+ All Categories
Home > Documents > 8. metab glucidic 2

8. metab glucidic 2

Date post: 09-Aug-2015
Category:
Upload: florin-streza
View: 223 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
62
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (2) Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
Transcript
Page 1: 8. metab glucidic 2

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

GLUCIDIC (2)

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Page 2: 8. metab glucidic 2

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

GLUCIDIC (2)

• Efectele deficitului sever de insulina

• Diabetul zaharat tip 1 – Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1

– Genetica diabetului zaharat tip 1

– Factori declansatori

– Prediabetul - Procesul autoimun

– Diagnosticul diabetului zaharat tip 1

– Tratamentul diabetului zaharat tip 1

• Diabetul zaharat tip 2 – Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2

– Genetica diabetului zaharat tip 2

– Factori de mediu implicati

– Prediabetul – dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia B celulara

– Diagnosticul diabetului zaharat tip 2

– Tratamentul diabetului zaharat tip 2

Page 3: 8. metab glucidic 2

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR

↑ captarea glucozei

↑ sinteza glicogenului

↑ glicoliza

↑ sinteza acizilor grasi

↑ sinteza de trigliceride

↑ sinteza si secretia VLDL

↑ sinteza colesterol

↑ sinteza de lipoproteine

↓ β oxidarea AG

↑ captarea glucozei

↑ sinteza de glicogen

↑ metabolismul lipoproteinelor

↑ sintezelor proteice

↑ captarea glucozei

↑ captarea acizilor grasi

↑ sinteza de trigliceride

↓ lipoliza

↑ sinteza de TG si Glicerol

↑ metabolizarea lipoproteinelor

Celule β

Insulina

VLDL

+

+

+

TESUT ADIPOS

FICAT

MUSCHI

Page 4: 8. metab glucidic 2

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

↓ captarea glucozei

↓ sinteza glicogenului

↓ glicoliza

↓ sinteza acizilor grasi

↓ sinteza de trigliceride

↓ sinteza si secretia VLDL

↓ sinteza de AG

↓ sinteza TG

↓ sinteza colesterol

↓ sinteza de lipoproteine

↑ β oxidarea AG (CETOGENEZA)

↓ captarea glucozei

↓ sinteza de glicogen

↓ metabolismul lipoproteinelor

↓ sintezelor proteice

Celule β

Insulina

VLDL

TESUT ADIPOS

MUSCHI

↓ captarea glucozei

↓ captarea acizilor grasi

↓ sinteza de trigliceride

↑ lipoliza

↓ sinteza de TG si Glicerol

↓ metabolizarea lipoproteinelor

FICAT

Page 5: 8. metab glucidic 2

DEFICIT DE INSULINA

TESUTURI INSULINODEPENDENTE

SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI

CONSUMAREA DEPOZITELOR

NUTRITIVE

(glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)

DEFICIT

ENERGETIC

ASTENIE

HIPERGLICEMIE

POLIURIE

OSMOTICA

HIPEROSMOZA

PLASMATICA Deshidratare

celulara

Deshidratare

extracelulara

hipertona

POLIFAGIE

↑ AGL

↑ GLUCONEOGENEZA HEPATICA

↓ METABOLIZARA

LIPOROTEINELOR

VLDL si LDL

POLIDIPSIE

Blocarea ATP-azelor

↓ SINTEZELOR

PROTEICE

HIPERCATABOLISM

↑β oxidarea CORPI

CETONICI

ACIDOZA

SCADERE

PONEDERALA

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

Page 6: 8. metab glucidic 2

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

Page 7: 8. metab glucidic 2

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI

ZAHARAT TIP 1

PR

ED

ISP

OZ

ITIA

GE

NE

TIC

A

PREDIABET

ANOMALII

IMUNOLOGICE DIABET CLINIC

MANIFEST

LUNA DE MIERE FAZA

CRONICA

FA

CT

OR

DE

CL

AN

SA

TO

R

II

TRATAMENT

MASA

DE

CELULE

BETA

TIMP

I III IV V

Page 8: 8. metab glucidic 2

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI

ZAHARAT TIP 1

I - ani II III – luni IV - luni V - ani

Predispozitie

genetica 95%

DR3/DR4

Facto

r decla

nsato

r

Autoimunitat

e activa:

-GAD

- ICA

- IAA

Alterarea functiei secretorii:

-Disparitia caracterului pulsator

al secretiei de insulina

-Disparitia fazei secretorii

rapide

- diminuarea treptata a

insulinemiei

Diabet clinic manifest:

-Hipoinsulinemie

- hiperglicemie

- HbA1C crescuta

PREDIABET

Page 9: 8. metab glucidic 2

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU

DIABETUL ZAHARAT TIP 1

Cromosom 2 Cromosom 5 Cromosom 6 Cromosom 10

IDDM10 IDDM17

IDDM1 IDDM15 IDDM5 IDDM8

IDDM18

IDDM7 IDDM12 IDDM13

Cromosom 11 Cromosom 14 Cromosom 15 Cromosom 18

IDDM17

IDDM3

IDDM11

IDDM2

IDDM4

Page 10: 8. metab glucidic 2

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU

DIABETUL ZAHARAT TIP 1

Locusul Gena

IDDM 1 sistemului HLA

IDDM 2 INS (VNTR)

IDDM 3 ?

IDDM 4 ZFM 1, FADD, LPR 5

IDDM 5 SOD 2

IDDM 6 DCC, ZNF 236, Bcl 2

IDDM 7 NeuroD 1, IGRP

IDDM 8 ?

IDDM 9 ?

Locusul Gena

IDDM 10 GAD 2

IDDM 11 ENSA

IDDM 12 SEL1L

IDDM 13 CTLA4, CD28, ICOS

IDDM 14 ?

IDDM 15 ?

IDDM 16 ?

IDDM 17 ?

IDDM 18 IL-12p40

Page 11: 8. metab glucidic 2

RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1

Riscul empiric de diabet zaharat tip 1 Ruda cu Factor Risc de Diabet modificator Diabet (%) Gemen identic 70 Tata 6 Mama 2 Frate 5 Rude gradul I HLA DR3 & DR4 20 HLA DR3 sau DR4 5 HLA DR2 cu DQB1*0502 5 HLA DR2 cu DQB1*0602 <0.2

Page 12: 8. metab glucidic 2

FACTORUL DECLANSATOR

• Rubeola congenitala (Ac anti-celulaβ pancreatica)

• Infectia cu entero-virusuri (coxakie);

• Factori alimentari:

– lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata;

– carenta de vitamina D;

– cresterea continutului de nitrati din alimentatie;

– Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau

inainte de 12 saptamani;

• Virusul urlian:

– Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism

autoimun;

Page 13: 8. metab glucidic 2

PREDIABETUL – PROCESUL IMUN

• Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitia

diabetului;

• Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de

aparitie a DZ de ≈ 20%;

• Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza

cu un risc de aparitie a DZ > 75%;

• Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu

riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1:

– Ac anti-celule insulare ICA-512 (Islet Cell Antibody)

– Ac anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase)

– Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)

Page 14: 8. metab glucidic 2

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1

• Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cu coma cetoacidozica;

• Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratate sunt de obicei letale;

• Criterii de diagnostic: – Glicemie “a jeun” > 126 mg/dl

– OGTT – Glicemie la 2h > 200 mg/dl;

– HbA1C > 6,5%;

• Teste suplimentare:

• Peptid C < 0,3 nmol / l;

• Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);

Page 15: 8. metab glucidic 2

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

• Este reprezentat de INSULINOTERAPIE

permanenta > 0,6 – 1 ui/kg/zi;

• In urma unui tratament corect intr-o perioada

variabila de la diagnostic se poate intra in faza de

“luna de miere”;

• Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza

cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie

permanenta pentru supravietuire;

Page 16: 8. metab glucidic 2

LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA

• Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi si a HbA1C < 6%.

• Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut (cel mai frecvent in primele luni de la initierea tratamentului);

• Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rar mai mult;

• Durata este dependenta de: – Glicemia de debut si pH-ul la debut;

– Durata simptomelor;

– Varsta la debut;

Page 17: 8. metab glucidic 2

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI

ZAHARAT TIP 1

PR

ED

ISP

OZ

ITIA

GE

NE

TIC

A

PREDIABET

ANOMALII

IMUNOLOGICE DIABET CLINIC

MANIFEST

LUNA DE MIERE FAZA

CRONICA

FA

CT

OR

DE

CL

AN

SA

TO

R

TRATAMENT

MASA

DE

CELULE

BETA

TIMP

Page 18: 8. metab glucidic 2

FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Obezitate / Insulinorezistenta

Gene ADAPTARE

NORMALA

Gene

bune

CELULE β

NORMALE

Cresterea celulelor β

Cresterea secretiei

HIPERINSULINEMIE

COMPENSATORIE

ADAPTARE

ANORMALA

CELULE β

SUSCEPTIBILE

Apoptoza celulelor β

Disfunctia celulelor β

IGT

DIABET ZAHARAT

TIP 2

Gene

rele

FACTORI DE MEDIU

(calorii / grasimi)

Page 19: 8. metab glucidic 2

GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Nature Review Genetics 2007; 8:657-662

Page 20: 8. metab glucidic 2

FACTORI DE MEDIU

• alimentaţia hipercalorică (bogată în grăsimi

saturate de origine animală sau glucide rafinate)

• sedentarismul;

• stresul sever şi prelungit;

• fumatul;

• malnutriţia intrauterină a fătului ce afectează

dezvoltarea normală a celulelor β-pancreatice

secretante de insulină şi poate determina apariţia

DZ la vârsta adultă.

Page 21: 8. metab glucidic 2

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI

ZAHARAT TIP 2

*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

ani

Hiperglicemie Obezitate IGT* Diabet Simptomatica

100 (%)

-20 -10 0 10 20 30

Glicemia plasmatica

Insulinoresistenta

Diabet

126 (mg/dL) Glicemia bazala

Glicemia postprandiala

Functia celulei -pancreatice

Page 22: 8. metab glucidic 2

-20 -6 -10 0 - 2 2 6 10 14

Funct

ionare

a c

elu

lelo

r beta

(%

)

Hiperins

IGT

T2

FAZA I

T2

FAZA II

1

2

3

FAZA III

Ani de la diagnostic

100

75

50

25

0

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI

ZAHARAT TIP 2

Page 23: 8. metab glucidic 2

PREDIABETUL – DEZECHILIBRU SECRETIE -

INSULINOREZISTENTA

• Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timp

aparitia diabetului;

• Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana la

desensibilizarea celulelor beta;

• Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu

aparitia IGT si apoi a IFG;

• Nu este un proces autoimun.

Page 24: 8. metab glucidic 2

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2

• Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, fara coma cetoacidozica;

• Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la complicatii cronice, care netratate sunt de obicei letale in timp;

• Criterii de diagnostic: – Glicemie “a jeun” > 126 mg/dl

– OGTT – Glicemie la 2h > 200 mg/dl;

– HbA1C>6,5%;

Teste in caz de dubiu:

– Peptid C > 0,3 nmol / l;

– Autoanticorpi negativi;

Page 25: 8. metab glucidic 2

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

• Prezinta mai multe linii de tratament:

– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant

– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +

insulina lenta / secretagog

– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +

insulinoterapie intensiva

• Fiind o boala progresiva secretia de insulina se

epuizeaza progresiv

• Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;

Page 26: 8. metab glucidic 2

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT

TIP 2

Agent Tinta Locuri de actiune

Sulfoniluree

Meglitinide

Receptor SFU

Canal K-ATP

celula

ancreatica

Metformin Necunoscuta Ficat (muschi)

