metab proteinelor_tot

transcript

Nevoile de proteină în alimentaţie. Starea Nevoile de proteină în alimentaţie. Starea dinamică a proteinelor. Valoarea biologică a dinamică a proteinelor. Valoarea biologică a proteinelor. Bilanţul azotat.proteinelor. Bilanţul azotat.

Digestia proteinelor în stomac şi intestin.Digestia proteinelor în stomac şi intestin. Endo- şi exopeptidazele, specificitatea de Endo- şi exopeptidazele, specificitatea de

acţiune a proteinkinazelor.acţiune a proteinkinazelor. Proenzimele proteinkinazelor şi mecanismul Proenzimele proteinkinazelor şi mecanismul

convertirii lor la enzime active.convertirii lor la enzime active. Reglarea secreţiei sucului gastric, pancreatic şi Reglarea secreţiei sucului gastric, pancreatic şi

intestinal.intestinal. Absorbţia aminoacizilor în intestin.Absorbţia aminoacizilor în intestin. Putrefacţia aminoacizilor în intestin.Putrefacţia aminoacizilor în intestin. Alimentaţia proteică parenterală.Alimentaţia proteică parenterală. Compoziţia sucului gastric şi modificările lui în Compoziţia sucului gastric şi modificările lui în

patologiepatologie

ProteineleProteinele – substanţe – substanţe macromoleculare de natură macromoleculare de natură polipeptidică.polipeptidică.Au un rol fundamentalAu un rol fundamental atatîît prin funct prin funcţţiile iile lor structuralelor structurale ( (matricea tuturor matricea tuturor ţţesuturiloresuturilor)) c cîît t şişi dinamice dinamice ((rol derol de transport, control metabolic, medierea transport, control metabolic, medierea unor reacţii biochimice etc.)unor reacţii biochimice etc.)

NecesarulNecesarul de proteină în alimentaţie de proteină în alimentaţie

Sunt substanţe Sunt substanţe nutritive deosebit de nutritive deosebit de importante: importante:

1.1. sunt singura sursă de N sunt singura sursă de N asimiabil de organism; asimiabil de organism;

2.2. sunt furnizatoare de AA sunt furnizatoare de AA esenţiali esenţiali

Aportul zilnic exogen Aportul zilnic exogen de proteine este:de proteine este:

La un adult – 100-120 gLa un adult – 100-120 g La un efort fizic – 130-La un efort fizic – 130-

150 g150 g La copii – 55-75 gLa copii – 55-75 g

Starea dinamică a proteinelorStarea dinamică a proteinelor

Proteinele din organism se reînProteinele din organism se reînnnoiesc oiesc permanent. permanent.

Pentru menţinerea constantă a Pentru menţinerea constantă a proporţiei lor în ţesuturi, vitezele de proporţiei lor în ţesuturi, vitezele de sinteză şi de degradare a proteinelor sinteză şi de degradare a proteinelor trebuie să fie egale, ceea ce trebuie să fie egale, ceea ce constituie o constituie o stare dinamică stare dinamică staţionarăstaţionară..

Vitezele de reînVitezele de reînnnoire a proteinelor se oire a proteinelor se exprimă prin exprimă prin timpul de înjumătăţire timpul de înjumătăţire (T1(T1/2),/2), ce diferă în diferite organe. ce diferă în diferite organe.

De exemplu: De exemplu: T1T1/2 /2 PrPr musculare = musculare = 30 zile; 30 zile; T1T1/2 /2 PrPr hepatice = hepatice = 5-6 zile; 5-6 zile; T1T1/2 enzime/2 enzimelorlor = = ore, minute. ore, minute.

BilaBilanţul azotat- nţul azotat- BABA Starea dinamică a proteinelor este reflectată de Starea dinamică a proteinelor este reflectată de

BA. BA. BABA al organismului - raportul dintre cantitatea de N al organismului - raportul dintre cantitatea de N

îngerat şi cantitatea de N excretat din organism îngerat şi cantitatea de N excretat din organism (urină, fecale, salivă, gl.sudoripare)(urină, fecale, salivă, gl.sudoripare)

exprimat în g/24 ore.exprimat în g/24 ore. Deosebim 3 tipuri de BA:Deosebim 3 tipuri de BA: echilibratechilibrat - - Nîng = Nexcr;Nîng = Nexcr; pozitivpozitiv – – cantitatea de N îngerat cantitatea de N îngerat >> N eliminat N eliminat

(specific pentru organisme în creştere, femeile în (specific pentru organisme în creştere, femeile în perioada de gestaţie, lactaţie);perioada de gestaţie, lactaţie);

negativnegativ – – cantitatea de N ingeratcantitatea de N ingerat<< N eliminat N eliminat.. BA negativ se întîlneşte la persoanele de vârstBA negativ se întîlneşte la persoanele de vârstaa a a

treia şi în patologii: cancerul, însoţit de caşexie, treia şi în patologii: cancerul, însoţit de caşexie, tuberculoză, nefrite, combustii, înaniţietuberculoză, nefrite, combustii, înaniţie..

Starea funcţională normalăStarea funcţională normală a a organismului depinde de aportul de organismului depinde de aportul de proteine (AA) din exterior. proteine (AA) din exterior.

De menţionatDe menţionat, că ea este influenţată , că ea este influenţată nu numai de cantitatea ei ci şi de nu numai de cantitatea ei ci şi de calitateacalitatea proteinelor alimentare, ce proteinelor alimentare, ce au valoarea biologică diferită.au valoarea biologică diferită.

Valoarea biologică a proteinelorValoarea biologică a proteinelor VB înaltă posedă proteinele ce au o VB înaltă posedă proteinele ce au o

componenţă structurală mai apropiată de componenţă structurală mai apropiată de cea a proteinelor umane şi care pot fi cea a proteinelor umane şi care pot fi hidrolizate complet în TGI.hidrolizate complet în TGI.

VBVB a proteinelor a proteinelor alimentare este alimentare este determinată de 2 factori:determinată de 2 factori:

1.1. AA ce întră în componenţa lor - de AA ce întră în componenţa lor - de cantitatea AA indispensabili - cantitatea AA indispensabili - AA care nu AA care nu se sintetizează în celulele organismului ( 8 se sintetizează în celulele organismului ( 8 AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen şi AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen şi

AA semidispensabili - Arg, His).AA semidispensabili - Arg, His).2. 2. capacitatea organismului de a asimila AA capacitatea organismului de a asimila AA

proteinei date. proteinei date.

Valoarea biologică a proteinelorValoarea biologică a proteinelor

Lipsa sau carenţa unui AA Lipsa sau carenţa unui AA indispensabil din alimente duce la indispensabil din alimente duce la afectarea absorbţiei celorlalţi AA. afectarea absorbţiei celorlalţi AA.

În aceste cazuri creşterea, În aceste cazuri creşterea, dezvoltarea şi funcţionarea dezvoltarea şi funcţionarea organismelor vii e determinată de organismelor vii e determinată de acea substanţa indispensabilă, care acea substanţa indispensabilă, care e absorbită din alimente în cantitate e absorbită din alimente în cantitate cea mai mică (legitatea de minimcea mai mică (legitatea de minimumum a lui Lia lui Lieebibigg).).

Fondul metabolic comun (FMC) al Fondul metabolic comun (FMC) al AAAA

Spre deosebire de glucide, ce se acumulează în Spre deosebire de glucide, ce se acumulează în muşchi şi ficat, sau lipide, ce se depun în ţesutul muşchi şi ficat, sau lipide, ce se depun în ţesutul adipos, proteinele şi AA nu depozitează.adipos, proteinele şi AA nu depozitează.

Unica rezervă a lor o prezintă Unica rezervă a lor o prezintă FMC al AAFMC al AA FMCFMC- este totalitatea AA liberi în organism de - este totalitatea AA liberi în organism de

origine atât exogenă (alimentele) cât şi endogenă origine atât exogenă (alimentele) cât şi endogenă (degradarea proteinelor) care sunt utilizaţi pentru (degradarea proteinelor) care sunt utilizaţi pentru sinteza proteinelor de către celule. sinteza proteinelor de către celule.

Ei prezintă circa 30g din totalitatea de 15kg de Ei prezintă circa 30g din totalitatea de 15kg de proteinele ale organismului.proteinele ale organismului.

Cantitatea majoră o constituie AA sanguini (0,35-Cantitatea majoră o constituie AA sanguini (0,35-0,65g/l). 0,65g/l).

În condiţii extremale (nu este aport de AA din În condiţii extremale (nu este aport de AA din mediul ambiant) FMC este completat prin mediul ambiant) FMC este completat prin degradarea proteinelor plasmatice şi ale ficatului.degradarea proteinelor plasmatice şi ale ficatului.

Digestia proteinelor în TGIDigestia proteinelor în TGI

Digestia proteinelor are loc în stomac şi intestinul Digestia proteinelor are loc în stomac şi intestinul

subţire sub acţiunea E proteolitice (hidrolaze) din subţire sub acţiunea E proteolitice (hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic şi intestinal.sucul gastric, pancreatic şi intestinal.

1.1. Toate aceste E catalizează hidroliza legăturii Toate aceste E catalizează hidroliza legăturii peptidicepeptidice

2.2. între ele există diferenţe de specificitate.între ele există diferenţe de specificitate.3.3. sunt secretate de celulele producătoare în forme sunt secretate de celulele producătoare în forme

inactive – numite inactive – numite proenzime (zimogeni).proenzime (zimogeni). Activarea are loc prin:Activarea are loc prin:

a.a. proteoliză parţială (detaşarea unor oligopeptide proteoliză parţială (detaşarea unor oligopeptide de la capetele lor sau din interior, în urma căreia de la capetele lor sau din interior, în urma căreia are loc formarea conformaţiei active a CA al E.)are loc formarea conformaţiei active a CA al E.)

b.b. autocataliticautocatalitic

E proteoliticeE proteolitice Se disting: endo- şi exopeptidaze.Se disting: endo- şi exopeptidaze. EndopeptidazeleEndopeptidazele – care asigură scindarea – care asigură scindarea

legăturilor peptidice din interiorul lanţurilor legăturilor peptidice din interiorul lanţurilor polipeptidice.polipeptidice.

ExopeptidazeleExopeptidazele – E ce scindează legăturile – E ce scindează legăturile peptidice formate de AA terminali.peptidice formate de AA terminali.

E proteolitice ale E proteolitice ale sucului gastricsucului gastric

1.1. PepsinaPepsina

2.2. gastrixinagastrixina

3.3. renina (sugari).renina (sugari).

PepsinaPepsina se sintetizează de celulele principale ale se sintetizează de celulele principale ale

mucoasei stomacului sub formă de mucoasei stomacului sub formă de pepsinogen.pepsinogen. Pepsinogenul este activat la pepsinaPepsinogenul este activat la pepsina>>1. proteoli1. proteolizăză par parţţialială (H+ (HCl))ă (H+ (HCl))2. autocatalitic 2. autocatalitic H+H+ Pepsinogen -------------→ PepsinăPepsinogen -------------→ Pepsină -42 AA-42 AA PH optim 1-1,5PH optim 1-1,5 este endopeptidazăeste endopeptidază, , SpecificitateaSpecificitatea - atacă legăturile peptidice la - atacă legăturile peptidice la

care participă – prin grupările aminice – care participă – prin grupările aminice – AAAA aromaticiaromatici şi într-o mică măsură - Met, Leu şi AA şi într-o mică măsură - Met, Leu şi AA dicarboxilicidicarboxilici

GastrixinaGastrixina (pepsina C) (pepsina C) – un analog structural al – un analog structural al pepsinei. pepsinei.

1.1. pH-ul optim de acţiune ~3pH-ul optim de acţiune ~3, deaceia activitatea ei , deaceia activitatea ei predomină la copii.predomină la copii.

2.2. Specificitatea de acţiuneSpecificitatea de acţiune se manifestă asupra se manifestă asupra legăturile peptidice din interiorul lanţurilor legăturile peptidice din interiorul lanţurilor proteice, formate de proteice, formate de a/a dicarboxilicia/a dicarboxilici..

ChimozinaChimozina (renina) (renina) este prezentă în sucul este prezentă în sucul gastric al sugarilor. gastric al sugarilor.

În prezenţa ionilor de Ca2+ chimozina În prezenţa ionilor de Ca2+ chimozina transformă cazeina laptelui în paracazeină transformă cazeina laptelui în paracazeină (hidrolizată apoi de pepsină).(hidrolizată apoi de pepsină).

Punctul izoelectric al reninei – 4,5Punctul izoelectric al reninei – 4,5.. În stomac, ca urmare a acţiunei hidrolitice În stomac, ca urmare a acţiunei hidrolitice

specifice a pepsinei şi gastrixinei, din proteine se specifice a pepsinei şi gastrixinei, din proteine se obţin polipeptide şi eventual oligopeptide, nu obţin polipeptide şi eventual oligopeptide, nu însă AA liberi.însă AA liberi.

Rolul HClRolul HCl denaturarea parţială a proteinelor denaturarea parţială a proteinelor

alimentare şi hidroliza proteinelor alimentare şi hidroliza proteinelor compuse;compuse;

activarea pepsinogenului;activarea pepsinogenului; menţinerea pH optim;menţinerea pH optim; acţiune antimicrobiană;acţiune antimicrobiană; participă la absorbţia Fe2+participă la absorbţia Fe2+ Stimulează secreţia secretineiStimulează secreţia secretinei

Sinteza HCl în stomacSinteza HCl în stomac un proces complex asigurat de celulele secundare un proces complex asigurat de celulele secundare

ale mucoasei.ale mucoasei. CA CA Sinteza acidului carbonic: Sinteza acidului carbonic: CO2 + H2O ---→ CO2 + H2O ---→

H2CO3H2CO3 disociază +disociază + H2CO3 ---------→ HCO3ˉ + HH2CO3 ---------→ HCO3ˉ + H Protonii H+ sunt transportaţi în lumenului Protonii H+ sunt transportaţi în lumenului

stomacului printr-un mecanism asemănător cu stomacului printr-un mecanism asemănător cu transportarea protonilor dependent de ATP la transportarea protonilor dependent de ATP la funcţionarea ATP-azei din membrana internă a MC.funcţionarea ATP-azei din membrana internă a MC.

