Post on 19-May-2018
transcript
Medicaţia anticanceroasă 2013
Prof. dr. O. Oniga
Definiţia cancerului şi a anticanceroaselor Cancerul = boală caracterizată prin transformarea malignă a unor celule • Cauza: acumularea progresivă de mutaţii în genele care controlează creşterea
şi diferenţierea celulară (teoria mutaţiei genetice şi a diferenţierii aberante) • Consecinţe: celule fiice care nu mai răspund la semnalele de oprire a creşterii, îşi pierd
capacitatea de diferenţiere (celulele continuă să prolifereze, rămân relativ imature
funcţional şi au tendinţa de a se acumula)
comportament agresiv (invazie tisulară şi metastaze) Anticanceroasele (antineoplazice, antitumorale)= substanţe capabile să distrugă
(citotoxice) sau să oprească creşterea (citostatice) celulelor canceroase active (care se multiplică şi proliferează)
! Există şi anticanceroase care încetinesc progresia bolii prin inhibarea activării
receptorilor factorilor de creştere celulari (ex: EGFR-receptor al factorului de creştere epidermal)
Principalele grupe de cancer
• ≈ 100 forme de cancer:
1. Carcinoame – tumori solide → origine în celule epiteliale (90% din toate tipurile de cancer)
– piele
– organe interne (plămâni, intestin, etc)
– ţesut glandular (sân, prostată)
2. Sarcoame – tumori care se formează din ţesutul conjunctiv (muşchi, cartilagii, os); rare (2%)
3. Leucemii şi limfoame → origine: celule sangvine sau ale sistemului imunitar (8% din tipurile de cancer)
Terapia cancerului
• Chimioterapie Scop: prevenirea metastazelor la distanţă
• Terapie hormonală (cancere hormonodependente)
• Imunoterapie
• Inhibitori ai RTK
• Radioterapie
• Tratament chirurgical
Ciclul celular şi acţiunea anticanceroaselor
• Faza G1: sinteza materialului necesar diviziunii (desoxiribonucleotide, enzime, proteine) (presinteză a ADN-ului)
• Faza S: replicarea ADN-ului dublarea conţinutului în ADN (copiere precisă a ADN-ului)
• Faza G2: (premitotică)-
elaborarea de proteine ale fusului (citoschelet)
• M- mitoza (diviziunea
celulară)
Celulele neangajate în ciclul celular sunt în faza G0
Acţiunea fazo-specifică a unor anticanceroase
Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice
• doze maxime tolerate
• polichimioterapie (asocierea de citostatice cu mecanisme de
acţiune diferite) pentru prevenirea rezistenţei)
• 4-6 cure succesive
Efecte secundare
consecinţa acţiunii şi asupra celulelor sănătoase care se află în diviziune
celulară rapidă
Generale
Hematologice: anemii, leucopenii, limfopenie şi imunosupresie,
trombopenie
Digestive: greaţă, vomă, tulburări de tranzit, ulceraţii bucale
Piele, mucoase: alopecie, manifestări pigmentare
Specifice
• Toxicitate hepatică: metotrexat
• Toxicitate cardiacă : adriamicine
• Toxicitate pulmonară : bleomicine
• Toxicitate renală : ciclofosfamida, cisplatin, metotrexat
• Inhibarea funcţiei ovariene, diminuarea fertilităţii la bărbaţi
Modalităţi de creştere a selectivităţii citostaticelor
Elaborarea unor forme farmaceutice speciale (microsfere)
Scop: transportul selectiv al citostaticului spre compartimentul „ţintă”
Modulări chimice
– fixarea entităţilor citotoxice pe molecule de transport selectiv cu afinitate
crescută pentru ţesutul tumoral (hormoni, AA, baze purinice, pirimidinice,
peptide)
– sinteza unor „pro-medicamente” care să se bioactiveze prin scindare
selectivă în ţesutul tumoral
Obs.: În ţesutul tumoral predomină: fosfataza acidă, fosfamidaza, tioglicosidaze,
azoreductaze
Cuplarea citostaticelor cu anticorpi monoclonali
Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimică)
A. Chimioterapice anticanceroase
1. Antimetaboliţi (intervin în biosinteza acizilor nucleici şi a proteinelor)
-antifolice
-antipirimidine
-antipurine
2. Agenţi alchilanţi (perturbă funcţiile acizilor nucleici: replicarea,
transcripţia, translaţia)
-azotiperite
-aziridine
-nitrozouree
-organo-Pt, etc.