Inhibitori de

Glucosidaza

a-glucosidaza Intestin

Tiazolidinedione PPAR-g Muschi (ficat, tesut

adipos)

Exenatide receptori GLP-1 Pancreas

Vildagliptin DPP 4 (inhibare)

Enzimatic

Insulina Receptor Insulina Ficat, muschi, tesut

adipos

Page 27: 8. metab glucidic 2

Disfunctie beta celulara

GLICEMIE

Insulinorezistenta

DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Page 28: 8. metab glucidic 2

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

GLUCIDIC (3)

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Page 29: 8. metab glucidic 2

• Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii

glucozei in periferie;

• insulinorezistenta:

• hepatica;

• musculara;

• adipocitara;

• Efectul adipozitatii:

• leptina;

• adiponectina;

• TNF alpha;

• rezistina;

• Disfunctia beta celulara:

• modificari morfologice;

• modificari functionale;

• Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine

Page 30: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistenta:

Cauze mostenite si dobandite

Mutatii rare

(monogenice):

l Receptor de insulina l Transportor glucoza l Proteine de semnalizare

Forme comune

l Foarte putin cunoscute

l Sedentarism

l Obesitate

l Stress

l Medicatie

l Gluco-toxicitate

l Lipo-toxicitate

Insulinorezistenta

Dobandite Mostenite

Cresterea productiei

hepatice de glucoza

Scaderea captarii

periferice a glucozei

Page 31: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistenta hepatica – cresterea

productiei de glucoza

(T2DZ)

adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550–557.

Pro

ductia h

epatica d

e g

lucoza

(µm

ol/kg

/min

))

NORMAL

25

20

15

10

5

0

T2DZ

Glicogenoliza

Gluconeogeneza

Page 32: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistenta periferica - scaderea

captarii glucozei sangvine

Control T2DZ

Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687.

Creier

Muschi

Adipos

7

6

5

4

3

2

1

0

Organe interne

Page 33: 8. metab glucidic 2

Metabolismul hepatic al glucozei si

mecanismul central de reglare

↓ Glicogenoliza ↓ Gluconeogeneza

↓ Productia de glucoza

Page 34: 8. metab glucidic 2

Metabolismul hepatic al glucozei si

mecanismul central de reglare

Page 35: 8. metab glucidic 2

Metabolismul hepatic al glucozei si

mecanismul central de reglare - liposenzor

Page 36: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistanta hepatica - productie

crescuta de glucoza si hiperinsulinemie

Page 37: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistanta hepatica –

hipertrigliceridemie cu scaderea HDL

Page 38: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistenta hepatica – cresterea

productiei de glucoza

(T2DZ)

adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550–557.

Pro

ductia h

epatica d

e g

lucoza

(µm

ol/kg

/min

))

NORMAL

25

20

15

10

5

0

T2DZ

Glicogenoliza

Gluconeogeneza

Page 39: 8. metab glucidic 2

Insulinorezistenta periferica - scaderea

captarii glucozei sangvine

Control T2DZ

Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687.

Creier

Muschi

Adipos

7

6

5

4

3

2

1

0

Organe interne

Page 40: 8. metab glucidic 2

Metabolismul muscular al glucozei

30

85

70

15

preprandial postprandial

%

captarea glucozei independenta de insulina

captarea glucozei dependenta de insulina

Page 41: 8. metab glucidic 2

Metabolismul muscular al glucozei

30

15

85

28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

preprandial postprandial

normal obezitate/insulinorezistenta

Page 42: 8. metab glucidic 2

• AG competitioneaza cu glucoza

pentru metabolismul oxidativ, la

nivelul muschiului scheletic si

cardiac;

• Nivele crescute de AG vor

conduce la scaderea utilizarii

glucozei;

• Nivelele crescute de AG oxidati

vor conduce la cresterea Acetil-

CoA ce va inhiba Piruvat

dehidrogenaza (PDH), ce va

conduce la cresterea niveleleor

G-6-P, conducand la scaderea

fosforilarii glucozei si la

scaderea captarii ei.