Ionii de Clˉ provin din NaCl sanguin.Ionii de Clˉ provin din NaCl sanguin. NaCl +H2CO3 →NaHCO3 (în plasmă) +HCl (se NaCl +H2CO3 →NaHCO3 (în plasmă) +HCl (se

secretează)secretează)

Reglarea secreţiei HClReglarea secreţiei HCl În reglarea secreţiei HCl în mucoasa În reglarea secreţiei HCl în mucoasa

gastrică un rol important îi revine H- K- gastrică un rol important îi revine H- K- ATP-azeiATP-azei

E e localizată în membrana apicală a E e localizată în membrana apicală a celulelor epiteliale din mucoasăcelulelor epiteliale din mucoasă

Este alcătuită din 2 subunităţi Este alcătuită din 2 subunităţi αα (funcţie (funcţie catalitică) şi o catalitică) şi o ββ subunitate (glicoproteid, subunitate (glicoproteid, ce determină localizarea E în membrană şi ce determină localizarea E în membrană şi reglează funcţia ei de transport)reglează funcţia ei de transport)

Rolul: catalizează hidroliza ATP la ADP+P, Rolul: catalizează hidroliza ATP la ADP+P, cuplată cu sistemul de schimb al H cuplată cu sistemul de schimb al H intracelular pe K extracelulartintracelular pe K extracelulart

Secreţia HCl din celule este activat de:Secreţia HCl din celule este activat de: Gastrină, Gastrină, histamină, acetilcholinăhistamină, acetilcholină Histamina acţionează nemijlocit, pe când Histamina acţionează nemijlocit, pe când

gastrinele prin mărirea cantităţii de gastrinele prin mărirea cantităţii de histamină activează adenilatciclaza, care histamină activează adenilatciclaza, care la rîndul ei prin intermediul AMPc şi PK-aza la rîndul ei prin intermediul AMPc şi PK-aza activează carbanhidraza (e activă în formă activează carbanhidraza (e activă în formă fosforilată). fosforilată).

În rezultat creşte cantitatea de H+ - ce se În rezultat creşte cantitatea de H+ - ce se foloseşte la sinteza HCl.foloseşte la sinteza HCl.

Secretina şi somatostatinaSecretina şi somatostatina inhibă inhibă secvenţa prin diminuarea formării secvenţa prin diminuarea formării gastrinelor (4 polipeptide sintetizate în gastrinelor (4 polipeptide sintetizate în partea pilorică a stomacului).partea pilorică a stomacului).

Schema influenţei gastrinei la Schema influenţei gastrinei la sinteza HClsinteza HCl

E proteolitice ale sucului pancreatic:E proteolitice ale sucului pancreatic:

1.1. tripsinatripsina (endopeptidaza), (endopeptidaza),

2.2. chimotripsinachimotripsina (endopeptidaza), (endopeptidaza),

3.3. elastazaelastaza (endopeptidaza), (endopeptidaza),

4.4. carboxipeptidazacarboxipeptidaza (exopeptidaza). (exopeptidaza).

Tripsina:Tripsina: EndopeptidaEndopeptidazăză Se sintetizează sub formă de tripsinogenSe sintetizează sub formă de tripsinogen este convertit în este convertit în tripsinătripsină prin: prin: 1.proteoliză limitată (îndepărtarea din capătul N-1.proteoliză limitată (îndepărtarea din capătul N-

terminal a unui hexapeptid) sub acţiunea terminal a unui hexapeptid) sub acţiunea enterochinazeienterochinazei (E secretată de mucoasa (E secretată de mucoasa intestinală) intestinală)

autocatalitic.autocatalitic. EnterochinazaEnterochinaza Tripsinogenul-----------------→TripsinaTripsinogenul-----------------→Tripsina Ca2+Ca2+ Specificitatea:Specificitatea: hidrolizează legăturile peptidice hidrolizează legăturile peptidice

cu participarea cu participarea grupelor carboxil ale lizinei şi grupelor carboxil ale lizinei şi argininei.argininei.

Tripsina participă şi la activarea altor E din Tripsina participă şi la activarea altor E din lumenul intestinului.lumenul intestinului.

ChimotripsinaChimotripsina se sintetizează din chimotripsinogen:se sintetizează din chimotripsinogen: sub acţiunea tripsinei (prin îndepărtarea a două sub acţiunea tripsinei (prin îndepărtarea a două

dipeptide)dipeptide) autocatalitic.autocatalitic. tripsineitripsinei Chimotripsinogen-------→chimotripsinaChimotripsinogen-------→chimotripsina Ca2+Ca2+ Deosebim câteva forme de chimotripsine – α, δ Deosebim câteva forme de chimotripsine – α, δ

şi pşi p Specificitatea:Specificitatea: hidrolizează legăturile peptidice hidrolizează legăturile peptidice

formate de grupa formate de grupa –COOH a Phe, Tyr, Tri. –COOH a Phe, Tyr, Tri. scindează amide, esteri, derivaţi acil.scindează amide, esteri, derivaţi acil.

ElastazaElastaza Se obţine din proelastază (sub acţiunea tripsinei)Se obţine din proelastază (sub acţiunea tripsinei) Specificitatea:Specificitatea: catalizează hidroliza legăturile catalizează hidroliza legăturile

peptidice formate de peptidice formate de AA hidrofobi relativ mici: Gli, AA hidrofobi relativ mici: Gli, Ala, Ser.Ala, Ser.

Carboxipeptidaza ACarboxipeptidaza A:: Este o exopeptidazăEste o exopeptidază Este o metaloproteină (E ce conţine Zn) Este o metaloproteină (E ce conţine Zn) Specificitatea:Specificitatea: scindează legăturile peptidice formate scindează legăturile peptidice formate

de de AA aromaticiAA aromatici Atunci cînd ionul de Zn =>Ca – se declanşează Atunci cînd ionul de Zn =>Ca – se declanşează

activitatea esterazicăactivitatea esterazică Carboxipeptidaza BCarboxipeptidaza B:: - acţionează asupra legăturile - acţionează asupra legăturile

peptidice din capătul C terminal, peptidice din capătul C terminal, formate de Arg şi formate de Arg şi LyzLyz

E sucului intestinalE sucului intestinal Aminopeptidazele:Aminopeptidazele: exopeptidazeexopeptidaze

• Ala aminopeptidazaAla aminopeptidaza → specifică numai pentru → specifică numai pentru AlaAla

• Leu aminopeptidazaLeu aminopeptidaza → →

1.1. conţine Zn, pe care o poate activa Mnconţine Zn, pe care o poate activa Mn

2.2. e specifică pentru toţi AA N terminalie specifică pentru toţi AA N terminali

Dipeptidazele:Dipeptidazele: glicil-glicină; prolinaza (COOH), glicil-glicină; prolinaza (COOH), prolidaza (NH).prolidaza (NH).

Sub acţiunea tuturor acestor Sub acţiunea tuturor acestor enzime are loc scindarea totală enzime are loc scindarea totală a proteinei pînă la AA liberi.a proteinei pînă la AA liberi.

Reglarea proteazelorReglarea proteazelor

Reglarea secreţiei enzimatice se Reglarea secreţiei enzimatice se face cu participarea următoarelor face cu participarea următoarelor substanţe active:substanţe active:

gastrinagastrina - stimulează secreţia - stimulează secreţia pepsinogenului şi a HCl.pepsinogenului şi a HCl.

Histamina Histamina - stimulează secreţie - stimulează secreţie HCl.HCl.

sinteza şi secreţia sucului pancreatic e sinteza şi secreţia sucului pancreatic e reglată de: secretină şi colecistoreglată de: secretină şi colecistokkininăinină SecretinaSecretina stimulează eliminarea unui suc stimulează eliminarea unui suc pancreatic bogat în bicarbonaţi şi sărac în E, pancreatic bogat în bicarbonaţi şi sărac în E, ce are menirea de a:ce are menirea de a:

1.1. neutraliza HCl, ce pătrunde cu bolul neutraliza HCl, ce pătrunde cu bolul alimentar din stomac alimentar din stomac

2.2. de a crea pH optim pentru acţionarea E de a crea pH optim pentru acţionarea E pancreatice – 7,5-8,5. pancreatice – 7,5-8,5.

Sinteza secretinei în mucoasa duodenului Sinteza secretinei în mucoasa duodenului este stimulată de HCl.este stimulată de HCl.

ColecistoColecistokkininainina - stimulează eliminarea - stimulează eliminarea unui suc pancreatic bogat în E (stimulează unui suc pancreatic bogat în E (stimulează contracţia vezicii biliare) şi sărac în contracţia vezicii biliare) şi sărac în bicarbonaţi.bicarbonaţi.

AbsorbţiaAbsorbţia are loc la nivelul intestinului subţire are loc la nivelul intestinului subţire este un este un proces activ cu solicitare de energie, proces activ cu solicitare de energie,

cuplat cu transportul ionilor decuplat cu transportul ionilor de Na. Na. Absorbţia AA prin difuzie e limitată. Absorbţia AA prin difuzie e limitată. Transportul îTransportul în celulele epiteliale intestinale n celulele epiteliale intestinale se se

efectuefectueează cu ajutorul unor proteine specializate, ază cu ajutorul unor proteine specializate, numite numite translocaze.translocaze.

Există următoarele translocaze de grup:Există următoarele translocaze de grup:1.1. pentru AA neutri cu molecule micipentru AA neutri cu molecule mici2.2. pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)3.3. pentru AA bazici şi cisteinăpentru AA bazici şi cisteină4.4. pentru AA acizipentru AA acizi5.5. pentru Pro şi hidroxiprolinăpentru Pro şi hidroxiprolină După alimentaţie, concentraţia max de AA în După alimentaţie, concentraţia max de AA în

sânge se înregistrează la o oră.sânge se înregistrează la o oră.

Putrefacţia AA în intestinPutrefacţia AA în intestin O parte din O parte din AAAA alimentelor este sci alimentelor este scinndată dată

de de EE microflorei intestinale, ce microflorei intestinale, ce catalizează reacţii deosebite de cele din catalizează reacţii deosebite de cele din ţesuturi. ţesuturi.

Acest proces se numeşte putrefacţie. Acest proces se numeşte putrefacţie.

1.1. La scindarea La scindarea CisCis, , MetMet (conţin sulf), în (conţin sulf), în intestin se formează Hintestin se formează H22S, S, metilmercaptanul (CHmetilmercaptanul (CH33SH). SH).

2.2. Ornitina şi Ornitina şi LLys se decarboxilează cu ys se decarboxilează cu formarea aminelorformarea aminelor - - putrescina şi putrescina şi cadaverina.cadaverina.

+H3N CH2 CH2 CH2 CH2 NH3

+H3N CH2 CH2 CH2 NH CH2 CH2 CH2 CH2 NH3+

putrescine

spermidine

3. 3. La o decarboxilare bacteriană din La o decarboxilare bacteriană din PhePhe, T, Tyyr, Trr, Trpp se se formează aminele formează aminele biogene corespunzătoare – biogene corespunzătoare – feniletilamina, tiramina, triptamina.feniletilamina, tiramina, triptamina.

4. 4. Degradarea catenelor laterale ale Degradarea catenelor laterale ale AAAA ciclici duc la formarea ciclici duc la formarea produselor toxice:produselor toxice:

a.a. ddin in TTyyr r se formează crezol, fenol se formează crezol, fenol;;

b.b. din din TrTrn – scatol, indol.n – scatol, indol.

NeutralizareaNeutralizarea Aceste produse toxice se absorb din intestin şi Aceste produse toxice se absorb din intestin şi

sînt neutralizate în ficat. sînt neutralizate în ficat. în ficat - în prealabil substanţele toxice sînt în ficat - în prealabil substanţele toxice sînt

oxidate (scatol – scatoxil, indol – indoxil). oxidate (scatol – scatoxil, indol – indoxil). Ficatul conţineFicatul conţine E E specifice – specifice – arilsulfotransferaza şi arilsulfotransferaza şi

UDP – glucoroniltransferazaUDP – glucoroniltransferaza – ce transferă – ce transferă resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la substanţele toxice, rezultând compuşi conjugaţi substanţele toxice, rezultând compuşi conjugaţi netoxici, eliminaţi prin urină.netoxici, eliminaţi prin urină.

Menţionăm că resturile de acid sunt în formele Menţionăm că resturile de acid sunt în formele active:active:

1.1. A sulfuric – PAPS - 3’ –fosfoadenozin –5’fosfosulfatA sulfuric – PAPS - 3’ –fosfoadenozin –5’fosfosulfat2.2. A glucuronic - UDP-glucuronatA glucuronic - UDP-glucuronatscatoxil + UDP-glucuronat---scatoxil + UDP-glucuronat---

scatoxilglucuronat + UDPscatoxilglucuronat + UDPindoxil + PAPS indoxil + PAPS ------ indoxilsulfat + PAP indoxilsulfat + PAP

Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se numeşte indicannumeşte indican..

Cantitatea de indican din urină indică Cantitatea de indican din urină indică gradul de putrefacţie în intestin şi starea gradul de putrefacţie în intestin şi starea funcţională a ficatului.funcţională a ficatului.

Proba KwickProba Kwick Metodă de apreciere a funcţiei de Metodă de apreciere a funcţiei de

detoxifiere a ficatului detoxifiere a ficatului Se administrează 4 g benzoat de Na, Se administrează 4 g benzoat de Na,

care conjungîndu-se în ficat cu glicină care conjungîndu-se în ficat cu glicină formează acid hipuric eliminat cu urina. formează acid hipuric eliminat cu urina. Dacă funcţia de barieră a ficatului este Dacă funcţia de barieră a ficatului este normală, peste 6 ore în urină se normală, peste 6 ore în urină se determină nu mai puţin de 3,6 g acid determină nu mai puţin de 3,6 g acid hipuric hipuric

Soarta aminoacizilor absorbiţi.Soarta aminoacizilor absorbiţi.AAAA::

Participă la formarea Participă la formarea fondului metabolic comun al fondului metabolic comun al AAAA care vor fi utilizaţi pentru: care vor fi utilizaţi pentru:

sinteza proteinelorsinteza proteinelor- sintezasinteza glucidelorglucidelor- sintezasinteza lipidelor lipidelor- sintezasinteza hormonilor hormonilor- sintezasinteza de baze azotate purinice, pirimidinicede baze azotate purinice, pirimidinice- sintezasinteza hemului hemului- Sinteza Sinteza neurotranslatorilorneurotranslatorilor- Sinteza Sinteza porfirinelorporfirinelor- Sinteza Sinteza anserinei, carnozineianserinei, carnozinei- Formarea aminelor biogeneFormarea aminelor biogene

Transportul aminoacizilor în celule.Transportul aminoacizilor în celule.