Copierea ADN
Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimică)
3. Inductori ai degradării ADN
-inhibitori ai topoizomerazelor I şi II
-intercalanţi în ADN
-scindanţi ai ADN-ului
4. Inhibitori ai mitozei
-Vinca-alcaloizii
-taxanii
B. Medicamente hormonale
C. Modificatoare ale răspunsului imun
D. Modificatoare ale semnalizării celulare
1. Antimetaboliţi
• analogi structurali ai metaboliţilor normali (acid folic, nucleotide purinice sau pirimidinice), care funcţionează ca false substraturi
• 2 mecanisme: a. inhibă biosinteza nucleotidelor (şi consecutiv a acizilor nucleici)
(inhibarea trifosforilării desoxiribonucleotidelor, inhibarea ADN-polimerazei, dihidrofolat-reductazei, timidilat-sintetazei, etc)
b. încorporare în acizii nucleici în locul metaboliţilor normali • intervin în faza S a ciclului celular (faza replicării)- citostatice ,,specifice de
fază,, Principalele indicaţii: leucemii, tumori digestive, ovariene şi de sân
Antimetaboliţi. Mecanisme de acţiune
1.1. Antimetaboliţi ai acidului folic (Antifolice)
Metotrexat
Metotrexat (MTX)
Mecanism de acţiune – inhibă dihidrofolat reductaza blocând formarea
acidului tetrahidrofolic (rol donor de grupe C1)
Indicaţii - leucemie acută, corioepiteliom (tumoră malignă uterină)
Alte indicaţii:
- limfoame non-hodgkiniene, cancer bronhopulmonar, mamar, gastric,
testicular, limfom Burkitt
- imunosupresiv – boli autoimune, psoriazis
Condiţionare-cp., fl. inj.
reducerea toxicităţii : asociere cu folinat de calciu (Leucovorin), im la 4-8
ore după MTX
Noi antifolice
• 6-Mercaptopurina (6-MP)
• Fludarabina (fosfat)
• Cladribina
• Pentostatina
Structură asemănătoare cu guanina sau adenina
Mecanism de acţiune:
a. Încorporare în ADN (false nucleotide)
b. Inhibă biosinteza purinelor (inhibă ADN-polimerazele)
1.2. Antimetaboliţi ai bazelor purinice (Antipurine)
6-Mercaptopurina (6-MP)
Antimetabolit al guaninei
• leucemii acute limfoblastice (LAL), mieloblastice (LAM), mieloide
cronice (LMC)
• metabolizare rapidă la acid 6-tiouric
• ↓ vitezei de metabolizare şi ↓ posologiei → asociere cu
ALOPURINOL
• cp. 50 mg, PURINETHOL
• Efecte adverse: mielosupresie
Fludarabina (fosfat) 2-fluoro-adenozina fosfat
• limfoame
FLUDARA - flac. inj. 50mg, oral, cp.