Metabolismul muscular al glucozei

Page 43: 8. metab glucidic 2

Metabolismul muscular al glucozei

• un efect al insulino-

rezistentei este scaderea

productiei de glicogen.

• scaderea cantitatii de

Glucozo-6-fosfat se

poate datora fie activittii

hexokinazei fie scaderii

transportului.

• se pare ca scaderea

transportului glucozei

intracelular ar fi primul

eveniment.

Page 44: 8. metab glucidic 2

Metabolismul muscular al lipidelor

-

• AG sunt preluati si convertiti in

LCFA-CoA ce va fi transportata in

mitocondrie de CPT-1, pentru

oxidare;

• Netransportata intramitocondrial

LCFA-CoA poate fi reesterificata cu

formarea de DAG sau ceramide;

• Malonil-CoA creste cu excesul de

carbohidrati sau cu sedentarismul si

scade cu postul sau exercitiul fizic;

• Malonil-CoA actioneaza ca

inhibitor al CPT-1;

• Malonil-CoA este reglata de catre

ACC si MCD

Ceramide

Page 45: 8. metab glucidic 2

Metabolismul adipocitar al lipidelor

-

• ACC este inhibata alosteric de

LCFA-CoA si inhibata prin

fosforilare de AMPK;

• ACC este stimulata de

metabolismul glucozei (insulina,

glucoza, citrat)

• AMPK inhiba ACC si GPAT

stimuland astfel oxidarea acizilor

grasi;

• AMPK este stimulata de raportul

AMP/ATP intracelular, crescut de

contractia musculara;

• AMPK stimuleaza oxidarea AG si

captarea glucozei;

PKC θ

Ceramide

Page 46: 8. metab glucidic 2

iNOS

Akt/PI3k

GLUT4

LCFA-CoA

• Intermediarii AG ca ceramidele

conduc la inhibarea directa a

Akt/PI3k cu scaderea transportului

glucozei mediat de insulina;

• Intermediari ai AG ca LCFA-CoA si

DAG conduc la activarea PKCθ;

• PKCθ va activa IKKβ, ce va

fosforila Ik β, inhibitorul NFkβ, ce va

fi translocat in nucleu, unde va

functiona ca factor transcriptional

activand gene, inclusiv

proinflamatorii de tipul iNOS;

• Activarea iNOS conduce la

inhibarea Akt/PI3k cu scaderea

transpportului de glucoza mediat de

insulina.

Akt/PI3k

Ceramide

Metabolismul adipocitar al lipidelor

Citokine

proinflamatorii

Page 47: 8. metab glucidic 2

iNOS

Akt/PI3k

GLUT4

LCFA-CoA

• JNK este activata de AG si citokine

inflamatorii;

• JNK influenteaza transcriptia

genica rin factori de transcriptie ca c-

jun ATF2 (activating transcription

factor 2)

• PKCθ, IKKβ si JNK afecteaza

semnalizarea in aval de receptorul

insulinic prin fosforilarea de tip serina

a substratului IRS-1, scazand

capacitatea acestuia de asociere cu

receptorul insulinic si scazand

activitatea prin calea PI3K.

Akt/PI3k

Ceramide

Metabolismul adipocitar al lipidelor

Citokine

proinflamatorii

Page 48: 8. metab glucidic 2

Efectul adipozitatii

• Adipozitatea viscerala dreneaza direct in ficat prin vena porta,

expunand ficatul la mari concentratii de AGL;

• Adipocitele viscerale sunt mai responsive la lipoliza stimulata

de catecolamine (prezinta un numar mai mare de receptori

adrenergici) si mai putin responsive la inhibara lipolizei de catre

insulina;

• Excesul de grasime viscerala, prin mecanismele descrise

anterior poate conduce la insulinorezistenta;

• Lipodistrofia sau lipoatrofia conduce la insulinorezistenta prin

depozitarea lipidelor in locuri ectopice (ficat, muschi);

• Adipocitele mari sunt rezistente la captarea glucozei stimulata

de insulina si inhibarea lipolizei de catre aceasta.