Se reSe reaalizează cu ajutorul:lizează cu ajutorul: Transportorilor membranari (reglaţi Transportorilor membranari (reglaţi

de insulină)de insulină) ciclului ciclului Glutamil Transferazic (activ Glutamil Transferazic (activ

în intestin, creier, rinichi, glande în intestin, creier, rinichi, glande salivare)salivare)

E- E- glutamiltransferaza glutamiltransferaza

CoCo - glutationul - glutationul

Glutamatul

Aminoacid în afara celulei

Gama Glutamil Cisteinil Glicina

Eliberarea AA

Cisteinil Glicina

Glicina

Gama Glutamil Cisteina

AA în celulă

5 oxoprolin

Gama Glutamil AAPurtător

-GlutamilcicloTrasferaza

5-Oxoprolina

-Glutmil Cisteinil Sintetaza

Glutation sintetaza

Transferaza

Dipeptidaza

Cisteina

Gama- Glutamil

Translocaza

Membrana citoplasmatică

CCăiăilele generale de generale de catabolizare a catabolizare a AAAA

Obiectivele:Obiectivele:1.1. Soarta aminoacizilor absorbiţi. Transportul aminoacizilor în Soarta aminoacizilor absorbiţi. Transportul aminoacizilor în

celule.celule.2.2. Metabolizarea NHMetabolizarea NH22-grupelor:-grupelor:3.3. Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile. Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile.

Glutamatdehidrogenaza.Glutamatdehidrogenaza.4.4. Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele şi Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele şi

importanţa clinică a determinării activităţii importanţa clinică a determinării activităţii transanminazelor.transanminazelor.

5.5. Dezaminarea indirectă a aminoacizilor.Dezaminarea indirectă a aminoacizilor.6.6. Decarboxilarea aminoacizilor. Influenţa aminelor biogene Decarboxilarea aminoacizilor. Influenţa aminelor biogene

asupra funcţiilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea asupra funcţiilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea aminelor biogene.aminelor biogene.

7.7. Metabolizarea Metabolizarea -cetoacizilor rezultaţi din aminoacizi.-cetoacizilor rezultaţi din aminoacizi.8.8. Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei, Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei,

carbamoilfosfatului, aminarea reductivă a carbamoilfosfatului, aminarea reductivă a --cetoglutaratului.cetoglutaratului.

9.9. Biosinteza ureei. Importanţa clinică a determinării ureei în Biosinteza ureei. Importanţa clinică a determinării ureei în sînge şi în urină.sînge şi în urină.

10.10. Biosinteza aminoacizilor neesenţiali în organismul animal.Biosinteza aminoacizilor neesenţiali în organismul animal.

CCăi generale şi particulare de ăi generale şi particulare de catabolizare a catabolizare a AAAA

căile de degradare, legate de căile de degradare, legate de transformarea grupărilor NH2;transformarea grupărilor NH2;

decarboxilarea gr. α COOH ale a/a – decarboxilarea gr. α COOH ale a/a – cu formarea aminelor biogene.cu formarea aminelor biogene.

căile de degradare a scheletelor de căile de degradare a scheletelor de atomi de carbon ale a/a;atomi de carbon ale a/a;

Căile generaleCăile generale

de catabolizare pot fi divizate în de catabolizare pot fi divizate în următoarele grupe:următoarele grupe:

1.1. Dezaminarea.Dezaminarea.

2.2. TransaminareaTransaminarea

3.3. DDecarboxilareaecarboxilarea

DezaminareaDezaminarea – – scindarea scindarea

grupelor NHgrupelor NH2 2 din poziţia din poziţia ale ale AA AA sub formă de NH3 sub formă de NH3

Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare:Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare: reductivăreductivă +2H+2H R-CH-COOH -----→ R-CH2R-CH-COOH -----→ R-CH2--COOH + COOH + NH3NH3׀׀ NH2NH2 hidroliticăhidrolitică +H2O+H2O

R-CH-COOH ------→ R-CH-COOH + R-CH-COOH ------→ R-CH-COOH + NH3NH3׀׀ ׀ ׀ NH2 NH2 OH OH intramolecularăintramoleculară R-CH2R-CH2--CH-COOH → R-CH=CH-COOH + CH-COOH → R-CH=CH-COOH + NH3NH3׀׀ NH2NH2 oxidativăoxidativă +1/2O2+1/2O2 R-CH-COOH -------→ R-C-COOH + R-CH-COOH -------→ R-C-COOH + NH3NH3׀׀׀׀ ׀׀

NH2 NH2 O O

Dezaminarea oxidativăDezaminarea oxidativă

Pentru majoritatea organismelor, Pentru majoritatea organismelor, inclusiv omul şi animalele, este inclusiv omul şi animalele, este caracteristică – caracteristică – DODO

1.1. directădirectă

2.2. indirectă - indirectă - transdezaminare transdezaminare

a. transaminare a. transaminare

b. Dezaminarea acidului glutamicb. Dezaminarea acidului glutamic

DO directDO directăă

E – oxidazeleE – oxidazele Co -L-AA → FMN şi FAD;D-AA → FADCo -L-AA → FMN şi FAD;D-AA → FAD

FADHFADH22+O+O22--------FAD+H--------FAD+H22OO22

HH22OO22-----------H-----------H22O+1/2OO+1/2O22

DO DO a AAa AA În ţesuturi la pH fiziologic e activă numai În ţesuturi la pH fiziologic e activă numai

oxidaza D-oxidaza D-AAAA, pe când toţi , pe când toţi AAAA alimentari alimentari (ţesuturile org.) => L AA.(ţesuturile org.) => L AA.

pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0 pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0 => în condiţii fiziologice e activă numai L-=> în condiţii fiziologice e activă numai L-enzima, ce catalizează dezaminarea enzima, ce catalizează dezaminarea oxidativă a a. glutamic => oxidativă a a. glutamic => glutamatdehidrogenaza (enzima glutamatdehidrogenaza (enzima anaerobă).anaerobă).

Co - Co - NADP+ , NAD+NADP+ , NAD+ GluDH =>compusă din 6 subunităţiGluDH =>compusă din 6 subunităţi Activatori: ADP, GDP inhibitori: ATP, Activatori: ADP, GDP inhibitori: ATP,

GTPGTP

Oxidativ direct în organism sunt Oxidativ direct în organism sunt dezaminaţi 3 AA: dezaminaţi 3 AA: Ser, TreSer, Tre (E- (E- dehidrataze; Co- B6),dehidrataze; Co- B6), Cis Cis (E- (E- desulfhidratază)desulfhidratază)

TransaminareaTransaminarea este transferul aminogrupei de la este transferul aminogrupei de la

orice orice AAAA la α-cetoacid, cu la α-cetoacid, cu formarea unui nou formarea unui nou AAAA şi nou şi nou cetoacid fără formarea de NH3.cetoacid fără formarea de NH3.

sunt reacţii reversibile;sunt reacţii reversibile; E → transaminaze E → transaminaze

(aminotransferaz(aminotransferazee);); coenzime piridoxalfosfat (PALP) coenzime piridoxalfosfat (PALP)

şi piridoxaminfosfatul (PAMP);şi piridoxaminfosfatul (PAMP); E manifestă specificitate de grup E manifestă specificitate de grup

(utilizând în calitate de (utilizând în calitate de SS cîţiva cîţiva AA)AA)

excepţie => Liz şi treonina. excepţie => Liz şi treonina.

R1 C COO- + R2 C COO-

NH3+ O

Transaminase

R1 C COO- + R2 C COO-

O NH3+

În calitate de acceptor de gr.NH2 În calitate de acceptor de gr.NH2 servesc 3 cetoacizi:servesc 3 cetoacizi:

1.1. α-cetoglutaratul => Gluα-cetoglutaratul => Glu

2.2. piruvat → Ala;piruvat → Ala;

3.3. OA → AspOA → Asp

AlaninaminotransferazaAlaninaminotransferaza (AL (ALAAT sau GPT- T sau GPT- glutamic piruvic transaglutamic piruvic transamminază) inază)

AspartataminotransferazaAspartataminotransferaza (AS (ASAAT sau GOT – T sau GOT – glutamic-OA transaminază)glutamic-OA transaminază)

CreCreşterea nivelului seric al lor este cauza şterea nivelului seric al lor este cauza leziunilor celulare la nivelul ţesutului afectat (sd leziunilor celulare la nivelul ţesutului afectat (sd de citoliză a ţesuturilor în care se află aceste E)de citoliză a ţesuturilor în care se află aceste E)

ALATALAT – se află în faza solubilă a celulei şi în C – se află în faza solubilă a celulei şi în C % % mult mai mari în hepatocite (raportul nivelul mult mai mari în hepatocite (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)

ASATASAT – ficat, inimă,muşchii sceletici (raportul – ficat, inimă,muşchii sceletici (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)

ALALAAT:T: • hepatita infecţioasă;hepatita infecţioasă;• hepatite antiicterice - perioada de incubare;hepatite antiicterice - perioada de incubare;• hepatopatie toxică;hepatopatie toxică;• hepatita cronică.hepatita cronică.• în ciroza ficatului şi icterul mecanic cresc în ciroza ficatului şi icterul mecanic cresc

puţin.puţin. ASASAATT::

• ↑ ↑ infarct miocardic în 95%;infarct miocardic în 95%;• ↑↑raportului DE RITTIS (GOT/GPT, normă 1,33)raportului DE RITTIS (GOT/GPT, normă 1,33)• ↑ ↑ activ. sale apare peste 4-6 ore, activ. sale apare peste 4-6 ore,

manifestându-se celor 24-36 ore; după 3-7 zile manifestându-se celor 24-36 ore; după 3-7 zile => activitate atinge valori normale.=> activitate atinge valori normale.

Mecanismul transaminăriiMecanismul transaminării

1. Legarea PALP de 1. Legarea PALP de un rest de Lys al E un rest de Lys al E (compus de tip (compus de tip bază Schiff)bază Schiff)

(CH2)4

RHC COO

Enzyme (Lys)-PLP Schiff base

Amino acid

2. PALP reacţionează 2. PALP reacţionează cu AA, formând o bază cu AA, formând o bază Schiff, care se Schiff, care se detaşează de detaşează de molecula Emolecula E

3. deplasarea dublei 3. deplasarea dublei legături (aldemina –legături (aldemina –cetimină), eliberarea cetimină), eliberarea alfa-cetoacidului şi alfa-cetoacidului şi formarea intermediară formarea intermediară a PAMPa PAMP

R COO Enz Lys NH2

Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

Prima etapă

A doua etapă

Sensul biologicSensul biologic al reacţiilor de al reacţiilor de transaminaretransaminare

constă în „adunarea”sau “colectarea” constă în „adunarea”sau “colectarea” gr.NH2 ale tuturor AA în structura gr.NH2 ale tuturor AA în structura moleculei de acid glutamic.moleculei de acid glutamic.

Glu => pătrunde în mitocondrii => Glu => pătrunde în mitocondrii => dezaminarea propriu zisă a acidului dezaminarea propriu zisă a acidului glutamicglutamic

EE – glutamatdehidrogenaza (GluDH) – glutamatdehidrogenaza (GluDH) Co - Co - NADP+ , NAD+NADP+ , NAD+

O O CH 2C

H 2C C C O O

+ N H 4+

N A D (P )+

N AD(P)H

O O CH 2C

H 2C C C O O

N H 3+

Hglu tam ate

-ke toglu tara te

G lu tam ate D ehydrogenase

Reacţia de transdezaminareReacţia de transdezaminare

În prima etapă toţi În prima etapă toţi AAAA întră într- întră într-o reacţie o reacţie de transaminarede transaminare cu cu

-cetoglutaratul, rezultînd -cetoglutaratul, rezultînd Glu - Glu - localizat în citoplasmă. localizat în citoplasmă.

