia simptomelor digestive după aparitia icterului•Sindromul hemoragipar•Suferinta neurologică (encefalopatie la <2 sapt dupa aparitia icterului)•Ficat de mici dimensiuni sau scaderea ficatului de la o zi la alta•Mortalitate >50%
Elemente paraclinice de gravitate
CP < 25% (hepatita cu IP <50% fara encefalopatie=hepatita acuta severa)Leucocitoză cu neutrofilieScaderea ureei si cresterea amoniaculuiCresterea bilirubinei indirecte
PARACLINICPARACLINIC
1. Sindrom hepatocitolitic1. Sindrom hepatocitolitic
TGP (ALT) – specific pt ficatTGP (ALT) – specific pt ficat creste la valori de 20xVNcreste la valori de 20xVNTGOTGOLDHLDH
fier,fier,
2. Sindrom colestatic2. Sindrom colestaticBDFosfataza alcalinăGGT
3. Hipofunctie 3. Hipofunctie hepatocitarăhepatocitară
Severitatea este apreciată cu ajutorul CP - CP normal – 85-100% - formă usoară 60- 80% - formă medie < 50% - severă sub 25% - hep fulminantă (dacă test kohler e neg)
Alte examene
• Dg imunologic
• Ecografie-irelevanta
• PBH-irelevanta
Hepatita AEpidemiologie• Caracter endemo-epidemic• Omul –singurul rezervor de virus• Contaminarea:
– cale digestiva fecal-orala (apa, alimente contaminate, contact manuportat)
– transmiterea prin lichide biologice (sange) este posibila, dar exceptionala
• Receptivitate: generala, infectia este frecventa la copil si la adultul tanar, in relatie cu conditii de igiena (“boala mainilor murdare”)
• In tarile subdezvoltate (igiena alimentara precara) copiii sunt contaminati inaintea varstei de 10 ani; in tarile industrializate o % mica din tineri au Ac naturali (trecere prin infectie)
• Contagiozitatea este legata de excretia de virus: inainte de debutul clinic al infectiei, si se mentine 7-10 zile dupa debutul icterului
Hepatite viraleClinic
• Incubatie 2-6 sapt• Faza preicterica: 1-3 saptamani• Faza icterica• Examenul clinic este normal cu exceptia unei
usoare hepatomegalii, eventual splenomegalie• Formele asimptomatice sau anicterice (numai
manifestari extrahepatice) sunt frecvente
Hepatite virale
Laborator• Citoliza constanta cu cresterea marcata a ALT, AST;
(20-40 xN); ALT>AST
• Retentie biliara (variabila, cu predominenta bilirubinei directe)
• Concentratia de protrombina moderat scazuta (scaderea <50% forma severa, risc de hepatita fulminanta)
• Serologie: IgM dg de boala acuta, IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12110
Teste biologice anormale
Virus în fecale
Săptămâni după infecţia primarăAc anti-HAV IgM Ac anti-HAV IgG
Mo
men
tul
infe
ctăr
iiIncubaţie Convalescenţă
14
Hepatita acută virală cu HAV
Serologie: •IgM diagnostic de boala acuta, •IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)
Hepatita cu virus hepatitic A
Hepatita A
Evolutie• Favorabila in cele mai multe cazuri in aprox 2 sapt. Vindecarea-fara
sechele• Forme prelungite (evolutie sapt, luni cu persistenta asteniei si/sau
citolizei. Nu existe forme cronice• Forme colestatice• Recaderi: 1-2% din cazuri, dupa vindecare aparent completa sau
remisie partiala. Recaderea este unica si survine la <1 luna dupa vindecarea aparenta. Prognostic – excelent
• Formele fulminante – exceptionale 1/10.000 (adulti cu afectare hepatica pre-existenta)
Profilaxie• Masuri de igiena• Vaccinare: vaccin viral inactivat, 1 doza urmata de rapel 6-12 luni
mai tarziu (Twinrix HA+HB Z0, L1, L6), rapelurile nu mai devreme de 10 ani
Hepatita E
• Virus ARN• Contaminare enterala, eliminare prin materii fecale• Infectie frecventa in Asia, Africa (cazurile din Europa si
America sunt cazuri de import; in Europa au fost raportate cazuri autohtone-Franta, Anglia)
• Clinic: incubatie 2-6 sapt, infectia este frecvent icterica• Diagnostic:
– IgM VHE– PCR pt detectarea ARN viral in sange sau scaun
• Evolutie de regula benigna, – cronicizarea a fost raportata in caz de imunosupresie– evolutia severa cu mortalitate 20-40% la varstnici, femeia gravida,
(dar fara risc teratogen), hepatopatie cronica
• Ribavirina 12 sapt - eficacitate
Hepatita cu virus hepatitic E
Hepatita B
Epidemiologie• Sursa: omul infectat (simptomatic/asimptomatic),
infectie acuta/cronica• Transmitere:
– Parenterala (sange si derivati, injectii, hemodializa, toxicomani iv, personal medical-boala profesionala)
– Sexual, sarut - boala transmisa sexual– Vertical:grava, infectia predispune la risc ridicat de
cronicizare • HAV la mama in trimestrul 3 sau perinatal• nou nascut din mama infectata cronic, transmiterea