10mg
Cladribina (2-cloro-2’-deoxiadenozina)
• Indicaţii:
-leucemia cu celule B ,,păroase,,
LITAK-sol. inj. (perfuzie venoasă continuă (24h)
-orphan drug
Pentostatina
Indicaţie: leucemie cu tricholeucocite (rară) Administrare: iv
Nucleu diazepino-imidazolic
5-fluorouracil
Ftorafur
Capecitabina
Gemcitabina
1.3. Antimetaboliţi ai bazelor pirimidinice (Antipirimidine)
5-Fluorouracil (5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidin-diona)
• antimetabolit al uracilului
• Inhibă timidilat-sintetaza care metilează uracilul la
timină (sau UMPTMP)
Indicaţii
• tumori solide
FTORURACIL –flac. inj. i.m, iv (perfuzabil)
EFUDIX, FLUOROPLEX - cremă - cheratoze solare,
negi, tumori epidermice
Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Ftorafur=Tegafur
• cancer colorectal avansat
• oral -1200mg/zi, asociat cu acid folinic.
Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Capecitabina
Indicaţii: - cancerul colorectal metastatic - cancer mamar metastatic (monoterapie sau în asociere cu docetaxel) XELODA-cp.
Gemcitabina
• Analog difluorurat al 2-dezoxi-citidinei
• Cancer pancreatic, pulmonar, vezical, de sân metastazat....
• GEMZAR- pb. inj.
2. Agenţi alchilanţi (perturbă funcţiile acizilor nucleici (replicarea, transcripţia, traducţia)
2.1. Azotiperite 2.2. Aziridine 2.3. Sulfonaţi de alchil 2.4. Derivaţi de nitrozouree
2.5. Triazene
2.6. Complecşi ai platinei
Formează leg. covalente la atomii N7 ai guaninelor
din catena de ADN
Împiedică dedublarea catenelor de ADN
Agenţi alchilanţi. Molecule prototip
2.1. Azotiperite
Mecanism de acţiune
• Azotiperite ioni aziridiniu legături intra/intercatenare → blocarea
replicării ADN + pierderi de baze purinice (similar radioterapiei,
“substanţe radiomimetice”)
• acţionează şi asupra celulelor cu diviziune rapidă (piele, păr, sânge)
Azotiperite. Mecanism de acţiune
Clorambucil şi Melfalan
• Clorambucil- leucemii, limfoame,
neoplasme ovariene, testiculare
LEUKERAN-cp. 2 mg, 5 mg
• Melfalan - leucemii cronice (mielom
multiplu), tumori osoase, neoplasme
ovariene
ALKERAN-cp. 2mg
Ciclofosfamida şi Ifosfamida
(oxazaforine= oxazafosforine)
Utilizare largă - numeroase protocoluri terapeutice Ex. Protocol CMF: ciclofosfamidă-methotrexat-5-fluoro-uracil (cancer de sân)
Metabolizarea şi bioactivarea ciclofosfamidei
Ciclofosfamida
Indicaţii • spectru larg (forme solide şi moi de cancer) • imunosupresiv – poliartrită reumatoidă, lupus ENDOXAN (SINDAN)-i.v., flac. pb. liofilizată, oral– dj. Efecte secundare • toxicitate renală (risc de cancer vezical secundar)- redusă cu Mesna
(UROMITEXAN) care leagă acroleina prin intermediul grupei SH
Ifosfamida
Spectru antitumoral larg
• HOLOXAN - pulbere inj.
2.2. Aziridine Thiotepa (triaziridino-tiofosfina) şi Mitomicina C
Thiotepa
• alchilant trifuncţional
• cancer mamar metastatic, vezical
• flac. pulbere inj.