Glu Glu este dezaminateste dezaminat cu cu participarea enzimei participarea enzimei glutamatdehidrogenazaglutamatdehidrogenaza (GluDH) (GluDH) - mitocondrii- mitocondrii

Amino acid -ketoglutarate NADH + NH4+

-keto acid glutamate NAD+ + H2O

Transaminase Glutamate Dehydrogenase

Soarta Soarta αα cetoacizilor cetoacizilorrezultaţi din AArezultaţi din AA

Biosinteza AA dispensabili-Biosinteza AA dispensabili-transreaminaretransreaminare (sinteza AA din (sinteza AA din αα cetoacizii corespunzători)cetoacizii corespunzători)

Biosinteza Gl şi glicogenuluiBiosinteza Gl şi glicogenului Biosinteza AG şi lipidelorBiosinteza AG şi lipidelor Ciclul Krebs – pînă la CO2 şi H2OCiclul Krebs – pînă la CO2 şi H2O

Sinteza AA neesenţialiSinteza AA neesenţiali din intermediarii din intermediarii de degradare a glucidelor:de degradare a glucidelor:1.1. glutamat + glutamat + piruvatpiruvat-------------- -cetoglutarat + -cetoglutarat +

alaninaalanina2.2. 33--fosfogliceratfosfoglicerat ---------------------- serinaserina -------- glicină glicină3.3. ribozo-5-fosfat –ribozo-5-fosfat –fosforibozilpirofosfatfosforibozilpirofosfat--His--His

din din metaboliţiimetaboliţii ciclului Krebs ciclului Krebs prinprin transreaminare transreaminare 1. 1. -cetoglutarat + NH3 -cetoglutarat + NH3 ------------ glutamat glutamat

2. 2. glutamat + oxaloacetatglutamat + oxaloacetat---------- -cetoglutarat + -cetoglutarat + aspartataspartat

din aminoacizi esenţialidin aminoacizi esenţiali O2O2++ NADPH2 NADPH2 Phe----- --------- Tyr+ Phe----- --------- Tyr+ NADP+ H2O NADP+ H2O

Met --------------- CysMet --------------- Cys

Ala din muşchi

Glu din muşchi

şi alte ţesuturi

Proteinele celulare

Ceto acizii

Decarboxilarea Decarboxilarea AAAA scindarea CO2 de la gr.scindarea CO2 de la gr. α-carboxil a α-carboxil a AAAA cu cu

formarea de amine biogene.formarea de amine biogene. E- decarboxilaza (Co- PALP)E- decarboxilaza (Co- PALP)

amineaminelele biogene biogene

Triptofan → Triptofan → triptaminătriptamină 5 o5 oxxotriptofan → otriptofan → serotoninăserotonină 3, 4 dioxifenilalanină → 3, 4 dioxifenilalanină → dofaminădofamină histidina → histidina → histaminăhistamină glutamatul → glutamatul → γγ aminobutirataminobutirat

GLU GLU ▬►gamma-▬►gamma-aminobutitaraminobutitar (GABA) (GABA)

Rolul aminelor biogeneRolul aminelor biogene

Serotonina Serotonina – mediator chimic, vasoconstrictor– mediator chimic, vasoconstrictor::1.1. la reglarea TAla reglarea TA2.2. t corpuluit corpului3.3. RespiraţieiRespiraţiei4.4. fifiltraltraţiei renaleţiei renale5.5. este mediator al SNCeste mediator al SNC6.6. participă în dezvoltarea alergiei, toxicozei în timpul participă în dezvoltarea alergiei, toxicozei în timpul

gravidităţii, diatezelor hemoragice.gravidităţii, diatezelor hemoragice. DofaminaDofamina → sinteza catecolaminelor → sinteza catecolaminelor HistHistaminaamina::1.1. vazodilatator,vazodilatator,2.2. ↑ ↑ secreţia HCl,secreţia HCl,3.3. participă în reacţiile de sensibilizare şi participă în reacţiile de sensibilizare şi

desensibilizare a organismului.desensibilizare a organismului. γγ aminobutiratul aminobutiratul – efect inhibitor în substanţa – efect inhibitor în substanţa

cenuşie a creierului. Se utilizează pentru tratarea cenuşie a creierului. Se utilizează pentru tratarea afecţiunilor sistemului nervos, provocate de afecţiunilor sistemului nervos, provocate de excitaţii excesive.excitaţii excesive.

Neutralizarea aminelor biogeneNeutralizarea aminelor biogene

E– mono- sau diaminooxidazeleE– mono- sau diaminooxidazele Proces ireversibilProces ireversibil 2 etape: 2 etape: R-CHR-CH22-NH-NH22 + E-FAD+ H2O →R-COH+ NH + E-FAD+ H2O →R-COH+ NH33 + E- + E-

FADHFADH22

E-FADHE-FADH22 + O + O22 → E-FAD + H → E-FAD + H22OO22

2H2H22OO22 → H → H22O +OO +O22

Soarta amoniaculuiSoarta amoniacului NH3 se formează în următoarele NH3 se formează în următoarele

procese:procese:1.1. dezaminarea AA;dezaminarea AA;2.2. detoxifierea aminelor biogene;detoxifierea aminelor biogene;3.3. degradarea BA purinice şi degradarea BA purinice şi

pirimidinice;pirimidinice;4.4. dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);5.5. Putrefacţia AA în intestinul gros sub Putrefacţia AA în intestinul gros sub

acţiunea microfloreiacţiunea microflorei

NH3NH3 – o combinaţie toxică, îndeosebi – o combinaţie toxică, îndeosebi pentru celulele nervoase.pentru celulele nervoase.

Efectul toxic se exprimă prin C% mare Efectul toxic se exprimă prin C% mare de ioni de amoniu, ce dezechilibrează de ioni de amoniu, ce dezechilibrează reacţia catalizată de reacţia catalizată de GluDHGluDH, cu formarea , cu formarea Glu Glu ((oo transformare excesivtransformare excesivă).ă).

Această cauzează epuizarea α-Această cauzează epuizarea α-cetoglutaratului (produs intermediar al cetoglutaratului (produs intermediar al ciclului Krebs) – cu reducerea reacţiilor de ciclului Krebs) – cu reducerea reacţiilor de generare a ATP. generare a ATP.

Carenţa energetică conduce la micşorarea Carenţa energetică conduce la micşorarea sintezei mediatorilor nervoşi şi dereglarea sintezei mediatorilor nervoşi şi dereglarea transmiterii impulsului – blocarea funcţiei transmiterii impulsului – blocarea funcţiei SNC.SNC.

α-cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+ → α-cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+ → glutamatglutamat +NADP+NADP

Căile de neutralizare a NHCăile de neutralizare a NH33

1.În ţesuturi(muşchi, creier, glande):1.În ţesuturi(muşchi, creier, glande):

are loc are loc sinteza glutaminei sub acţiunea sinteza glutaminei sub acţiunea glutaminsintetazei citoplasmatice glutaminsintetazei citoplasmatice (ATP şi Mg) →(ATP şi Mg) →

Glu + NH3 + ATP → Gln + ADP + PaGlu + NH3 + ATP → Gln + ADP + Pa

- proces ireversibilproces ireversibil

Gln – sânge – ficat şi rinichiGln – sânge – ficat şi rinichi

c% Gln în sînge - de 3-5 ori mai mare c% Gln în sînge - de 3-5 ori mai mare faţă de alţi AAfaţă de alţi AA

2. În ficat şi rinichi2. În ficat şi rinichi:Gln (sub acţiunea :Gln (sub acţiunea glutaminazei mitocondrialeglutaminazei mitocondriale):):

Gln +H2O => Glu + NH3 –proces Gln +H2O => Glu + NH3 –proces ireversibil ireversibil

Aceste 2 etape împreună - Aceste 2 etape împreună - ciclul ciclul glutamină-glutamicglutamină-glutamic

În ficat - 80-90% din conţinutul total În ficat - 80-90% din conţinutul total de NH3 - sinteza ureeide NH3 - sinteza ureei..

În tubii renaliÎn tubii renali NH3 este neutralizat cu NH3 este neutralizat cu formarea sărurilor de amoniu.formarea sărurilor de amoniu.

NH3 + H+ + Cl- → NH4ClNH3 + H+ + Cl- → NH4Cl

Ciclul Ala-GlCiclul Ala-Gl În muşchi:În muşchi: AA (prin dezaminare oxidativă)- NH3AA (prin dezaminare oxidativă)- NH3 NH3+alfa-cetoglutaratNH3+alfa-cetoglutarat▬►▬►Glu (GDH)Glu (GDH) Glu+Piruvat Glu+Piruvat ▬►▬► alfa-cetoglutarat alfa-cetoglutarat

+Ala+Ala În sânge: Ala În sânge: Ala ▬► în ficat▬► în ficat În ficat: În ficat: Ala + Ala + alfa-cetoglutaratalfa-cetoglutarat

▬►▬►PiruvatPiruvat+Glu (GDH—NH3—uree)+Glu (GDH—NH3—uree) Piruvatul Piruvatul prin gluconeogeneză --- prin gluconeogeneză --- GlGl GlGl în sânge în sânge ▬►muşchi ▬►piruvat▬►muşchi ▬►piruvat

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic sau ureogeneticciclul ornitinic sau ureogenetic

în mitocondrii: în mitocondrii:

1.1. Sinteza Sinteza carbomoilcarbomoil

fosfatului fosfatului E –carbomoilfosfatsin-E –carbomoilfosfatsin-

tetază (E biotinică, tetază (E biotinică, modulată pozitiv modulată pozitiv de N-de N-acetilglutamat)acetilglutamat)

H 2N C O PO 32

HC O 3 + N H 3 + 2 A TP

+ 2 A D P + P i

C arbam oyl Phosphate Synthase

carbam oyl phosphate

2. Transferul carbomoilfosfatului pe 2. Transferul carbomoilfosfatului pe ornitină- citrulineiornitină- citrulinei

E- ornitin-carbomoil-transferazăE- ornitin-carbomoil-transferază

În citozol:În citozol:Condensarea citrulinei cu AspCondensarea citrulinei cu Asp

E- Arginaza:E- Arginaza:Activată- Co, MnActivată- Co, Mn

Inhibată- ornitină şi LyzInhibată- ornitină şi Lyz

ArgininoSuccinatSintetazaArginaza

ArgininoSuccinat

Ornitin Carbamoil Transferaza

Arginina

ArgininoSuccinat

Citrulin

Ornitin

AspartatUreea ATP

Stoichiometria procesuluiStoichiometria procesului

CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumaratUrea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumarat

Pentru sinteza ureei sunt necesare 4 Pentru sinteza ureei sunt necesare 4 legături macroergice fosfatlegături macroergice fosfat

Ureea este netoxică – se elimină Ureea este netoxică – se elimină prin urină (15-30g/24 ore)- variază prin urină (15-30g/24 ore)- variază proporţional cu cantitatea de proporţional cu cantitatea de proteine îngerateproteine îngerate

Relaţia ciclul ornitinic- ciclul KrebsRelaţia ciclul ornitinic- ciclul Krebs Ciclul ornitinic e dependent energetic şi Ciclul ornitinic e dependent energetic şi

metabolic de ciclul Krebs:metabolic de ciclul Krebs:

1.1. Energetic – sinteza ATP în ciclul Krebs şi Energetic – sinteza ATP în ciclul Krebs şi consumul lui în ciclul ornitinic consumul lui în ciclul ornitinic

2.2. Metabolic – fumarat (se include în ciclul Metabolic – fumarat (se include în ciclul Krebs) ----OAKrebs) ----OA

OA---prin transaminare --- AspOA---prin transaminare --- Asp

Asp---ureogenezăAsp---ureogeneză

H2N C OPO32

CO NH2

C NH2+

AMP + PPi

NH2+H2N

C NH2H2N

ornithine

citrulline

aspartate

arginino- succinate

fumarate

arginine

carbamoyl phosphate

Urea Cycle

Urea CycleUrea CycleEnzymes in Enzymes in mitochondrimitochondriaa: :

1. Ornithine 1. Ornithine Trans-Trans- carbamylasecarbamylase

Enzymes in Enzymes in cytosolcytosol::

2. Arginino-2. Arginino- SuccinateSuccinate SynthaseSynthase

3. Arginino-3. Arginino- succinasesuccinase

4. Arginase.4. Arginase.

METABOLISMUL METABOLISMUL INTERMEDIAR AL INTERMEDIAR AL

UNOR UNOR AMINOACIZIAMINOACIZI

OBIECTIVELEOBIECTIVELE1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului.

Rolul acestor aminoacizi în sinteza altor compuşi. 2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui

aminoacid în organism. Sinteza creatinei. 3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui în sinteza serinei,

metioninei, glicinei, timinei.4. Metabolismul glicinei, serinei şi cisteinei.5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.6. Glutamina şi rolul ei în organism; glutaminaza

rinichilor.7. Patologia metabolismului proteic. Tulburările

congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

Soarta scheletului de carbonSoarta scheletului de carbon

UtiUtilizarea scheletului de carbon al lizarea scheletului de carbon al AAAA

Scheletul de carbon al celor 20AA se Scheletul de carbon al celor 20AA se modifică în: modifică în: piruvat, acetil CoA; piruvat, acetil CoA; acetoacetil CoA; OA, alfa-acetoacetil CoA; OA, alfa-cetoglutarat; succinil CoA; fumarat.cetoglutarat; succinil CoA; fumarat.

AA glucoformatoriAA glucoformatori: servesc pentru : servesc pentru sinteza Glsinteza Gl

AA cetoformatori:AA cetoformatori: servesc pentru servesc pentru sinteza de lipide şi corpi cetonici. Leu sinteza de lipide şi corpi cetonici. Leu – exclusiv cetogen– exclusiv cetogen

AA gluco şi cetoformatori:AA gluco şi cetoformatori: Phe, Tyr, Phe, Tyr, Trp, Ile, Lys Trp, Ile, Lys

Soarta scheletului de carbonSoarta scheletului de carbon

Metabolismul Metabolismul Phe Phe (Fen) şi Tyr(Fen) şi TyrA. SintezaA. Sinteza

1.1. FenFen – AA – AA esenţialesenţial

2.2. TyrTyr – AA – AA neesenţial- neesenţial- se se

sintetizează sintetizează din Fen din Fen

Lipsa Lipsa fenilalaninhidroxilazei fenilalaninhidroxilazei –– fenilcetonurie –fenilcetonurie – acumularea Phe- acumularea Phe- fenilpiruvat- fenillactat fenilpiruvat- fenillactat sau fenilacetat sau fenilacetat (eliminaţi prin urină). În (eliminaţi prin urină). În ficat fenilacetat + Gln- ficat fenilacetat + Gln- fenilacetilGln (urina)fenilacetilGln (urina)

Fenilpiruvatul - substanţă Fenilpiruvatul - substanţă toxică în special pentru toxică în special pentru SNCSNC

Retard mental Retard mental Demielinizări ireversibileDemielinizări ireversibile Diminuată sinteza DOPA- Diminuată sinteza DOPA-

melaninei; serotoninei.melaninei; serotoninei. Dietă strictă (până la 6 Dietă strictă (până la 6

ani)ani)

B. Catabolismul Fen şi TyrB. Catabolismul Fen şi Tyr Pînă la Pînă la

fumarat şi fumarat şi acetoacetatacetoacetat

AlcaptonuriaAlcaptonuria - lipsa - lipsa homogentizinatoxidazeihomogentizinatoxidazei: : acumularea a.homogentizinic în ţesuturi şi acumularea a.homogentizinic în ţesuturi şi eliminarea lui cu urina (urina se colorează în eliminarea lui cu urina (urina se colorează în albastru sau negru). Colorarea ţesuturilor albastru sau negru). Colorarea ţesuturilor (conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se (conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se întunecă).întunecă).