realizandu-se la nastere sau perinatal, riscul fiind mare 85-90% la mama AgHBe (+) si 25% la mama Ag HBe (-)
Hepatita B
Epidemiologie• Prevalenta infectiei cu VHB
– Zona cu endemie scazuta: Europa de Vest, America de N, Australia
0.1-0.5% portaj AgHBs, transmitere la varsta adulta pe cale sexuala sau sanguina
– Zona cu endemie medie: Bazinul Mediteraneean, Orientul Mijlociu, America de S, Europa de Est 2-7% purtatori cronici de AgHBs
– Zona cu endemie inalta: China, Asia de SE, Africa subsahariana
8-15 % purtatori de AgHBs, transmiterea verticala=% importanta
Distribuţia geografică a hepatitei B
24.4
Incidenţa hepatitei acute VHB în România în perioada 1986-2004
(Nr. cazuri/100.000 locuitori)
32.5
43.1
8.513.7
24.4
Romania – prevalenta medie
Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 63–77
Structura HBV
POL
Core, AgHBc
HBs mare
HBsmediu
HBs mic
Ag HBs
ADN partial dublu catenar
42 nm(Cel mai mic virus ADN cunoscut)
Structura HBV
Invelis ce contineInvelis ce contineAgHBsAgHBs
ADN polimerazaADN polimeraza
Catena dubla de ADNCatena dubla de ADN
Catena simpla de ADNCatena simpla de ADN
CapsidaCapsidaAgHBcAgHBcAgHBeAgHBe
Replicarea VHB
Unii pacientii au in sange Ag HBs fara replicare ADN VHB
Etapele replicarii VHB (1)
1. Atasare si penetrare in celula hepatica2. Decapsidarea (citoplasma hepatocit)3. Transport in nucleu4. DNA-repair (enzime din celula gazda)→ cccDNA
(rezervor de virus, ce se integreaza in genom nu prin integraza ci prin deletii si rearanjamente=recombinari ilegitime)
5. Transcriere (pe matrita cccDNA) cu formare de ARNm si ARN pregenomic (care trece in citoplasma)
6. Translatie ARNm →prot de invelis, prot nucleocapsida (core), polimeraze
Etapele replicarii VHB (2)
7. Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic (in citoplasma)-incapsidarea
8. Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei Transformarea ARN pregenomic in ADN, in prezenta ADN-polimerazei care are urmatoarele functii:
• priming (initierea lantului negativ)• revers transcriere(generarea lantului negativ al ADN)• sinteza ADN (generarea lantului pozitiv al ADN)9. Glicozilarea proteinelor de invelis si atasarea aparatului
Golgi10. Eliberarea in circulatie
cccDNAcccDNA
HBV mRNAHBV mRNA
ERER
GolgiGolgi
Replicarea VHB
ADN polimeraza ADN polimeraza PolimerazaPolimerazaARN dependentaARN dependenta
Noi celule
Reprodus din Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004
Nucleu
Hepatocite
Atasare,penetrare Decapsidarea
Transport in nucleu
DNA-repair Transcriere Translatie
Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic -incapsidarea
Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei ARN pregenomic-ADN
Glicozilarea
Eliberarea in circulatie
Hepatita B
• Virusul este putin citopatogen, reactia gazdei explica polimorfismul clinic si evolutiv al acestei infectii
• Eliminarea virusului-imunitatea celulara, raspunsul imun umoral mult mai putin important
• Calitatea si intensitatea raspunsului imun CELULAR explica evolutia acestei infectii (schematic):– RI hiperergic: HA fulminanta – RI puternic: eliminarea virusului-HA simptomatica care se
vindeca, – RI slab, dar adecvat (elimina virusul)-HA asimptomatica care se
vindeca– RI slaba, inadecvata: toleranta partiala, cu replicare care se
combina cu distrugerea silentioasa a tes hepatic, HC, evolutie catre ciroza cu sau fara transformare maligna
– RI nul: purtatori cronici asimptomatici ce tolereaza replicarea virala (uneori replicarea poate fi masiva)
RASPUNSUL IMUN celular este important in eliminarea VHB
Hepatita BClinic:• Infectia poate fi: acuta, supra-acuta, cronica• Incubatia: 6 sapt -12 sapt • Forme clinice:
– Formele asimptomatice: 90% din cazuri– Formele simptomatice comune (asemanatoare hepatitei
A, dar cu evolutie mai prelungita, cu manifestari extrahepatice mai frecvente), CP>60%
– Forme colestatice prelungite sau cu recaderi-evolutia este asemanatoare cu cele comune
– Forme fulminante-insuficienta hepatica acuta
Evolutia infectiei VHB
Infectie acuta VHB
Infectie cronica
VHB
Hepatita cronica virala B
CirozaHCC
DecesCiroza
decompensata
Insuficienta hepatica
fulminanta
15–40%*
~2%
80% infectie neonatala
50% infectie in copilarie
5–10% infectia adultului
*Lok et al 2002
Spectrul clinic al infecSpectrul clinic al infecţţieiiei
Infecţia acută VHB
80% nounăscuţi 25–30% copii
<10% aduţti
Hepatită cronică progresivă