Mitomicina C
• antibiotic citotoxic (S. caespitosus)
• cancer sân, colon, rect, vezică
• injectabil şi intravezical (cancer vezical)
2.3. Sulfonaţi de alchil Busulfan, Treosulfan
• se leagă de N7 al guaninei → legături încrucişate între catenele ADN-ului
• oral în leucemia mieloidă cronică
Treosulfan – recent autorizat
Busulfan
2.4. Derivaţi de nitrozouree
• Carmustine (BCNU)
• Lomustine (CCNU)
• Fotemustine
• Liposolubilitate crescută efect şi la nivelul tumorilor SNC
Mecanism de acţiune
Carmustine (BCNU) (biscloroetil-nitrozoureea)
• tumori cerebrale
• flac. pb. uz parenteral
Lomustine (CCNU) (ciclohexil-cloroetil-nitrozouree)
• Tumori maligne cerebrale
• Limfoame maligne
• Cancere bronhopulmonare
• Cancere gastrice, colorectale
• Neoplasme ORL
• Melanom malign
• oral caps. 20 mg (NIPALKIN)
Fotemustine (derivat fosfonat)
• Indicaţii: melanom malign diseminat (metastaze cerebrale)
• pb. uz parenteral
Fosfonat de dietil
2.5. Triazene
• Dacarbazina
• Temozolomida
(O6-alchilguanin-ADN-alchil transferaza)
(Enzima de reparare- la originea chimiorezistentei)
Dacarbazina şi Temozolomida
Dacarbazina
• melanom malign
• limfoame, sarcoame
• cancer pancreatic
• carcinom al tiroidei
• DALTRIZEN - iv
Temozolomida
• melanom malign matastatic
• tumori SNC
• TEMODAL-capsule
2.6. Complecşii platinei
• Cisplatina
• Carboplatina
• Oxaliplatina
o după hidroliza la monohidrat sau dihidrat, se leagă de N7 al guaninei punţi inter sau intracatenare
o Indicaţii numeroase: cancer testicular, tiroidian, ovarian, col uterin, sân, plămân, vezical, esofagian
Formarea produşilor de ,,adiţie” ai cisplatinei cu ADN-ul
Cisplatina [PtII(NH2)2Cl2]
• configuraţie plan pătratică; izomerul cis este activ
• numeroase scheme chimioterapice • pulbere liofilizată - perfuzii i.v lente (1-6 ore) • Efecte secundare numeroase şi greu de suportat: digestive,
neurotoxice (ototoxicitate până la pierderea auzului), nefrotoxicitate
Carboplatina [cis-diamino(ciclobutan-1,1-dicarboxilato)-platina]
Cancer ovarian avansat
CARBOPLATIN -sol. inj.
Oxaliplatina (ciclohexano-1,2-diamino-oxalato-platina)
• primă linie în cancerul colorectal metastazat ELOXATIN (Sanofi)
Nou compus al Platinei: Satraplatina - cancer de prostată
3. Inductori ai degradării ADN-ului
3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I
-Topotecan
-Irinotecan
3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II
Podofilotoxine
- Etopozid
- Tenipozid
3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi
Antibiotice anticanceroase
- Actinomicine
- Antracicline
3.4. Scindanţi ai ADN-ului
-Bleomicine
Topoizomerazele I şi II
• Asigură despiralizarea ADN (relaxarea forţelor de torsiune în momentul replicării) după ce iniţial au produs ruperi tranzitorii ale unei catene (topoizomeraza I) sau a ambelor catene (topoizomeraza II), după care asigură noua respiralizare
• Inhibitorii topoizomerazelor inhibă replicarea ADN
Agenţii intercalanţi
• molecule aromatice policondensate, cu structură plană care după intercalare provoacă o detorsionare a moleculei de ADN şi împiedică progresia ADN-polimerazelor
• produc şi o legare de topoizomeraza II
3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I • Derivaţi de SS ai camptotecinei (Camptotecha acuminata)
• structură pirano-indolizino-chinoleină
Topotecan - carcinom pulmonar cu celule mici, ovarian metastatic Irinotecan – cancer colorectal Administrare: perfuzii iv
3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II Derivaţi ai podofilotoxinei
Etopozid-sol. perfuz. • tumori testiculare, pulmonare Tenipozid-sol. perfuz. • tumori cerebrale, vezicale, limfoame
Nucleu tetrahidronaftalinic condensat cu o lactonă şi un dioxolan
3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi Actinomicine
Dactinomicina (Actinomicina D)
• Sursă: Streptomyces antibioticus -
structură fenoxazinică (actinocina) şi
două lanţuri peptolidice identice
(cromopeptidă)
• Inhibă topoizomeraza II + se
intercalează între 2 perechi de baze
(G-C)
• Indicaţii: cancer renal, carcinom
testicular şi uterin, rabdomiosarcom
3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi Antracicline (Rubicine)
• antibiotice tetraciclice naturale sau de semisinteză • toxicitate cardiacă ↑ Reprezentanţi: Gen.1. Doxorubicina (Adriamicina) - formă lipozomală pegylată cu durată
de acţiune mare Daunorubicina Gen.2. (fără chimiorezistenţă încrucişată cu gen1, toxicitate cardiacă
redusă) Epirubicina Zorubicina Idarubicina • Indicaţii: leucemii, cancere solide (pulmonar, hepatic, gastric,
pancreas.....)