Tirozinemia de tip I-Tirozinemia de tip I- lipsa de lipsa de fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: vomă, vomă, diaree, deficienţa de creştere (acută- exitus 6-8 diaree, deficienţa de creştere (acută- exitus 6-8 luni, cronică – moartea la 10 ani)luni, cronică – moartea la 10 ani)

Tirozinemia de tip II – Tirozinemia de tip II – lipsa lipsa Tyr transaminazei ficatuluiTyr transaminazei ficatului – mărirea c – mărirea c

%Tyr, afecţiuni a pielii şi ochiului, retard mintal %Tyr, afecţiuni a pielii şi ochiului, retard mintal moderat, dereglarea coordonării mişcărilormoderat, dereglarea coordonării mişcărilor

Tirozinemia neonatală-Tirozinemia neonatală- deficit de deficit de hidroxifenilpiruvathidroxilazahidroxifenilpiruvathidroxilaza--

mărirea c% de Fen şi Tyr în sânge; în urină: Tyr, mărirea c% de Fen şi Tyr în sânge; în urină: Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.tiramina, hidroxifenilacetat.

C. Reacţiile metaboliceC. Reacţiile metabolice

Din Phe şi Tyr se sintetizează:Din Phe şi Tyr se sintetizează:

1.1. dopaminădopamină

2.2. Adrenalina, noradrenalina (hormonii Adrenalina, noradrenalina (hormonii medulosuprarenali);medulosuprarenali);

3.3. Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)- Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)- hormonii tiroidei;hormonii tiroidei;

4.4. Melanina (pigmentul organismului);Melanina (pigmentul organismului);

5.5. biosinteza proteinelor, enzimelor, unor biosinteza proteinelor, enzimelor, unor hormoni, peptidelor biologic active etc.hormoni, peptidelor biologic active etc.

Sinteza catecolaminelorSinteza catecolaminelor

2. Sinteza melaninei2. Sinteza melaninei

AlbinismulAlbinismul apare în rezultatul deficienţei apare în rezultatul deficienţei

echipamentului enzimatic echipamentului enzimatic participant la biosinteza melaninei. participant la biosinteza melaninei. Bolnavul este lipsit de pigment:Bolnavul este lipsit de pigment:

alb absolut (pielea şi părul se alb absolut (pielea şi părul se decolorează) decolorează)

dezvoltaţi mintal normal. dezvoltaţi mintal normal. Sunt afectaţi de razele solare Sunt afectaţi de razele solare

directe (pielea se afectează, apare directe (pielea se afectează, apare hiperemie, ulceraţii etc.)hiperemie, ulceraţii etc.)

Metabolismul TrhMetabolismul Trh

A.Trh – AA esenţial, glucogen şi A.Trh – AA esenţial, glucogen şi cetogencetogen

B. Catabolismul Trh: B. Catabolismul Trh: acetoacetil acetoacetil CoA—Acetil CoACoA—Acetil CoA

în timpul catabolizării produce:în timpul catabolizării produce:

a.a. Ala - piruvatAla - piruvat

b.b. NAD şi NADP (din hidroxiantranilat)NAD şi NADP (din hidroxiantranilat)

Maladia HartnupMaladia Hartnup

Insuficienţa E implicate în Insuficienţa E implicate în catabolismul Trh (catabolismul Trh (tiptofan pirolazatiptofan pirolaza))

Uriticărie a pieliiUriticărie a pielii Retard mintal, ataxie cerebralăRetard mintal, ataxie cerebrală Mătirea c% de Trh şi indolacetic în Mătirea c% de Trh şi indolacetic în

urinăurină În colon: sub influienţa microflorei În colon: sub influienţa microflorei

bacteriene Trh---- indolilacetic bacteriene Trh---- indolilacetic

C. Reacţiile metabolice:C. Reacţiile metabolice:

1.1. sinteza serotonineisinteza serotoninei

2.2. sinteza triptamineisinteza triptaminei

3.3. sinteza Alasinteza Ala

4.4. Sinteza NADSinteza NAD

Metionina. S-AdenozilmetioninaMetionina. S-Adenozilmetionina A. Met – AA esenţial, glucogenA. Met – AA esenţial, glucogen S-adenozil metionina - donor de S-adenozil metionina - donor de

gruparea CHgruparea CH33

B. Catabolismul Met – B. Catabolismul Met – succinil CoAsuccinil CoA::

a.a. Met---S-adenozilMet---S-adenozil-Met---S-adenozilMet---S-adenozil-homocistein--homocistein+adenozinhomocistein--homocistein+adenozin

b. b. Homocisteina+SeHomocisteina+Ser---cistationinar---cistationina

c. Cistationina---c. Cistationina---NH3, Cis, NH3, Cis, cetobutiratcetobutirat

d. Cetobutiratul---d. Cetobutiratul---propionil CoA----propionil CoA----metilmalonil metilmalonil CoA---succinil CoACoA---succinil CoA

C. Reacţiile metaboliceC. Reacţiile metabolice

S-adenozil-Met participă la sintezaS-adenozil-Met participă la sinteza::

a.a. FosfatidilcolineiFosfatidilcolinei

b.b. AdrenalineiAdrenalinei

c.c. CreatineiCreatinei

d.d. La metilarea BA purinice şi La metilarea BA purinice şi pirimidinice: N1-metiladenozin, pirimidinice: N1-metiladenozin, metilguanozin (N2,N7)metilguanozin (N2,N7)

Creatinfosfatul – singurul compus cu Creatinfosfatul – singurul compus cu legături macroergice pe care legături macroergice pe care organismul îl poate depozita în organismul îl poate depozita în muşchi.muşchi.

La un efort fizic se eliberează ATP La un efort fizic se eliberează ATP mai rapid decît formarea lui pe mai rapid decît formarea lui pe seama glicolizei sau a LRseama glicolizei sau a LR

Creatinina se elimină cu urinaCreatinina se elimină cu urina

Acidul tetrahidrofolic - THFAcidul tetrahidrofolic - THF Derivat al AFDerivat al AF AF+NADPH+H------dihidrofolat +NADPAF+NADPH+H------dihidrofolat +NADP DHF +NADPH+H-----THF +NADPDHF +NADPH+H-----THF +NADP

RolulRolul de transportator al unor fragmente cu de transportator al unor fragmente cu

un atom de carbonun atom de carbon:: -metil (-CH3), -metil (-CH3), -metilen (CH2-),-metilen (CH2-), -metenil (-CH=), -metenil (-CH=), -formil (- CH=O)-formil (- CH=O) -oximetil (-CH2-OH)-oximetil (-CH2-OH) -formil amino (-CH=NH)-formil amino (-CH=NH) THF participă ca coenzimă în THF participă ca coenzimă în

reacţiile de biosinteză a serinei, reacţiile de biosinteză a serinei, glicinei, metioninei, timinei.glicinei, metioninei, timinei.

La sinteza Gli (Ser)La sinteza Gli (Ser)

Metabolismul Metabolismul glicinei, serinei şi glicinei, serinei şi cisteineicisteinei

Gli, Ser, Cis – AA neesenţiali, glucogeniGli, Ser, Cis – AA neesenţiali, glucogeni A. Sinteza Gli:A. Sinteza Gli:a.a. Tre Tre b.b. SerSerc.c. CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF d.d. din etanolaminadin etanolamina

A. Sinteza Ser:A. Sinteza Ser:a. a. din Glidin Gli

b. din 3-fosfogliceratb. din 3-fosfoglicerat

c. din fosfatidilserinac. din fosfatidilserina

Formation of SerineFormation of Serine

CH2OPO3-2

Glucose Glycolysis

3-Phospho-glycerate

3-Phospho-hydroxypyruvate

3-PhosphoserineSerine (Ser)

Pyruvate

Dehydrogenase

NAD+ NADH + H+

Glutamate

-Ketoglutarate

Transaminase

Phosphatase

3 Steps

Inhibits

Sinteza Cis:Sinteza Cis:

a.a. din Ser +homocisteinădin Ser +homocisteină

b.b. din cistinădin cistină

B. B. CatabolismulCatabolismul Gli:Gli:1.1. Gli ---Ser----PiruvatGli ---Ser----Piruvat2.2. Gli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formicGli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic

((captat de FH4)captat de FH4)3.3. Gli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHFGli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF Ser:- piruvatSer:- piruvat::a.a. SerindehidratazeiSerindehidratazeib.b. Prin transaminare cu piruvatul –hidroxipiruvat—Prin transaminare cu piruvatul –hidroxipiruvat—

2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)

Reacţiile metabolice a GliReacţiile metabolice a Gli Gli participă la sinteza:Gli participă la sinteza:1.1. SerineiSerinei2.2. CreatineiCreatinei3.3. HemuluiHemului4.4. GlutationuluiGlutationului5.5. AB conjugaţiAB conjugaţi6.6. Acidului hipuricAcidului hipuric7.7. purinelorpurinelor Gli intră în componenţa colagenuluiGli intră în componenţa colagenului Gli---–glicinamida ( intră în componenţa Gli---–glicinamida ( intră în componenţa

oxitocinei, vasopresinei)oxitocinei, vasopresinei)

Reacţiile metabolice a SerReacţiile metabolice a Ser

Ser participă la sinteza:Ser participă la sinteza:

1.1. CisCis

2.2. GliGli

3.3. SfingolipidelorSfingolipidelor (SM)(SM)

4.4. Etanolaminei (la sinteza cholinei)Etanolaminei (la sinteza cholinei)

5.5. FosfatidilserineiFosfatidilserinei

6.6. FosfatidiletanolamineiFosfatidiletanolaminei

Reacţiile metabolice ale CisReacţiile metabolice ale Cis

Formarea legăturilor disulfidice din Formarea legăturilor disulfidice din proteine, E, Coproteine, E, Co

La sinteza:La sinteza:

1.1. glutationuluiglutationului

2.2. taurinei (AB)taurinei (AB)

3.3. fosfopanteteinei (grupare fosfopanteteinei (grupare prostetică a PPA şi grupă prostetică a PPA şi grupă funcţională a HSCoA)funcţională a HSCoA)

AA dicarboxiliciAA dicarboxilici

Asp şi Glu – AA neesenţiali, Asp şi Glu – AA neesenţiali, glucoformatoriglucoformatori

Sinteza:Sinteza:

1.1. prin reacţii de transaminareprin reacţii de transaminare

2.2. Din alfa cetoglutarat (Glu)Din alfa cetoglutarat (Glu) Catabolismul:Catabolismul: Asp - OAAsp - OA Glu – alfa - cetoglutaratGlu – alfa - cetoglutarat

Reacţiile metaboliceReacţiile metabolice

Glu participă la sinteza: Glu participă la sinteza: 1.1. GlnGln2.2. ProPro3.3. ArgArg4.4. γγ aminobutiratului aminobutiratului5.5. γγ carboxiglutamatului carboxiglutamatului6.6. GlutationuluiGlutationului7.7. Este implicat în reacţiile de DO; Este implicat în reacţiile de DO;

transaminaretransaminare

Reacţiile metaboliceReacţiile metabolice

Asp participă la sinteza:Asp participă la sinteza:

1.1. AsnAsn

2.2. UreeiUreei

3.3. BA purinice şi pirimidiniceBA purinice şi pirimidinice

METABOLISMUL METABOLISMUL NUCLEOPROTEINELORNUCLEOPROTEINELOR

OBIECTIVELEOBIECTIVELE

Digestia şi absorbţia acizilor Digestia şi absorbţia acizilor nucleici.nucleici.

Biosinteza nucleotidelor purinice, Biosinteza nucleotidelor purinice, reglarea.reglarea.

Biosinteza nucleotidelor Biosinteza nucleotidelor pirimidinice, reglarea.pirimidinice, reglarea.

Degradarea nucleotidelor purinice şi Degradarea nucleotidelor purinice şi pirimidinice în ţesuturi. Guta.pirimidinice în ţesuturi. Guta.

Digestia Digestia şi absorbţia NPşi absorbţia NP NP alimentare se supun în TGI următoarelor NP alimentare se supun în TGI următoarelor

modificări:modificări:1.1. în stomac - în stomac - denaturarea NPdenaturarea NP - separarea - separarea

componentei nucleinice de proteină. (componentei nucleinice de proteină. (PP – se digeră – se digeră după mecanismul clasic)după mecanismul clasic)

2.2. În intestin – sub acţiunea În intestin – sub acţiunea endonucleazeendonucleazelor lor (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E pancreatice)pancreatice) – se scindează polinucleotidele pînă la – se scindează polinucleotidele pînă la oligonucleotideoligonucleotide

3.3. Sub acţiunea Sub acţiunea fosfodiesterazelor (pancreatice) – fosfodiesterazelor (pancreatice) – se elibereazăse eliberează 5-3 nucleotide, 5-3 nucleotide, iar aiar a nucleotidazelor (intestinale)nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea are loc scindarea până la până la nucleozide şi Pnucleozide şi P

4.4. Nucleozidele sub acţiunea Nucleozidele sub acţiunea nucleozidazelornucleozidazelor sunt sunt scindate până la scindate până la BA (purinice sau pirimidinice) şi BA (purinice sau pirimidinice) şi pentozăpentoză (R sau dR)(R sau dR)

AbsorbţiaAbsorbţia

R sau dR şi PR sau dR şi P – se absorb prin difuzie – se absorb prin difuzie BA puriniceBA purinice în celulele mucoasei în celulele mucoasei

intestinale sunt transformate în intestinale sunt transformate în acid uricacid uric, , eliminat apoi din circulaţie prin urinăeliminat apoi din circulaţie prin urină

BA pirimidiniceBA pirimidinice – se transportă cu – se transportă cu ajutorul transportatorilor membranariajutorul transportatorilor membranari

O parte din produşii de digestie a NP – se O parte din produşii de digestie a NP – se absorb sub formă de absorb sub formă de nucleozidenucleozide

BA purinice şi pirimidinice BA purinice şi pirimidinice alimentare nu sunt utilizate la alimentare nu sunt utilizate la sinteza AN tisularisinteza AN tisulari

Fondul nucleotidelorFondul nucleotidelor în organism în organism se realizează prin:se realizează prin:

1.1. Sinteza Sinteza de novode novo

2.2. Conversia parţială a Conversia parţială a ribonucleotidelor în ribonucleotidelor în dribonucleotidedribonucleotide

3.3. Interconversia nucleotidelorInterconversia nucleotidelor

4.4. Reutilizarea bazelor puriniceReutilizarea bazelor purinice

Biosinteza “Biosinteza “de novode novo “a “a nucleotidelor purinicenucleotidelor purinice

1. Sinteza IMP1. Sinteza IMP Are loc în citozolAre loc în citozol Succesiune de 10 reacţiiSuccesiune de 10 reacţii (Gli, (Gli,

Asp, Gln, CO2, FH4)Asp, Gln, CO2, FH4) Necesită Mg, K, ATP. Se consumă Necesită Mg, K, ATP. Se consumă

6 legături 6 legături ~~P (proces exergonic)P (proces exergonic) ireversibilireversibil Predomină în ficatPredomină în ficat

2. Formarea 5-fosforibozil-2. Formarea 5-fosforibozil-amineiaminei

ReglareaReglarea

La nivelul PRPP sintetazei:La nivelul PRPP sintetazei: A:A: Pi Pi I:I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA Gln amidotransferaza:Gln amidotransferaza: A:A: Gln, PRPP Gln, PRPP I:I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina (anologii structurali ai Gln)(anologii structurali ai Gln)

Riboza-5-P

5-fosfo--ribozilamină

PRPP amidotransferasa

inozin monofosfat (IMP)

AA:Gli + Gln + Asp

Cofactori:N10-formil THF

N5N10-metenil THF

Glucoza-6-P

Ciclul pentozofosfat

PRPP sintetaza

ATP AMP

5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP)

Sinteza inozin monofosfatului (IMP) Se consumă 6 leg P,

Proces ireversibil

Precursorii nucleului purinicPrecursorii nucleului purinic

Sursa de atomi pentru IMPSursa de atomi pentru IMP

Biosinteza nucleotidelor cu legături Biosinteza nucleotidelor cu legături fosfat macroergicefosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP şi GMPReglarea la nivelul AMP şi GMP

Inhibiţie feed-back de produşi finali:Inhibiţie feed-back de produşi finali: AMPAMP-inhibă Adenilosuccinat sintetaza-inhibă Adenilosuccinat sintetaza GMPGMP- inhibă IMP DH- inhibă IMP DH Utilizarea “încrucişată” ca substrateUtilizarea “încrucişată” ca substrate ATPATP stimulează sinteza GMP stimulează sinteza GMP GTPGTP - stimulează sinteza AMP - stimulează sinteza AMP

inhibiţia alosterică

PRPP sintetaza

PRPP amido-transferaza

GMP AMP

GDP ADP

Înhibiţia alosterică a sintezei purinelor; ATP stimulează sinteza GMP; GTP stimulează sinteza AMP.

Interconversiunile şi reutilizarea Interconversiunile şi reutilizarea purinelorpurinelor

La hidroliza AN, nucleozidelor se formează La hidroliza AN, nucleozidelor se formează BA purinice libereBA purinice libere

1. Nucleotidele +H2O▬►nucleozid +Pi1. Nucleotidele +H2O▬►nucleozid +Pi Pe acestă cale se formează inozina şi Pe acestă cale se formează inozina şi

guanozina:guanozina: IMP+H2O ▬►inozina +PiIMP+H2O ▬►inozina +Pi GMP+H2O ▬►guanozina +PiGMP+H2O ▬►guanozina +Pi AMP+H2O ▬►adenozina +Pi AMP+H2O ▬►adenozina +Pi Ultima reacţie este neînsemnată – adenozina Ultima reacţie este neînsemnată – adenozina

se formează prin scindarea S-adenozil-se formează prin scindarea S-adenozil-homocisteineihomocisteinei

Nucleozidele sunt scindate la BA libere Nucleozidele sunt scindate la BA libere printr-o reacţie fosforolitică, sub acţiunea printr-o reacţie fosforolitică, sub acţiunea nucleozid fosforilazei:nucleozid fosforilazei:

Nucleozid +Pi Nucleozid +Pi <<▬► purina+ R-1-P▬► purina+ R-1-P IMP (GMP) +Pi IMP (GMP) +Pi <<▬► hipoxantina (G) + R-1-▬► hipoxantina (G) + R-1-

P P Adenina prin acestă cale nu se eliberează Adenina prin acestă cale nu se eliberează

din adenozină. din adenozină. 2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau 2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau

GMP-dezaminaza) GMP-dezaminaza) AMP+H20 ▬► IMP+NH3AMP+H20 ▬► IMP+NH3 GMP+H20 ▬► xantină +NH3GMP+H20 ▬► xantină +NH3

Aceste împreună cu BA sintetizate de Aceste împreună cu BA sintetizate de novo alcătuiesc fondul metabolic novo alcătuiesc fondul metabolic comun accesibil tuturor celulelorcomun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor puriniceReutilizarea bazelor purinice Purinele libere se reutilizează în nucleotide şi Purinele libere se reutilizează în nucleotide şi

sunt utilizate din nou la sinteza AN.sunt utilizate din nou la sinteza AN. Se cunosc 2 căi de reîncorporare a bazelor Se cunosc 2 căi de reîncorporare a bazelor

purinice în nucleozide (sau nucleotide)purinice în nucleozide (sau nucleotide) I. Condensarea BA cu PRPPI. Condensarea BA cu PRPP1. Adenina + PRPP ---AMP +PP1. Adenina + PRPP ---AMP +PP E – adenilofosforiboziltransferazaE – adenilofosforiboziltransferaza 2. Guanina +PRPP –GMP +PP 2. Guanina +PRPP –GMP +PP 3. Hipoxantina +PRPP – --- IMP +PP 3. Hipoxantina +PRPP – --- IMP +PP E – E – hipoxantin guanilatfosforiboziltransferazahipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza Sinteza din produse finite este mai economă Sinteza din produse finite este mai economă

pentru celule decît sinteza de novo.pentru celule decît sinteza de novo.

II II cale: cale: Încorporarea purinei în Încorporarea purinei în nucleotid în două etape (minoră):nucleotid în două etape (minoră): 2a.2a.ribozo-1-fosfat + purină ribozo-1-fosfat + purină <<▬► ▬►

nucleozid+H3PO4nucleozid+H3PO4

E-nucleozidfosforilazaE-nucleozidfosforilaza 2b. 2b. nucleozid +nucleozid + ATP ATP ▬► ▬►

nucleotid +ADPnucleotid +ADP

E- E- nucleozidnucleozidkinazakinaza

Biosinteza dezoxiribonucleotidelor

Reducerea de ribozil (în poziţia 2) din Reducerea de ribozil (în poziţia 2) din nucleozid difosfaţi în 2- dezoxiribozil nucleozid difosfaţi în 2- dezoxiribozil

1. Echivalenţii reducători de pe 1. Echivalenţii reducători de pe NADPH+HNADPH+H sunt transferaţi pe o proteină mică – sunt transferaţi pe o proteină mică – tioredoxinatioredoxina , ,

2. sub acţiunea 2. sub acţiunea tioredoxin reductazeitioredoxin reductazei – – tioredoxina se reduce.tioredoxina se reduce.

3. sub acţiunea 3. sub acţiunea ribonucleozid reductazei ribonucleozid reductazei se se reduce restul ribozil la dezoxiribozil reduce restul ribozil la dezoxiribozil

Catabolismul purinelor

Acidul uricAcidul uric Acidul uricAcidul uric se formează din: se formează din: Nucleotide exogene (intestin)Nucleotide exogene (intestin) Din AMP şi GMP rezultate din degradarea Din AMP şi GMP rezultate din degradarea

AN tisulariAN tisulari Din GMP şi AMP sintetizaţi de novoDin GMP şi AMP sintetizaţi de novo Acidul uric – compus greu solubil în H2O. Acidul uric – compus greu solubil în H2O.

În plasmă şi lichidele intersteţiale se În plasmă şi lichidele intersteţiale se găseşte ca sare monosodică- monourat de găseşte ca sare monosodică- monourat de sodiu, fiind ceva mai solubil. sodiu, fiind ceva mai solubil.

Este un AO puternicEste un AO puternic Excreţia de acid uric în 24 ore este de 400-Excreţia de acid uric în 24 ore este de 400-

600 mg.600 mg.

GutaGuta

Se caracterizează prin hiperuricemie.Se caracterizează prin hiperuricemie. Deosebim:Deosebim: Primară – rezultat al erorilor înăscute Primară – rezultat al erorilor înăscute

a metabolismuluia metabolismului Secundară – cauzată de alte maladii Secundară – cauzată de alte maladii

(cancer, insuficienţă renală cronică, (cancer, insuficienţă renală cronică, traumatisme, chimioterapii, infecţii traumatisme, chimioterapii, infecţii cronice, acidoza metabolică)cronice, acidoza metabolică)

GutaGuta

Dureri artritice episodice, croniceDureri artritice episodice, cronice – reacţia – reacţia inflamatorie declanşată de cristalele de inflamatorie declanşată de cristalele de urat fagocitate de leucociteurat fagocitate de leucocite

Nefrolitiază – Nefrolitiază – favorizată formarea calculilor favorizată formarea calculilor de urat (în urinele mai acide şi de acid uric) de urat (în urinele mai acide şi de acid uric)

Depozite de acid uric în ţesuturi moi (tofi Depozite de acid uric în ţesuturi moi (tofi gutoşi)gutoşi) – creşterea c% uratului în sânge, – creşterea c% uratului în sânge, depăşirea pragului de solubilitate, depăşirea pragului de solubilitate, determină precipitarea uratului monosodic determină precipitarea uratului monosodic în jurul articulaţiilor de la extremităţiîn jurul articulaţiilor de la extremităţi

Guta Guta

Guta. Etiopatogeneza.Guta. Etiopatogeneza. Factorul decesiv al hiperuricemiei – este creşterea Factorul decesiv al hiperuricemiei – este creşterea

c% de PRPP, rezultatul unei sinteze crescute sau c% de PRPP, rezultatul unei sinteze crescute sau încetinirii ritmului de utilizare.încetinirii ritmului de utilizare.

Deficitele enzimatice ce măresc nivelul de PRPP Deficitele enzimatice ce măresc nivelul de PRPP (acid uric) pot fi:(acid uric) pot fi:

PRPP-sintetazaPRPP-sintetaza – activitate catalitică crescută – activitate catalitică crescută (sensibilitate redusă la I)(sensibilitate redusă la I)

Deficienţa de hipoxantin-guanin- fosforibozil Deficienţa de hipoxantin-guanin- fosforibozil transferazei (HGPRT) -transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei şi reutilizarea guaninei şi hipoxantinei – la sinteza de IMP şi GMPhipoxantinei – la sinteza de IMP şi GMP

Deficit de Gl-6 fosfotazăDeficit de Gl-6 fosfotază (Gl 6 P nu ia calea (Gl 6 P nu ia calea gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat – gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat – creşte c% de R-5P – creşte C% şi de PRPP. creşte c% de R-5P – creşte C% şi de PRPP.

Tratamentul gutei Tratamentul gutei

Administrare de alopurinol (analog Administrare de alopurinol (analog structural al hipoxantinei) – inhibă structural al hipoxantinei) – inhibă xantinoxidaza şi împedică xantinoxidaza şi împedică transformarea hipoxantinei în transformarea hipoxantinei în xantină şi în acid uric. Hipoxantina şi xantină şi în acid uric. Hipoxantina şi xantina (sunt mai solubile( nu se xantina (sunt mai solubile( nu se depun în ţesuturi şi sunt excretate ca depun în ţesuturi şi sunt excretate ca produşi finali ai purinelor.produşi finali ai purinelor.

Biosinteza Biosinteza de novo a nucleotidelor a nucleotidelor pirimidinicepirimidinice

Precursorii nucleului pirimidinic:Precursorii nucleului pirimidinic:

Biosinteza Biosinteza de novo a nucleotidelor a nucleotidelor pirimidinicepirimidinice

1. Formarea carbomoil fosfatului 1. Formarea carbomoil fosfatului (citozolică)(citozolică)

Formarea de UTP şi de CTPFormarea de UTP şi de CTP

1. UMP +ATP ▬►UDP+ADP1. UMP +ATP ▬►UDP+ADP 2. UDP +ATP ▬►UTP+ADP2. UDP +ATP ▬►UTP+ADP CTP se formează din UTP sub acţiunea CTP se formează din UTP sub acţiunea

CTP- sintetazei: CTP- sintetazei:

Sinteza CTPSinteza CTP

Sinteza de d-TMPSinteza de d-TMP

Se Se formează formează din dUMPdin dUMP

dUDPdUDPdUTPdUTPdUMPdUMP

dTMPdTMP

dCDPdCDPdCMPdCMPdUMPdUMP

dTMPdTMP

dUMP dTMP

NADPH + H+

SERINE

GLYCINE

INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE REGENERATION

DHFN5,N10 – METHYLENE-THF

dihydrofolate reductaseserine hydroxymethyl transferase

thymidylate synthase

METHOTREXATE AMINOPTERIN TRIMETHOPRIM

Reglarea metabolismului pirimidinicReglarea metabolismului pirimidinic

dATP – inhibă reducerea sa şi dATP – inhibă reducerea sa şi stimulează reducerea dUDP şi dCTPstimulează reducerea dUDP şi dCTP

TTP – inhibă reducerea pirimidinelor TTP – inhibă reducerea pirimidinelor şi stimulează reducerea purinelor.şi stimulează reducerea purinelor.

Reutilizarea nucleotidelor Reutilizarea nucleotidelor pirimidinicepirimidinice

BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci degradate (beta-Ala, beta-degradate (beta-Ala, beta-aminoizobutiric +CO2 +NH3)aminoizobutiric +CO2 +NH3)

Catabolismul pirimidinelorCatabolismul pirimidinelor

METABOLISMUL METABOLISMUL CROMOPROTEINELORCROMOPROTEINELOR

ObiectiveleObiectivele

Structura chimică şi rolul biologic al Structura chimică şi rolul biologic al cromoproteinelor.cromoproteinelor.