Ciroză
CHCDecesCiroză
decompensată
Purtător inactiv
EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
Infecţie cronică
15–40%
Insuficienţă hepatică
fulminantă
~2%
Prognosticul infecPrognosticul infecţţiei cu VHB iei cu VHB îîn n funcfuncţţie de vie de vâârsta la infectarersta la infectare
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Infecţie cronică
Infecţie acută simptomatică
Naştere 1–6 luni 7–12 luni 1–4 ani Copil mai mare/adult
Vârsta la infecţie OMS 2001
% d
e in
fecţ
ii
Markeri virali in hepatita BHBs: AgHBs prezenta virusului, AcHBs-protectie >100u, (+) > 10u (trecere prin infectie/vaccinare)HBe: AgHBe asociat replicarii virale, corelat cu infectiozitate mare,
poate lipsi (mutante AgHBe neg), AcHBe HBc: AcHBc IgM-infectie acuta/reactivare, IgG infectie cronica (persistenta/vindecata),
Ag HBc nu se determina in sange ci numai in ficatADN-VHB-PCR: cuantificarea replicarii virale are interes in hepatita cronicaADN viral integrat in genomul hepatocitelor -laboratoare specializate
Hepatita B formaautolimitata
IgM anti-HBc
Total anti-HBc
HBsAg
Acut(6 luni)
AgHBe
Cronic(ani)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 ani
Hepatita acută cu VHB – evoluţia către cronicizarea infecţiei
Săptămâni după contact infectant
Evolutia markerilor virali in hepatita acuta B
Ag HBs •Precede aparitia semnelor biologice (TGP) sau clinice (icter) cu 2-4 saptamani•Se negativeaza la cateva saptamani dupa normalizarea TGP•Este urmat de aparitia AcHBs dupa 1-3 luni (fereastra serologica)
AcHBs apar dupa infectia autolimitata (sunt protectori) si persista cel putin 10 ani, dar exista si forme in care ei sunt fugace si dispar repede)
AgHBe dispare in formele autolimitate inaintea AgHBs si este urmat fara fereastra serologicade aparitia AcHBe
< <> >AgHBe + AgHBe -/ anti-HBe +
ALT
ADN-VHB
Normal/HC usoară
HC moderată/severă HC moderată/severă Normal/HC usoară
Ciroză
Purtător inactiv AgHBe - Hepatită cronică
AgHBe + Hepatită cronică
Toleranţa imună
Clearance imun
Faza cu replicarejoasă
Faza de reactivare
Ciroză
109–1010 cp/mL107–108 cp/mL
<105 cp/mL
>105 cp/mL
Ciroză inactivă
Stadiile infecţiei cronice cu VHB
Adaptat dupa Fattovich. Sem Liver Dis 2003
Hepatita cronica B• Apare in 10% din cazurile de infectie cu VHB (portaj de AgHBs > 6 luni).
Portajul de Ag HBs apare dupa forme simptomatice sau asimptomatice, este mai frecvent la imunodeprimati.
• La imunodeprimatii sever s-au descris forme cu reaparitia AgHBs chiar la pacienti care aveau AcHBs (administrarea de corticoizi sau alte imunosupresoare necesita supraveherea TGP pt a diagnostica o eventuala reactivare)
• Rata de debarasare de virus 3%/an
• Cel mai adesea este asimptomatica sau cu astenie, durere in hipocondrul drept, ex clinic normal
• TGP moderat crescute (<5N) sau > in caz de reactivare
• AgHBs pozitiv ce persista 6 luni dupa diagnostic cu absenta AcIgM HBc afirma dg de hepatita cronica cu VHB
• Absenta AgHBs nu exclude o infectie cronica cu VHB (in prezenta Ac HBc si citoliza pentru care nu s-a precizat alta cauza se recomanda ADN-VHB)
Bilant
• Hepatic
• Serologie pt virusurile cu aceeasi modalitate de transmitere
• ADN-VHB
• PBH/Fibromax/Fibroscan
• Ecografie abdominala – anual pt depistarea carcinomului hepato-
celular, ce poate surveni si fara ciroza;– in cazul cirozei, ecografia si alfa feto proteina
din 6 in 6 luni
Hepatita BTratamentCurativ• Forma acuta comuna:
– Nu este indicat tratament etiologic– Corticoterapia amelioreaza tabloul clinic si biologic (“cura
cosmetica”), dar este contraindicata deoarece agraveaza prognosticul atat pe termen mediu cat si lung
– Evitarea medicamentelor hepatotoxice– Ancheta pentru depistarea sursei si supravegherea contactilor
(familie)• Forma fulminanta
– tratamentul este simptomatic si patogenic: • edem cerebral, • lupta impotriva hipoglicemiei, colapsului, • controlul diurezei, al echilibrului hidroelectrolitic, acido-bazic si
tulburarilor de coagulare. – Transplant hepatic
Hepatita B
Tratament
Curativ-în formele cronice• Indicat in
– formele biologic si histologic active, scor Metavir >A2, si/sau >F2,
– în cele cu replicare virală intensă ADN >2000 ui/ml si/sau crestere persistenta a ALT
– Ciroza compensata chiar cu ADN <2000, independent de ALT si in ciroza decompensata
• Optiuni terapeutice:– interferon alpha,
– entecavir
– tenofovir
Cine şi cu ce ar trebui tratat?