Page 49: 8. metab glucidic 2

Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi

• Adipocitele nu sunt inerte, ele

secreta “adipokine”, care realizeaza

comunicarea cu celelalte tesuturi;

• Adipokinele sunt:

• leptina;

• TNF-α;

• adiponectina;

• rezistina;

• In acest fel adipocitele indeplinesc

functii endocrine, fiind cel mai mare

organ endocrin al organismului;

Page 50: 8. metab glucidic 2

LEPTINA

• Efectele leptinei asupra metabolismului energetic sunt

mediate in principal prin actiunea sa asupra hipotalamusului

ventrobazal:

• inhibarea apetitului;

• cresterea termogenezei;

• In obezitate apare rezistenta la leptina, nivelele de leptina

fiind frecvent crescute;

• Mecanismele de rezistenta la leptina sunt neclare, dar se

pare ca SOCS-3 (suppressors of the cytokine signaling) este

implicata. Aceasta este membru al familiei de proteine

intracelulare induse de citokine;

• SOCS-3 blocheaza receptorul de leptina.

Page 51: 8. metab glucidic 2

TNF-α

• La pacientii cu obezitate si insulinorezistenta nivelele de

TNF-α sunt crescute;

• TNF-α are doua tipuri de efecte:

• acut – suprimarea genelor implicate in actiunea insulinei

ca adiponectina, PPARγ si GLUT4 si stimularea expresiei

genelor proinflamatorii NF-Kβ;

• cronic – cresterea fosforilarii de tip serina a IRS-1, cu

diminuarea capacitatii acestuia de asociere cu INSR si

afectarea semnalizarii PI3K.

Page 52: 8. metab glucidic 2

REZISTINA

• Cea mai recent descoperita adipokina;

• Induce insulinorezistenta hepatica severa dar nu si

insulinorezistenta periferica;

• Antagonizeaza efectele insulinei;

• Expresia sa este diminuata de activarea genei PPARγ;

• Nu se cunosc exact toate rolurile ei;

Page 53: 8. metab glucidic 2

ADIPONECTINA

• Nivelele circulante de adiponectina scad

in paralel cu cresterea insulinorezistentei;

• Nivelele de adiponectina se sociaza cu

scaderea:

• continutului de trigliceride in

muschiul scheletic si ficat;

• nivelele circulante de trigliceride si

AGL;

• Activeaza AMPK cu fosforilarea ACC si

scaderea Malonil-CoA, in muschi;

• Inhiba fosforilarea IkB-α de catre TNF-α

si activarea NF-kB.

• Scade expresia enzimelor

gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat

carboxikinaza si G-6-fosfataza

-

PKC θ

Ceramide

Page 54: 8. metab glucidic 2

Disfunctia secretorie beta celulara

Apare ca urmare a interacţiunii complexe între

factorii de mediu şi predispoziţia genetică ce

determină:

• modificări morfologice ale celulelor beta-

pancreatice

• modificări ale funcţiei secretorii beta-celulare.

Page 55: 8. metab glucidic 2

Obezitate / Insulinorezistenta

ADAPTARE

NORMALA

Gene

bune

CELULE β

NORMALE

Cresterea celulelor β

Cresterea expresiei GK

HIPERINSULINEMIE

COMPENSATORIE

cu glicemie normala

ADAPTARE

ANORMALA

CELULE β

SUSCEPTIBILE

ERSR Depozite

de amilina

DIABET ZAHARAT

TIP 2

(scadere 20-50%)