Digestia şi absorbţia cromoproteinelor.Digestia şi absorbţia cromoproteinelor. Biosinteza hemului. Reglarea procesului.Biosinteza hemului. Reglarea procesului. Catabolismul hemoglobinei în ţesuturi. Catabolismul hemoglobinei în ţesuturi.

Legătura dintre pigmenţii sanguini, biliari, Legătura dintre pigmenţii sanguini, biliari, urinari şi a maselor fecale. Importanţa urinari şi a maselor fecale. Importanţa determinării lor în diagnosticul şi determinării lor în diagnosticul şi diferenţierea icterelor.diferenţierea icterelor.

Metabolismul fierului în organism.Metabolismul fierului în organism.

Structura chimică şi rolul biologic al Structura chimică şi rolul biologic al CPCP proteine conjugate:proteine conjugate:

partea proteipartea proteică+ că+ partea neproteicpartea neproteică:ă: pigment (substanţă colorată). pigment (substanţă colorată).

Reprezentanţii: Reprezentanţii:

1.1. clorofila,clorofila,

2.2. hemoproteidelehemoproteidele

3.3. FlavoproteideleFlavoproteidele

Rolul:Rolul:

1.1. participă în fotosinteză,participă în fotosinteză,

2.2. respiraţia tisulară, reacţiile de respiraţia tisulară, reacţiile de oxido-reducereoxido-reducere

3.3. transportul oxigenului şi CO2transportul oxigenului şi CO2

4.4. senzaţiile de lumină şi culoaresenzaţiile de lumină şi culoare

HemoproteideleHemoproteidele substanţe complexe alcătuite din substanţe complexe alcătuite din

proteine + hemproteine + hem (heterocicluri (heterocicluri tetrapirolice neproteice) şi ioni tetrapirolice neproteice) şi ioni ai metalelor ai metalelor

Reprezentanţii principali:Reprezentanţii principali: hemoglobina hemoglobina mioglobina, mioglobina, citocromii, citocromii, catalazacatalaza peroxidazaperoxidaza

Structura hemuluiStructura hemului

4 inele 4 inele pirolice pirolice +Fe +pun+Fe +punţiţi metinicemetinice ((αα,, ββ,, γγ,, δδ))

4 radicali 4 radicali metilmetil

2 vinil2 vinil 2 resturi de 2 resturi de

a propionica propionic

Digestia hemoproteinelorDigestia hemoproteinelor

în tractul digestiv sub influenţa E în tractul digestiv sub influenţa E - se scindează în componenta - se scindează în componenta proteică şi hem. proteică şi hem.

Proteina simplă degradează până Proteina simplă degradează până la AA după mecanismul clasicla AA după mecanismul clasic

Hemul - nu se supune Hemul - nu se supune transformărilor şi este eliminat transformărilor şi este eliminat cu masele fecale.cu masele fecale.

Succinil CoA + Glicina

MITOCONDRIA

CITOPLASMA

Aminolevulinat dehidratazaEnzima conţine zinc

4 moleculecombinate

Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III

-Aminolevulinat sintaza piridoxal fosfat dependentă

-Aminolevulinat

Porfobilinogen

Coproporfirinogen III

Protoporfirina IX

Ferrohelataza

-Aminolevulinat (două molecule)

Biosinteza Hemului

Biosinteza hemuluiBiosinteza hemului

Substanţele iniţialeSubstanţele iniţiale în sinteza hemului s în sinteza hemului suunt nt GliGli şi succinil-CoA,şi succinil-CoA,

Localizare:Localizare: în toate ţesuturile, dar cu în toate ţesuturile, dar cu intensitate mai mare în celulele sistemului intensitate mai mare în celulele sistemului eritroformator din măduvă, ficat şi splină.eritroformator din măduvă, ficat şi splină.

Etapele:Etapele:

1.1. sinteza acidului aminolevulinicsinteza acidului aminolevulinic

2.2. Formarea porfobilinogenuluiFormarea porfobilinogenului

3.3. Formarea protoporfirinei IXFormarea protoporfirinei IX

4.4. Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+

E-E- aminolevulinatsintaza aminolevulinatsintaza (mitocondrială)(mitocondrială)

ALS este o enzimă:ALS este o enzimă:

mitocondrialmitocondrială ă ppiiridoxal ridoxal ffososffatat şi Mg++ şi Mg++ dependentă dependentă masmasaa mol moleecularcularăă de 400000 de 400000 D.D. Reglarea -ALA sintazei (alosterică):1. este inhibată de hem2. se reglează prin inducţie-represie (sinteza

este indusă prin scăderea c% hemului; iar represia – invers)

Acţiune inductoare o au: barbituricele, insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni

Acţiune represoare: glucoza Hipoxia – măreşte activitatea E în

ţesuturile eritropoietice, fără efect în ficat

AAminolminoleevulinat dvulinat deehhiidratadratazaza

1.1. estestee oo EE c ciitoplasmtoplasmatică,atică,

2.2. are caare ca cofact cofactoorr ionionul deul de Zn Zn şişi PALP.PALP.

3.3. EEststee inhib inhibată ată alostalosteeriric dec de h heem m şi şi hheemoprotmoproteeine.ine.

4.4. AActivitctivitatea sa eatea sa eststee diminu diminuată în ată în saturnism (intoxicasaturnism (intoxicaţţiie cue cu Pl Pluumb) mb) şi în şi în alcoolismalcoolism (a(acut sacut sau croniu cronicc). ).

Porphyrin from δ-aminolevulinate/heme (ferrochelatase)

Patru Patru molmoleecule de porcule de porfobilinogenăfobilinogenă sese

condensecondenseazază că cu formu formarare e de de urouroporporfifirinrinogen IIIogen III estestee pr prezezententă înă în c ciitoplasmtoplasmaa h heepatocpatociitetelor.lor. E- E-

porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosintporfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosintaza aza

eeststee termolabil termolabilăă ( (se se ddenatureazăenaturează la la 60°C). 60°C).

Decarboxilarea uroporfirinogenului Decarboxilarea uroporfirinogenului IIIIII

Uroporfirinogen decarboxilaza - Uroporfirinogen decarboxilaza - estestee oo EE c ciitoplasmtoplasmatică (4 radicali de acid atică (4 radicali de acid acetic – metil)acetic – metil). .

Oxidarea Coproporfirinogenului IIIOxidarea Coproporfirinogenului III Coproporfirinogen oxidaza: - E Coproporfirinogen oxidaza: - E

mitocondrialmitocondrială (decarboxilează şi ă (decarboxilează şi dehidrogenează oxidativ)dehidrogenează oxidativ)

cece transform transformăă d doioi radi radicalicali prop propioniionill în în vinviniil.l.

Oxidarea protoporfirinogenuluiOxidarea protoporfirinogenului

PProtoporrotoporfifirinogrinogeen oxn oxiidadaza za catalcatalizeazăizează formaformarearea l legăturiloregăturilor duble înduble în inelul inelul porporfifirinrin

Adiţionarea FeAdiţionarea Fe FFeroerocchheelatalataza fixeazăza fixează atom atomulul de Fer de Fer cu cu

formformarare e de de hheem. m. Există mai multeExistă mai multe i izzoenzoenziime me aa

feroferocchheelatalatazeizei înîn mitocondri mitocondriii sau însau în cciitoplatoplazzmmăă care care conduconduc la sinteza de c la sinteza de hheemoglobinmoglobinăă,, cciitochromtochromii..

PorfiriilePorfiriile

boli metabolice produse de boli metabolice produse de defectele enzimatice în procesul defectele enzimatice în procesul de biosinteză a hemuluide biosinteză a hemului

Se caracterizează prin Se caracterizează prin supraproducţia, acumularea şi supraproducţia, acumularea şi eliminarea precursorilor de hemeliminarea precursorilor de hem

Clasificarea porfiriilorClasificarea porfiriilor

1. 1. primare primare – cauzate de defecte – cauzate de defecte enzimatice ereditare enzimatice ereditare

2. 2. Secundare Secundare – sunt consecutive – sunt consecutive altor afecţiuni ( diabet, altor afecţiuni ( diabet, intoxicaţie)intoxicaţie)

Porfiriile primare după localizare Porfiriile primare după localizare pot fi:pot fi:

- eritropoietice- eritropoietice - hepatice- hepatice - mixte- mixte

Porfiriile eritropoieticePorfiriile eritropoietice

1.1. Porfiria eritropoietică Porfiria eritropoietică congenitală (Gunther)congenitală (Gunther)

2.2. ProtoporfiriaProtoporfiria

Porfiriile hepaticePorfiriile hepatice

1.1. Porfiria acută intermitentăPorfiria acută intermitentă

2.2. Porfiria variegataPorfiria variegata

3.3. Coproporfiria ereditarăCoproporfiria ereditară

4.4. Porfiria cutanea tardaPorfiria cutanea tarda

PORFIRIILEGLICINa + SuccinilCoA

-aminolevulinat(ALA)

Porfobilinogen(PBG)

hidroximetilbilan

uroporfirinogen III

coproporfirinogen III

Protoporfirinogen IX

protoporfrin IX

ALA sintaza

ALA dehidrataza

PBG dezaminaza

Uroporfirinogen IIIcosintaza

Uroporfirinogendecarboxilaza

Coproporfirinogenoxidaza

Protoporfirinogenoxidaza

Ferrohelataza

Porfiria deficienţei ALA-dehidratazeiPorfiria Acută intermitentă

Porfiria eritropoieticăcongenitalăPorfiria

cutanea tarda

coproporfiria erediatară

porfiriaVariegată

protoporfiriaeritropoietică

Mitochondria

18q21.3

3p21/Xp11.21

Agent Orange

Porfiria eritropoietică congenitalăPorfiria eritropoietică congenitală

- - afecţiune rară afecţiune rară - autosomal recesivă- autosomal recesivă Cauza: sinteza defectuoasă a uroporfirinogen III Cauza: sinteza defectuoasă a uroporfirinogen III

cosintetazei cosintetazei Supraproducerea de uroporfirinogen I şi Supraproducerea de uroporfirinogen I şi

coproporfirinogen I (elimină prin urină şi masele coproporfirinogen I (elimină prin urină şi masele fecale) – urina e de culoare roşiefecale) – urina e de culoare roşie

Eritrocitele se distrug prematurEritrocitele se distrug prematur Clinic:Clinic:1.1. HepatomegalieHepatomegalie2.2. Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme şi Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme şi

vezicule ce lasă cicatricevezicule ce lasă cicatrice3.3. Dinţii roşiiDinţii roşii4.4. Anemie hemoliticăAnemie hemolitică5.5. ““Setea de sânge”Setea de sânge”

ProtoporfiriaProtoporfiria

este determinată de deficienţa este determinată de deficienţa sintezei ferochelatazeisintezei ferochelatazei

Eritrocitele, plasma şi masele Eritrocitele, plasma şi masele fecale conţin în cantităţi mari fecale conţin în cantităţi mari protoporfirina IXprotoporfirina IX

Reticulocitele şi pielea prezintă Reticulocitele şi pielea prezintă fluorescenţă roşiefluorescenţă roşie

CirozăCiroză urticărieurticărie

Porfiria acută intermitentăPorfiria acută intermitentă

Activitatea scăzută a Activitatea scăzută a uroporfirinogensintetazeiuroporfirinogensintetazei

Creştereas c% de aminolevulinat şi Creştereas c% de aminolevulinat şi porfobilinogen (se elimină cu urina, ei sunt porfobilinogen (se elimină cu urina, ei sunt incolori, dar în contact cu aerul şi lumina se incolori, dar în contact cu aerul şi lumina se polimerizează – închid culoarea urinei)polimerizează – închid culoarea urinei)

Simptome:Simptome: Dureri abdominaleDureri abdominale Paralizii perifericeParalizii periferice Tulburări ale SNCTulburări ale SNC

Porfiria cutanea tardaPorfiria cutanea tarda Cea mai frecventăCea mai frecventă E cauzată de deficitul uroporfirinogen E cauzată de deficitul uroporfirinogen

decarboxilaza decarboxilaza se măreşte c% uroporfirinogen I şi IIIse măreşte c% uroporfirinogen I şi III Manifestările clinice:Manifestările clinice: Fotosensibilitatea cutanată (eriteme, Fotosensibilitatea cutanată (eriteme,

vezicule, cicatricevezicule, cicatrice Tulburări abdominaleTulburări abdominale Tulburări neurologiceTulburări neurologice Fluorescenţa ficatuluiFluorescenţa ficatului

Coproporfiria ereditarăCoproporfiria ereditară

Defect enzimatic în sinteza Defect enzimatic în sinteza coproporfirinogenoxidaza coproporfirinogenoxidaza (mitocondrială) (mitocondrială)

eliminarea renală şi prin masele fecale a eliminarea renală şi prin masele fecale a unor cantităţi excesive de unor cantităţi excesive de coproporfirinogen III (în contact cu aerul coproporfirinogen III (în contact cu aerul se oxidează la coproporfirină III, care se oxidează la coproporfirină III, care este colorată în roşu)este colorată în roşu)

Clinic: simptomele porfiriei acute Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea intermitente + fotosensibilitatea cutanatăcutanată

Porfiria variegataPorfiria variegata Micşorarea sintezei protoporfirinogen Micşorarea sintezei protoporfirinogen

oxidazei + ferochelatazeioxidazei + ferochelatazei Mărirea c% de protoporfirină, Mărirea c% de protoporfirină,

coproporfirină, uroporfirinăcoproporfirină, uroporfirină La debutul bolii – se măreşte La debutul bolii – se măreşte

aminolevulinatul şi porfobilinogenul aminolevulinatul şi porfobilinogenul în urinăîn urină

Apare o porfirină atipică- X – hidrofilă, Apare o porfirină atipică- X – hidrofilă, ce are ataşat un rest peptidilicce are ataşat un rest peptidilic

Simptomele clinice – ca la Simptomele clinice – ca la coproporfiria eriditarăcoproporfiria eriditară

Catabolismul HbCatabolismul Hb Zilnic se degradează 6 g Zilnic se degradează 6 g Hb Hb (300 mg de (300 mg de

hem)hem) Durata vieţii eritrocitelor este de 120 zileDurata vieţii eritrocitelor este de 120 zile Ruperea membranelor celulelor îmbătrînite Ruperea membranelor celulelor îmbătrînite

ale eritrocitelor – eliberarea Hbale eritrocitelor – eliberarea Hb 1. Hb + haptoglobina – se formează 1. Hb + haptoglobina – se formează

complexul Hb-Haptoglobinăcomplexul Hb-Haptoglobină, fagocitat , fagocitat de macrofagele sistemului RE de macrofagele sistemului RE (reticulului endotelial) în special al (reticulului endotelial) în special al ficatului, splinei şi ganglionilor ficatului, splinei şi ganglionilor limfaticilimfatici

în RE al ficatului, splinei şi ganglionilor limfaticiîn RE al ficatului, splinei şi ganglionilor limfatici

2.a. 2.a. oxidarea microsomială a oxidarea microsomială a complexului sub acţiunea complexului sub acţiunea hemoxigenazei microsomiale - se hemoxigenazei microsomiale - se obţine un intermediar – obţine un intermediar – hidroxihemina hidroxihemina (gr OH la “C” metinic şi fierul în (gr OH la “C” metinic şi fierul în stare oxidată (Fe3+).stare oxidată (Fe3+).