Pacienţi imunodeprimaţi
Boală hepatică avansată
Non responderi laIFN
Pacienţi tineri
Pacienţi imunocompetenţi
Boală hepatică compensată
Nivelul ALT
Nivelul ADN VHB
Leziuni hepatice (PBH)
Analogi nucleoz(t)idici
Pegasys / IFN conventional
Hadziyannis S, prezentare orala EASL 2006
Hepatita BProfilaxieVaccinare• Vaccinul contine numai AgHBs• 10% nonresponderi• Schema: 0-1-6 luni; rapelul nu se face sistematic; pt
profesii la risc se determina titru de Ac si daca acesta nu este protector se face rapel
• Schema rapida: ziua 0, 7, 21-28, sau Z0-L1-L2-L12• Vaccin bine tolerat, ATCD de scleroza multipla, alta
boala demielinizanta sau boala autoimuna ar putea constitui CI relative
• Vaccin combinat Twinrix (HA+HB), schema 0-1-6 luni
Hepatita BProfilaxieVaccinare• Indicatii:-personal sanitar, studenţi la facultăţi de medicină, elevi la şcolile sanitare,-copiii nou-născuţi, mai ales cei din mame cu infecţie cu VHB;-persoanele din anturajul pacienţilor cu infecţie cu VHB, mai ales partenerii
sexuali ai acestora;-persoane cu insuficienţă renală cronică, imunodeprimaţi, politransfuzaţi,
candidaţi la transplant de organ;-persoane cu expunere accidentală la sânge contaminat cu VHB;-subiecţi cu risc de contaminare sexuală (homosexuali, prostituate) sau prin
utilizare de droguri intravenoase;Imunoglobuline anti HBs; asocierea lor la vaccinare este necesara in
urmatoarele conditii:• Copii nascuti din mame infectate (8u/Kgc, max 500ui)• Expunere accidentala la sange infectat
Hepatita B
In caz de expunere accidentala a unui subiect nevaccinat la sange de la un subiect infectat sau susceptibil sa fie contaminat – serovaccinare (Ig + vaccin).
Vaccinarea se continua in functie de rezultatele examenelor serologice:
• Subiect receptiv Ag HBs (-), Ac HBs (-)=continua vaccinarea
• Subiect infectat Ag HBs (+), Ac HBs (-)=bilant de infectie• Subiect protejat Ag HBs (-), Ac HBs (+)=se continua sau
nu in functie de titrul Ac
Hepatita B
Profilaxia nespecifică• Utilizarea materialelor de unică folosinţă pentru toate manoperele
de recoltare, tratament injectabil, vaccinări, intervenţii stomatologice, chirurgicale, explorări endoscopice etc;
• Educaţie sanitară a pacienţilor dar şi a întregii populaţii asupra posibilităţilor de transmitere ale virusului astfel încât să poată fi puse în aplicare metode de prevenire a transmiterii virusului (folosirea de prezervativ, truse individuale de manichiură, truse de ras, periuţe de dinţi, etc);
• Folosirea de mănuşi, măşti şi ochelari de sticlă de către personalul medical ce manipulează sânge sau material potenţial contaminat (precautiuni universale)
• Screeningul riguros al donatorilor de sânge, controlul probelor recoltate (ALAT, AgHBs, AcHBc, Ac anti VHC sau dacă este posibil ARN pentru VHC);
• Folosirea autotransfuziei, posibilă în cazul intervenţiilor chirurgicale programate, pacientul având posibilitatea să stocheze pentru sine o cantitate de sânge ce va fi păstrată pentru momentul intervenţiei;
Programe de imunizare
Intervenţie terapeutică – pacienţii infectaţi cronic
Măsuri educative pentru prevenirea transmiterii
Abordarea infecţiei cu VHB
Screening pentru infecţie cu VHB
AgHBs pozitivAgHBs pozitiv
IgM HBcIgM HBc
pozitivpozitiv
Hepatită Hepatită acută VHBacută VHB
negativnegativ
Caută IgGCaută IgG
pozitivpozitiv negativnegativ
Hepatită cronică Hepatită cronică HBVHBV
EROAREEROARE
AgHBs negativAgHBs negativ
IgM HBcIgM HBc
pozitivpozitiv
Hepatită Hepatită acută VHBacută VHB
negativnegativ
Caută IgG HBcCaută IgG HBc
pozitivpozitiv negativnegativ
Infectie ocultă HBV (ADN VHB)Infectie ocultă HBV (ADN VHB)
Fereastră serologică HBsFereastră serologică HBsMutant HBsMutant HBs Caută Ac HBsCaută Ac HBs
pozitivpozitivnegativnegativ
Imunizare Imunizare anti HBVanti HBV
Infectie veche Infectie veche
autolimitataautolimitata
IgM HBc pozitivIgM HBc pozitiv
AgHBeAgHBe
pozitivpozitiv negativnegativ
Replicare virală intensăReplicare virală intensăVirus sălbaticVirus sălbatic
Fereastră serologică HBeFereastră serologică HBe
Caută HBV DNACaută HBV DNA
HBV DNA pozitivHBV DNA pozitiv
Replicare virală intensăReplicare virală intensăVirus mutantVirus mutant
HBV DNA negativHBV DNA negativ
Incetarea replicării viraleIncetarea replicării virale
AC anti HBeAC anti HBe
pozitivpozitiv negativnegativ
Seroconversie HBeSeroconversie HBe
Hepatita D
Virus ARN defectiv, ce utilizeaza capsula VHB (AgHBs) avand o proprietate unica in patologia umana, aceea de a fi simbiotic cu un alt virus hepatotrop
Epidemiologie• Frecventa in bazinul mediteranean, Europa de
Est, unele tari din Africa si America Latina• Transmiterea- asemanatoare cu VHB (inoculare
directa de sange/derivati sau contact direct)• Preventia hepatitei cu VHD este cea a VHB
Hepatita D
Clinic: 2 circumstante