Gene

rele

MODIFICĂRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -

PANCREATICE

Factori de mediu

APOPTOZA

Interferarea cu

transportul

transmembranar

Efect toxic direct

Gene

Page 56: 8. metab glucidic 2

Obezitate / Insulinorezistenta

PIERDEREA

PRIMEI FAZE

A SECRETIEI

DE INSULINA

MODIFICĂRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -

PANCREATICE

Factori de mediu Gene

REDUCEREA

PULSATIILOR

SECRETORII

LENTE

OSCILATII

RAPIDE

ANORMALE

(scurte si

neregulate)

INTARZIEREA

RASPUNSULUI

SECRETOR LA

HIPOGLICEMIE

MODIFICAREA

RAPORTULUI

INSULINA /

PROINSULINA

Page 57: 8. metab glucidic 2

Obezitate / Insulinorezistenta

CELULE BETA-PANCREATICE

MODIFICĂRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -

PANCREATICE

Factori de mediu Gene

HIPERGLICEMIE HIPER-AGL

- BETA

OXIDARE

CERAMIDE

PKC

NF-kB IL-1/TNFα Disfunctie betacelulara

ROS iNOS

APOPTOZA

GLUT 2

DEFICIT DE

RASPUNS

RAPID LA HG

Glucoza nu mai intra /

iese rapid din celula CONTINUARE

RASPUNS LA

HG

Page 58: 8. metab glucidic 2

DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LA

PACIENTII CU DZ2

IR=Imuno Reactiva. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. 12

Timp, min

Insu

lin

a I

R,

mU

/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Subiecti contriol

(n=8)

Pacienti cu DZ de tip 2

(n=14)

Timp, min

Insu

lin

a I

R,

mU

/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

incarcare orala

de glucoza

Solutie glucoza intra-venoasa

Efect de

incretina

Efectul de incretina este

diminuat in DZ de tip 2

Page 59: 8. metab glucidic 2

SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALE

DE INCRETINE

*P<0.05, Type 2 diabetes vs NGT. Reprinted with permission from Toft-Nielsen MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. Copyright © 2001, The Endocrine Society.

* * * * *

* *

start

masa

stop

masa

(10–15)

Page 60: 8. metab glucidic 2

EFECTELE INCRETINELOR

• eliberat de celulele L din ileum si

colon

• stimuleaza raspunsul insulinei in

celulele β intr-un mod dependent

de nivelul glucozei sangvine

• Inhiba golirea gastrica

• Reduce apetitul si greutatea

corporala

• Inhiba secretia de glucagon din

celulele α cells intr-un mod

dependent de nivelul glucozei

sangvine

• efect pozitiv pe turn-over-ul β-

celular in modele preclinice

• eliberat de celulele K din duoden

• stimuleaza raspunsul insulinei in celulele β intr-un mod dependent de nivelul glucozei sangvine

• are efecte minime pe golirea gastrica

• nu are fecte semnificative pe satietate si greutatea corporala

• nu pare a avea efect asupra secretiei de glucagon din celulele α

• efect pozitiv pe turn-over-ul β-celular in modele preclinice

•GLP-1 •GIP

Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.

Page 61: 8. metab glucidic 2

Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441.

Ingestia de alimente

β cells α cells

eliberarea

hormonilor

incretinici

Pancreas

Glucoza-dependent

Insulinei din cel. β

(GLP-1 si GIP)

preluarea

glucozei de

catre muschi

Glucoza-dependent

Glucagon din

cel.α

(GLP-1)

tract GI

GLP-1 & GIP

forma activa

enzima

DPP-4

GIP

Inactiv

GLP-1

Inactiv

*Incretinele sunrt eliberate pe decursul intregii zile la nivele bazale

eliberarea

glucozei de

catre ficat

glicemia

“a jeune” si post-

pranidala

EFECTELE INCRETINELOR

Page 62: 8. metab glucidic 2

• Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii

glucozei in periferie;

• insulinorezistenta:

• hepatica;

• musculara;

• adipocitara;

• Efectul adipozitatii:

• leptina;

• adiponectina;

• TNF alpha;

• rezistina;

• Disfunctia beta celulara:

• modificari morfologice;

• modificari functionale;

• Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine


Recommended