2b.2b. scindarea punţii metinice sub scindarea punţii metinice sub acţiunea hemoxigenazei acţiunea hemoxigenazei (monooxigenază solicitantă de O2 şi (monooxigenază solicitantă de O2 şi NADPH, se elimină CO – NADPH, se elimină CO – verdoglobinaverdoglobina

3. 3. Verdoglobina – pierde Fe şi Verdoglobina – pierde Fe şi globina – se transformă în globina – se transformă în biliverdină. Globina biliverdină. Globina este este hidrolizată la AA, iarhidrolizată la AA, iar Fe Fe se leagă se leagă dede transferină transferină (este reciclat sau (este reciclat sau depozitat în ficat)depozitat în ficat)

Biliverdina – pigment biliar de Biliverdina – pigment biliar de culoare verde. culoare verde.

4.4. reducerea reducerea biliverdinei biliverdinei (NADPH+H) la (NADPH+H) la nivelul punţii nivelul punţii γγ metinice metinice /biliverdinreduc/biliverdinreductazei/ - tazei/ - bilirubina bilirubina (galben-(galben-portocalie)portocalie)

5. În sînge:5. În sînge: bilirubina se leagă cu bilirubina se leagă cu albumina şi este transportată la albumina şi este transportată la ficatficat

Bilirubină liberă indirectă – 75% Bilirubină liberă indirectă – 75% din toată cantitatea (2,5-10 mg/l; din toată cantitatea (2,5-10 mg/l; 8,7-17 8,7-17 µmol/Lµmol/L))

Este toxicăEste toxicăNu trece prin filtrul renalNu trece prin filtrul renalNu se elimină prin bilăNu se elimină prin bilăReacţie indirectă cu diazoreactivulReacţie indirectă cu diazoreactivul

6. În ficat:6. În ficat: sub acţiunea sub acţiunea bilirubin-UDP-bilirubin-UDP-glucoronil-transferazei,glucoronil-transferazei, bilirubina se bilirubina se conjugă cu a glucuronic activat (UDP conjugă cu a glucuronic activat (UDP glucuronat) – glucuronat) – mono şi diglucuronid mono şi diglucuronid (hidrosolubili)(hidrosolubili)

Bilirubina conjugată, directăBilirubina conjugată, directă Valoarea medie: 2,6 Valoarea medie: 2,6 µµMM/L/L Sub formă de glucuronid se excretă Sub formă de glucuronid se excretă

prin bilă – în intestinul subţire (o prin bilă – în intestinul subţire (o cantitate f mică reabsorbită – ficat), cantitate f mică reabsorbită – ficat), dar cea mai mare parte trece în dar cea mai mare parte trece în intestinul grosintestinul gros

7. În ileonul terminal şi intestinul gros 7. În ileonul terminal şi intestinul gros glucuronidaza glucuronidaza (produsă de(produsă de bacteriile bacteriile microflorei intestinale)microflorei intestinale) înlătură înlătură resturile acidului glucuronic şi resturile acidului glucuronic şi transformă bilirubina în transformă bilirubina în mesobilirubină, mesobilirubină, care suferă o serie de care suferă o serie de reducerireduceri ------------mesobilinogen mesobilinogen (urobilinogen),(urobilinogen), care prin reduceri care prin reduceri ulterioare se va transforma în ulterioare se va transforma în stercobilinogen.stercobilinogen.

Ultimul cu masele fecale se elimină în Ultimul cu masele fecale se elimină în mediul ambiant – se oxidează pînă la mediul ambiant – se oxidează pînă la stercobilinăstercobilină

8. O parte din 8. O parte din mesobilinogenmesobilinogen (urobilinogen),(urobilinogen), se reabsoarbe în sistemul se reabsoarbe în sistemul v portae – se intorc în ficat – se scindează v portae – se intorc în ficat – se scindează la dipiroli, care se elimină cu bila în la dipiroli, care se elimină cu bila în intestin – intestin – ciclul entero-hepatic al ciclul entero-hepatic al pigmenţilor biliaripigmenţilor biliari

9. 9. alta -alta - se reabsoarbe la nivelul venelor se reabsoarbe la nivelul venelor hemoroidale, care prin sistemul v cava hemoroidale, care prin sistemul v cava inferior nimereşte în sistemul general. Se inferior nimereşte în sistemul general. Se elimină pe cale renală cu urina (0,5-2,4 mg elimină pe cale renală cu urina (0,5-2,4 mg timp de 24 ore)timp de 24 ore)

Eritrocit

Bilirubin diglucuronat(solubil în apă)

2 UDP-glucuronat

Cu bila spre intestin

Stercobilin excreted in feces

Urobilinogen formed by bacteria

RINICHI

Excreţia cu urina Urobilin

Biliverdina IX

Heme oxygenase

Bilirubina (insolubilă în apă)

Biliverdinreductaza

HemeGlobin

Hemoglobina

Reabsorbţia in sînge

Bilirubin (insolubilă în apă)

Prin sînge spre ficat

INTESTIN

Catabolismul hemoglobinei

DereDereglările catabolismului Hbglările catabolismului Hb

IcterulIcterul – – ce se caracterizează ce se caracterizează prin:prin:

1.1. Hiperbilirubinemie - Hiperbilirubinemie - crecreşşterea terea cc% % bilirubinei bilirubinei îîn sn sâângenge

2.2. CCoololoraţia specifică a raţia specifică a tegumentelor (tegumentelor (galbenagalbena) şi ) şi lichidelor biologicelichidelor biologice

Cauzele hiperbilirubinemieiCauzele hiperbilirubinemiei

1.1. Creşterea v de formare a bilirubinei Creşterea v de formare a bilirubinei (creşterea degradării hemului);(creşterea degradării hemului);

2.2. Scăderea capacităţii ficatului de a capta Scăderea capacităţii ficatului de a capta bilirubinabilirubina

3.3. Scăderea capacităţii ficatului de a Scăderea capacităţii ficatului de a conjuga bilirubinaconjuga bilirubina

4.4. Perturbarea mecanismului eliminării prin Perturbarea mecanismului eliminării prin bilăbilă

5.5. Tulburări extrahepatice ale fluxului biliarTulburări extrahepatice ale fluxului biliar

3 tipuri de icter3 tipuri de icter

Prehepatic – hemoliticPrehepatic – hemolitic Hepatic Hepatic (hepatocelular) (hepatocelular) ––

parenhimatosparenhimatos Posthepatic – obstructivPosthepatic – obstructiv

A. hemolitic

Exces dehemoliză

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (se elimină cu bila)

B. Hepatic

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

C. Obstructiv

bilirubina neconjugată (în sînge) bilirubina conjugată (în sînge)

Tipuri de ictere

Icterul hemoliticIcterul hemolitic - prehepatic - prehepatic

Cauza – hemoliza masivă (degradarea Cauza – hemoliza masivă (degradarea exagerată a eritrocitelor) exagerată a eritrocitelor)

însoţit de o însoţit de o creştere a bilirubinei creştere a bilirubinei liberelibere (indirecte) (indirecte), care depăşeşte , care depăşeşte capacitatea de conjugare a ficatului.capacitatea de conjugare a ficatului.

Pe contul ei crePe contul ei creşte şi şte şi bilirubina bilirubina totală.totală.

Icterul hepatic (hepatocelular)Icterul hepatic (hepatocelular)

Hepatic:Hepatic:

1.1. PremicrosomalPremicrosomal

2.2. MicrosomalMicrosomal

3.3. postmicrosomalpostmicrosomal

Hepato premicrosomalSindrom Defect Bilirubina Clinic

Crigler-Najjar I - AR

Incapacitatea ficatului de a produce UDP-glucuroniltransferazei

Bilirubinei indirecte Bilirub directă-abs în bilă

Icter profundDereglări SNC

Crigler-Najjar II - AD

Defect Defect parţialparţial UDP-glucuroniltransferazei

Bilirubinei indirecte

Semnele Semnele bolii sunt bolii sunt mai puţin mai puţin severesevere

3. Boala Gilbert Cauzele:Cauzele:a. Legarea atipică mai stabilă a

bilirubinei la albuminele sanguine;b. deficienţa captării bilirubinei libere

de către ficat C% bilirubinei indirecte , fără

modificări în urină şi masele fecale 4. Icterul neonatal “fiziologic”-

hemoliza eritrocitelor +”imaturitatea” ficatului de a prelua, conjuga şi excreta bilirubina (deficit de UDP- glucoronat): C% bilirubinei indirecte

Hepatic microsomal- hepatocelularHepatic microsomal- hepatocelular

Apare în hepatite acute virale, Apare în hepatite acute virale, infecţioase; cronice, alcoolice, infecţioase; cronice, alcoolice, medicamentoase şi ciroze hepatice. medicamentoase şi ciroze hepatice.

Provocat de afectarea principalelor Provocat de afectarea principalelor funcţii hepatice privind metabolismul funcţii hepatice privind metabolismul pigmenţilor biliari (captarea, pigmenţilor biliari (captarea, conjugarea şi excreţia)conjugarea şi excreţia)

Creşte bilirubina totală, directă, Creşte bilirubina totală, directă, indirectă; urobilinogenul în urinăindirectă; urobilinogenul în urină

Hepatic postmicrosomalHepatic postmicrosomal Provocat de perturbarea eliminării Provocat de perturbarea eliminării

bilirubinei în bilă şi colestazei exclusiv bilirubinei în bilă şi colestazei exclusiv intrahepaticeintrahepatice

A. Ereditar: A. Ereditar: 1. Sd Dubin-Johnson1. Sd Dubin-Johnson – defect al secreţiei – defect al secreţiei

bilirubinei conjugate în canaliculele biliare bilirubinei conjugate în canaliculele biliare (biliubina conjugată mărită, culoarea (biliubina conjugată mărită, culoarea ficatului este închisă)ficatului este închisă)

2. Sd Rotor2. Sd Rotor – asemănător cu Sd Dubin- – asemănător cu Sd Dubin-Johnson, dar nu se produce sinteza Johnson, dar nu se produce sinteza pigmentului brun în ficatpigmentului brun în ficat

B. DobânditB. Dobândit – ciroza postnecrotică, biliară; – ciroza postnecrotică, biliară; atrezie canaliculă biliară atrezie canaliculă biliară

Hepatic postmicrosomalHepatic postmicrosomal

Creşte c% E, ce denotă colestaza Creşte c% E, ce denotă colestaza (fosfotaza alcalină, gama (fosfotaza alcalină, gama glutamiltransferaza, 5-glutamiltransferaza, 5-nucleotidaza)+ creşterea nucleotidaza)+ creşterea bilirubinei directe şi indirecte, bilirubinei directe şi indirecte, urobilinogenul urinar micşorat urobilinogenul urinar micşorat sau lipseşte,sau lipseşte, dar se detectează dar se detectează pigmenţi şi săruri biliarepigmenţi şi săruri biliare

Icter posthepatic – mecanic - Icter posthepatic – mecanic - obstructivobstructiv

Tulburarea fluxului biliar – perturbarea Tulburarea fluxului biliar – perturbarea eliminării bilei (blocarea canalelor biliare)eliminării bilei (blocarea canalelor biliare)

Cauzele:Cauzele:1.1. Litiaza biliarăLitiaza biliară2.2. Neoplasme (căi biliare)Neoplasme (căi biliare)1.1. Creşte f mult bilirubina directă Creşte f mult bilirubina directă (conjugată) (conjugată)

– în sânge cât şi în urină - mai mare ca în – în sânge cât şi în urină - mai mare ca în icterul hepatic; icterul hepatic;

2. 2. cresterea sarurilor biliare,cresterea sarurilor biliare,3. 3. hipercolesterolemiehipercolesterolemie,,4. 4. Urobilina Urobilina şşi urobilinogenul vor fi normalei urobilinogenul vor fi normale

sau scazutesau scazute (în caz de obstrucţie totală – (în caz de obstrucţie totală – scaunul este decolorat)scaunul este decolorat). .

Icterele cu patogenie mixtaIcterele cu patogenie mixta

îîn afarn afarăă de faptul c de faptul căă un icter mecanic un icter mecanic poate duce la leziuni hepatocelulare, ca un poate duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter prin hepatita poate determina trombi icter prin hepatita poate determina trombi biliari sau ca un icter hemolitic poate avea biliari sau ca un icter hemolitic poate avea si cauze inflamatorii hepatice si elemente si cauze inflamatorii hepatice si elemente obstructive, exista unele ictere care de la obstructive, exista unele ictere care de la bun inceput au o patogenie mixta. Asa bun inceput au o patogenie mixta. Asa este cazul in toxiinfectiile grave este cazul in toxiinfectiile grave (septicemia cu (septicemia cu B. perfringens, B. perfringens, spirochetoza icterohemoragica, spirochetoza icterohemoragica, pneumonia grava etc), in care icterul este pneumonia grava etc), in care icterul este hepatic si totodata hemolitic.hepatic si totodata hemolitic.

metab proteinelor_tot

Documents