• Coinfectia (infectia simultana VHB si VHD), ce se manifesta ca o hepatita B, cu un risc crescut de hepatita fulminanta Oprirea replicarii VHB este concomitenta cu cea a VHD
• Suprainfectie (a unei hepatite cronice cu VHB), manifestata ca o hepatita acuta ce evolueaza in 80% din cazuri catre o hepatita cronica ce complica hepatita cronica cu VHB crescand riscul de ciroza. Consecinta suprainfectiei:– VHD determina diminuarea/disparitia markerilor de replicare
tisulara sau serica a VHB– VHD creste severitatea leziunilor hepatice
Hepatita DDiagnosticIndicatiile serologiei hepatitei D la subiecti cu AgHBs pozitiv• Context epidemiologic: toxicomani, sau partenerii lor
sexuali, homosexuali, pacienti din zone de endemie• Context clinic: hepatita acuta VHB, hepatita acuta la un
subiect infectat cronic cu VHB, hepatita cronica sau ciroza la un tanar , recaderea unei HA, hepatita fulminanta
Coinfectie Suprainfectie CronicVHB AgHBs + + +/-Ac IgM HBc + -VHDAgVHD Tranzitor Tranzitor -Ac IgM VHD + + -/+Ac anti VHD(totali) + + +
Hepatita HBV-HDVHepatita HBV-HDV:: tablou clinic tablou clinic
CoinfecCoinfecţia (infecţia simultană) cu ţia (infecţia simultană) cu HBVHBV: :
- hepatită acută severă, dar nu creşte riscul de - hepatită acută severă, dar nu creşte riscul de cronicizarecronicizare
- uneori evoluţie bifazică evidentă- uneori evoluţie bifazică evidentă
SupSuprraainfecţiinfecţiaa HDV HDV lla pacient infectat HBVa pacient infectat HBV::
- risc important de evolut- risc important de evolutiie catre hepatită cronicăe catre hepatită cronică
- precipită aparitia ciroze- precipită aparitia cirozeii si a HCC si a HCC
anti-HBs
Simptomatologie
ALT
anti-VHD totali
IgM anti-HDV
ARN-VHD
AgHBs
Coinfecţia VHB - VHD
Timp de la contact infectant
Icter
Simptomatologie
ALTanti-VHD total
IgM anti-VHD
ARN-VHD
AgHBs
Suprainfecţie VHD
Timp de la contact infectant
La pacienţii cu dublă infecţie HBV-HDV:
virusul “dominant” (cel care se replică) este de regulă HDV:
• RNA-HDV seric +++
• DNA-HBV seric: nedetectabil
Tratament
• Cand VHD replica
• PegIFN alfa
• Asociat cu rata mare de recidive la oprire
Hepatita CVirus ARN, care nu a fost izolat, genomul sau fiind descris
prin tehnici de biologie molecularaEpidemiologie• Transmiterea se face prin modalitati asemanatoare cu
VHB: – Parenterala (riscul dupa expunere accidentala 3-10% daca
pacientul este viremic-mai mic decat pt VHB); riscul rezidual de hepatita posttransfuzionala dupa detectare ALT sau serologie pozitiva este 1/300.000
– Sexuala si perinatala mult mai mica decat pentru VHB– Necunoscuta in 30% din cazuri
• In tarile industrializate VHC este responsabil de – 20% din HA– 70% din HC– 40% din cirozele decompensate– 60% din hepatocarcinoame– 30% din transplantele hepatice
Virusul hepatitic C
• Flavivirus• ARN single strand• Incapsulat• 6 genotipuri
– 1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut,
– 3a-toxicomani, – 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare
Epidemiologia VHC
Factori de risc• Transfuzii • Transplant de organe • Utilizatori de droguri iv • Tatuaje, piercing
• Expunere nozocomială • Expunere ocupaţională • Expunere intrafamilială, sexuală
Prevalenţa estimată a infecţiei VHC în Europa
< 0.5%
< 0.5-1 %
1.1-1.5 %
1.6-2.5 %
2.6-3.5 %
> 3.6 %
Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.
Etiologia hepatitei cronice virale în Romania
Implicarea VHC în hepatita cronică virală
16 10 7 4
63
020406080
B B+D C B+C B+C+D
1: Grigorescu şi col, Romanian Journal of Gastroenterology, 2002
B+D8% B
16%
C67%
Altele9%
Transilvania
n = 459
Banat
n = 96
Muntenia
n = 156
Moldova
n = 120
Dobrogea
n = 33
Altele2%
C84%
B10%
B+D4%
B+D17% B
17%
C58%
Altele8%
Altele30%
C44%
B15%
B+D11%
Altele6%
C61%
B30%
B+D3%
Incubaţie 15-180 zile (medie 45) hepatită acută icterică ≤20% Creşterea ALT adesea < 15 x N, fluctuaţii Letalitate (acut) minimă
Cronicizare 60%-85%
Ciroză 5%-20%
Letalitate atribuibilă 3% infecţiei cronice
Hepatita VHC – Date clinice
Hepatita acuta VHCClinic• HA este cel mai frecvent subclinica, anicterica in 90% din cazuri• Cresterea TGP este moderata (5-10N), cu fluctuatii frecvente • Seroconversia survine 15-30 zile dupa atingerea valorii maxime a
TGP
Diagnostic• Serologie: ELISA de generatia a 3-a, testul de confirmare RIBA a
devenit inutil dupa generalizarea PCR cantitativTestele serologice nu permit distingerea intre purtatorii cronici de VHC, pacientii imunizati si vindecati de hepatita CDiagnosticul sigur: seroconversia
• ARN-VHC folosit pentru confirmarea infectiei si cuantificarea viremiei (nu permite precizarea dg de infectie acuta)
• Genotipare; exista 6 genotipuri: 1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut, 3a-toxicomani, 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare
Scenarii diagnostic hepatita C
Ac anti HCV
+
-
+
+
RIBA HCV
+
-/+
-
+
PCR HCV
-
+
-
+
InterpretareAc reali, Infectie vindecata
Infectie reala,Imunodeficienta Ac fals +
Infectie cronica
Hepatita C
EvolutieHepatita acuta• 15 % vindecare• Formele fulminante sunt exceptionale• 85% cronicizareHepatita cronica• Forme cu activitate histologica si biologica
minima 25%• Ciroza in formele cu activitate (20% in 10-20 ani)• Hepatocarcinom 1-4%/an din cei cu ciroza
Hepatita CInfectie VHC
Asimptomatica > 85%Simptomatica 10-15%
Infectie cronica85% din cazuri
Ficat normal
Hepatita minima
Hepatitacronica activa
25%
Manifestari extrahepatice
Ciroza20% la 15 ani
Carcinom hepatocelular1-4% pe an
Normal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 25 30
AcHCV
Luni Ani
Timp după infecţie
Tit
ru
ALT
Simptome
HCV-RNA
Infecția cronică cu HCV
VHC- afectarea multisistemică
SNC depresie
Limfoame
Renal glomerulonefrită
Vasculită sistemică
Endocrinafectare tiroidiană
Ficatciroză, carcinom
Cutanatdermatită
Crioglobulinemie in infectie cu VHC
Hepatita cronica C
• Cea mai frecventa dintre hepatitele cronice virale• Riscul cirogen este majorat de varsta avansata, consum
de alcool, coinfectie VHB, HIV• De obicei descoperire in fata unui sindrom astenic sau
cresteri TGP descoperite fortuit • Poate fi responsabila de manifestari autoimune:
crioglobulinemie, vascularita, hepatita autoimuna, glomerulonefrita, porfirie cutanata tardiva, tiroidita, lichen plan,
• Bilant de evolutivitate, urmareste stabilirea indicatiei de terapie (TGP, ARN-VHC, PBH)
0 10 20 30
1
2
3
4
Duration of infection (y)
Fib
rosi
s st
age
SLOWWomen <40 years of age
Alcohol <50 g/d
RAPIDMen >40 years of age
Alcohol >50 g/dMEDIUM
Progresia fibrozei
Marcellin P, et al. Hepatology. 2002;36:S47-S56.
Ciclul de viață al virusului hepatitic CCiclul de viață al virusului hepatitic C
Virus
Nucleu Hepatocit
Ribozom
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: integrare virală
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: integrare virală
1) Atasare, endocitoza
Receptori pentru endocitoza virală:CD81, SR-B1, Claudin 1
Inhibarea endocitozei virale:Interacțiunea cu receptorii prin imunoglobuline sau anticorpi anti-VHC specifici
Inhibarea endocitozei virale:Interacțiunea cu receptorii prin imunoglobuline sau anticorpi anti-VHC specifici
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: decapsulare
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: decapsulare
2) Decapsulare
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: sinteză proteică
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: sinteză proteică
3) Sinteză proteică
Inhibarea sintezei proteice•Inhibitori IRES•Inhibitori interferând cu factorii de translaţie
Inhibarea sintezei proteice•Inhibitori IRES•Inhibitori interferând cu factorii de translaţie
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C:clivare
Ciclul de viață al virusului hepatitic C:clivare
4) Clivare
Inhibitori ai clivării:•Inhibitori ai proteazei NS2 •Inhibitori ai proteazei NS3•Inhibitori ai NS4A
Inhibitori ai clivării:•Inhibitori ai proteazei NS2 •Inhibitori ai proteazei NS3•Inhibitori ai NS4A
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: replicare ARN
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: replicare ARN
5) Replicare ARN
Inhibarea replicării VHC:•Inhibitori ai helicazei•Inhibitori ai polimerazei NS5B•Inhibitori ai NS5A•Inhibitori ai ciclophylinei•Silibinin
Inhibarea replicării VHC:•Inhibitori ai helicazei•Inhibitori ai polimerazei NS5B•Inhibitori ai NS5A•Inhibitori ai ciclophylinei•Silibinin
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: încapsulare
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: încapsulare
6) Încapsulare
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: maturare
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: maturare
7) Maturare
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: re-infectare
Ciclul de viață al virusului hepatitic C: re-infectare
8) Infectarea altei celule
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453–463
Hepatita CTratament• Hepatita acuta: este indicat un tratament de 3-6 luni• Hepatita cronica:
– Oprirea consumului de alcool– Interferon alpha + ribavirina (CI in caz de transplant, ciroza
decompensata)– Evolutia sub tratament: mai buna pt
• tipurile 2 si 3 (?), • incarcatura joasa,• pacient tanar, • infectie recenta, • sex feminin, • activitate histologica slaba (grad de ANI si F)
– Raspuns pt tipurile 2, 3 (?) 60-80% (RBS), pt 1a, 1b 40-50%
Tipuri de răspuns virusologic
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Weeks
HC
V R
NA
Lo
g 10 IU
/ml
Recădere20-25%
Recădere20-25%
Fără răspuns20%
Fără răspuns20%
Răspuns virusologic susținutRăspuns virusologic susținut
Breakthrough10%
Breakthrough10%
Adapted from: Pawlotsky JM. Antiviral Research 59 2003;1–11.Neumann A, et al. Science 1998;282:103-107.De Bruijne J, et al. The Netherlands Journal of Medicine. 2008;66(7):311-322.
Răspuns parțial (≥2 log)Răspuns parțial (≥2 log)
Limita de detecţie
Terapia standard 48 săptămâni
2
Săptămâni
ARN
-VH
C Lo
g 10 U
I/m
l
0
20
40
60
80
100
RVS obţinut cu SOC este suboptimal la pacienţii VHC genotip 1P
acie
nţi
cu
RV
S (
%)*
1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82; 2. Manns M, et al. Lancet 2001;358:958–653. Sulkowski M, et al. 43rd EASL 2008, Milan, Italy, April 23–27 2008
*Range of values reported, lower bar represents lower value; treatment duration (all studies) = 48 weeksSVR = sustained virological response; HCV = hepatitis C virus; IFN = interferon; Peg-IFN = pegylated IFN RBV = ribavirin
IFN alfa-2a+ RBV1,2
Peg-IFN alfa-2b+ RBV2,3
Peg-IFN alfa-2a+ RBV1,3
33–3640–42 41–46
RVS în studiul EPIC3: re-tratamentul pacienților non-responderi la Peg-IFN şi RBV
General
(n=476)
Genotip 1 (n=431)
Genotip 2/3 (n=28)
Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;e-pub ahead of print
Genotip
Pac
ien
ţi c
u R
VS
(%
)*
Posibile noi terapii
Inhibitori de fuziuneInhibitori de fuziune
Inhibitori de translație ARN-VHC
Inhibitori de translație ARN-VHC
Inhibitori ai procesului de post translație
Inhibitori ai procesului de post translație
Inhibitori ai replicării virale VHC
Inhibitori ai replicării virale VHC
Inhibitori ai asamblării +eliberării virale
Inhibitori ai asamblării +eliberării virale
• Imunoglobuline VHC • Anticorpi monoclonali
• Imunoglobuline VHC • Anticorpi monoclonali
• Molecule antisens• Molecule ribozomale• inhibitor IRES• microARN
• Molecule antisens• Molecule ribozomale• inhibitor IRES• microARN
• Inhibitori ai proteazei NS3-4A• Inhibitori ai proteazei NS3-4A
• Inhibitori de polimerază NS5B•Inhibitori Cyclophilin B• Inhibitori NS5A •Inhibitori helicază
• Inhibitori de polimerază NS5B•Inhibitori Cyclophilin B• Inhibitori NS5A •Inhibitori helicază
• Inhibitori glucozidază• Inhibitori glucozidază
Adapted from: Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007;132:1979–1998.
Ţinte specifice pentru tratamentul VHC:protează, polimerază şi inhibarea NS5AŢinte specifice pentru tratamentul VHC:protează, polimerază şi inhibarea NS5A
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
PolimerazăProtează
NS5A
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:77–92
PEG-IFNPEG-IFN IFN+RIFN+RBVBV
66--16%16%1818--23%23%
47%47%- - - - - - - - 6600%%
3535--43%43%
PEG-IFN+PEG-IFN+RBVRBV
19891989 20201212
IFN
Cresterea eficientei de-a lungul anilor75%75%
PEG-IFN + RBV + IP
T. Asselah, Paris Hepatitis Conference, ianuarie 2009
Ciclul de viaţă al virusului hepatitic C
LD
Fuziune şi decapsulareFuziune şi decapsulare
Legarea de receptori şi endocitoză
Legarea de receptori şi endocitoză
Transport şi eliberare
Transport şi eliberare
Asamblare virioniAsamblare virioni
(+) ARN(+) ARN
Replicare virioniReplicare virioni
Telaprevir/Boceprevir țintesc procesul de translație şi formarea poliproteinelor
Translație şi procesare poliproteineTranslație şi procesare poliproteine
Adapted from: Lindenbach B, et al. Nature 2005;436(18):933-938.
Proteaza clivează poliproteina VHC, inițiind replicarea
Proteaza clivează poliproteina VHC, inițiind replicarea
NS3/4A Protează NS4B
NS5A
NS5B
NS2P7
E2
E1
C
Clivare
Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211–220
Pot rezolva IP problema pacienților cu eşec anterior?
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
EPIC 3Peg α 2b / RBV1
48 săpt
RVS la NR anterior G1RVS la recăderi anterior G1
231
61
REPEATPeg α 2a / RBV2,3
72 săpt
143
502
864
314
REALIZEIP / Peg α 2a / RBV4
12 / 48 / 481. Poynard T. Et al, EPIC 3 – Gastroenterology 2009; 136: 1618 – 1628 ; 2. Kaiser et al, Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A; 3. Jensen D, et al.
58th AASLD 2007; Abstract LB4; 4. http://files.shareholder.com/downloads/VRTX/0x0x401107/4618a8ab-40fb-47ab-9427-3bfbf91b645f/VRTX_News_2010_9_7_Webcasts.pdf .
• Noile terapii sunt necesare pentru îmbunătăţirea răspunsului la SOC în tratamentul VHC genotip 1
• Adăugarea inhibitorilor de protează determină RVS semnificativ superior în comparaţie cu SOC, la pacienţi naivi şi la pacienţi cu eşec terapeutic anterior
Interferon-free combination DAA therapy
• asunaprevir and daclatasvir; • sofosbuvir and ribavirin; • sofosbuvir and daclatasvir; • faldaprevir and BI207127;• ABT-450, ritonavir and ABT-333; • ABT-450, ritonavir and ABT-072; • miracitabine, danoprevir and ritonavir; • alisporivir and ribavirin.
Some drugs are genotype-specific in their activity, whereas others are pan-genotypic, and differential responses for the genotype 1 subtypes 1a and 1b have emerged with many DAA combinations.
Catherine AM Stedman Journal of Gastroenterology and HepatologyVolume 28, Issue 1, pages 38–45, January 2013
Dignosticul hepatitelor
In practică diagnosticul pozitiv parcuge 2 etape:
1. diagnosticul pozitiv de hepatită acută virală şi diagnosticul diferenţial cu alte suferinţe responsabile de citoliză şi icter,
2. diagnostic etiologic al hepatitelor acute virale (identificarea tipului de virus hepatitic).
• Ancheta epidemiologică argumente în favoarea unui contact infectant cunoscut – focar familial, cazuri în colectivităţile închise sau probabil – contaminare parenterală sau percutană prin tratamente stomatologice,
injectabile, perforări le lobului urechii pentru cercei, tatuaje, utilizare de droguri, epilare, ras cu lame împrumutate, manichiură/pedichiură cu alte truse decât cele proprii etc
– contaminare sexuală posibilă datorită unui comportament sexual la risc (parteneri multiplii, relaţii sexuale întâmplătoare neprotejate cu prezervativ).
Diagnosticul hepatitelor
Examenele de laborator
• Sindromul de citoliză este definitoriu pentru diagnosticul HAV, valori peste 10-20N ale ALAT (ALAT >ASAT);
• Sindromul de retenţie biliară cu creşterea bilirubinei predominent a celei directe – prin deversarea bilirubinei conjugate la polul vascular – poate lipsi, unele hepatite evoluând anicteric – se însoţeşte de creşteri ale enzimelor de colestază
(fosfataza alcalină şi gama glutamiltranspeptidaza GGT).
Diagnosticul hepatitelor
• Sindromul de insuficienţă hepatocelulară – timpul şi concentraţia de protrombină (TP, CP) - cele mai
utilizate în practică, – dozarea albuminei serice şi – fibrinogenului
• Diagnosticul etiologic: indirect (determinarea de anticorpi)
• In practică diagnosticul este imunologic combinând detectarea anticorpilor şi/sau a antigenelor, rareori făcându-se apel la tehnici de detecţie a ADN sau ARN şi practic niciodată la evidenţierea virusului
Hepatite-diagnostic diferential
Perioada preicterica (dg diferential al manifestarilor extrahepatice: artralgii, urticarie, manifestari digestive…) – diskinezie biliară, – boală ulceroasă, – toxinfecţie alimentară, – gripa, – reumatism, – urticarie, – nevroză sau afecţiune psihiatrică, – abdomen acut.
Hepatite-diagnostic diferential
Perioada icterică • Icterele prehepatice:
– icterele hemolitice post-transfuzionale, prin hemoglobinopatii, enzimopatii, sau anomalii de membrană eritrocitară, hemoliză intrainfecţioasă, hemoliză toxică sau imunologică, icterele prin defecte de preluare şi conjugare a hemoglobinei.
– In icterele hemolitice • urina este normală sau uşor hipercromă (creşte urobilinogenul),
iar • scaunele nu sunt niciodată decolorate. • modificări caracteristice hemolizei (creşterea sideremiei, a
biliubinei indirecte, a reticulocitelor, iar în urină creşterea urobilinogenului, pimenţii biliari fiind absenţi).
Hepatite-diagnostic diferential
• Icterele posthepatice prin obstrucţie completă sau incompletă a căilor biliare – litiază, neoplasm, coledocită, paraziţi etc. – Clinic,
• urinile sunt hipercrome (creşte bilirubina directă-pigmenţi biliari, în obstrucţiile complete urobilinogenul urinar fiind absent),
• scaunele sunt decolorate (uneori complet decolorate); • examenele de laborator: hiperbilirubinemie cu creşterea celei
directe, creşterea enzimelor de colestază, scăderea concentraţiei de protrombină în fomele cu obstrucţie completă şi prelungită prin absenţa absorbţiei vitaminei K.
– Diagnosticul diferenţial cu un icter prin angiocolită sau colecistiă poate fi uneori dificil deoarece acestea se însoţesc uneori de o hepatită satelită cu citoliză.
Hepatite-diagnostic diferential • Icterele hepaticeIcterele hepatice însoţite de citoliză au numeroase cauze:• Infecţii bacteriene (febra Q, salmoneloze sistemice, pneumonii bacteriene
severe, leptospiroză, sepsis sever), • Infecţii virale (virus Epstein Barr, virus citomegalic, virusul herpes simplex, unele
enterovirusuri, adenovirusuri), • Substanţe toxice (alcool, medicamente).
– Hepatita acută etanolică: • febră, icter, durere în hipocondrul drept şi hepatomegalie• biologic citoliză (raport ASAT/ALAT supraunitar, creşterea gamaglutamiltranspeptidazei).
– Hepatitele medicamentoase pot evolua cu • icter, febră, uneori durere în hipocondrul drept. • Unele medicamente produc hepatite citolitice (halotan, izoniazidă, sulfamide, ketoconazol),
altele sunt responsabile de hepatită colestatică sau mixtă (antidepresoare triciclice, macrolide, fenotiazine, săruri de aur, carbamazepină, contraceptive orale, steroizi anabolizanţi).
• Hepatitele granulomatoase, infecţioase sau nu (tuberculoză, bruceloză, yersinioză, sarcoidoză) sunt mai rar icterice, dar se însoţesc de citoliză.
• Ficatul cardiac poate fi responsabil de un icter franc cu citoliză şi posibilă scădere a TP şi CP.
• Hepatite cronice în puseu citolitic