Interacţiunea rubicinelor cu ADN-ului cu formarea legăturilor covalente intercatenare
- se leagă de bazele din ADN producând despiralizarea locală a lanţului,
- blochează şi procesele de reparare ale ADN-ului (inhibarea topoizomerazei II) prin blocarea refacerii catenelor de ADN clivate
-pot produce radicali liberi toxici pentru ADN ( mecanism secundar)
3.4. Agenţi scindanţi ai ADN Bleomicine
• Sursă: Streptomyces verticillus • Structură glicoproteică (amestec de Bleo A2
şi Bleo B2) • Prin cuplare cu ionii feroşi → complex
Bleomicină-Fe+2- O2→ radicali liberi care alterează ADN-ul (rupturi mono şi bicatenare în lanţul de ADN (agenţi radiomimetici).
• Indicaţii: cancere cu celule scuamoase, boala Hodgkin, cancer testicular
• toxicitate pulmonară • BLEOCIN - pulbere injectabilă
4. Compuşi care acţionează prin blocarea mitozei (Toxice ale fusului)
- Inhibă funcţionarea fusului mitotic constituit prin autoasamblarea tubulinei
(proteină specifică) blocând celulele în faza de mitoză → apoptoza celulară - Formarea microtubulilor este un proces dinamic de asamblare/deasamblare a tubulinelor
alfa şi beta. Orice afectare a acestui proces conduce la apoptoză
a. Alcaloizi indolici din Vinca rosea (tip Vincamină)-inhibă polimerizarea
tubulinei
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Vindesina
b. Taxani : Paclitaxel (Taxol), Docetaxel, Cabazitaxel (semisinteză)-inhibă
depolimerizarea microtubulilor (stabilizatori)
naturali
semisinteză
Taxani
B. Terapia hormonală
• tratament paleativ al tumorilor maligne din ţesuturile hormonal dependente:
• prostată
• sân
• endometru
• tiroidă
• Obiectiv urmărit: aportului de hormoni la nivelul tumorii (testosteron, respectiv estrogen)
Strategii:
• a. Inhibarea secreţiei de hormoni endogeni
• b. Blocarea receptorilor pentru hormonii
endogeni
Hormonoterapia în cancerul de prostată
• antiandrogeni (Cyproterona acetat, Abiaterona, Nilutamida, Flutamida)-
inhibă formarea complexului testosteron - receptor
• Antagoniştii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) = peptide
cu structură asemănătoare hormonului hipotalamic LH-RH)
↓ conc. gonadotrofinelor hipofizare (LH, FSH) care acţionează asupra
testiculului ↓ concentraţia plasmatică de testosteron =,,castrare chimică,,
Legendă: LH-RH = Luteinising Hormone Releasing hormone (stimulează
sinteza şi eliberarea de LH şi FSH care induc secreţia de hormoni sexuali
gonadali - estradiol, progesteron, testosteron)
Antiandrogeni
Hormoni cu structură peptidominetică
Hormonoterapia în cancerul mamar şi endometrial
• antiestrogeni (tamoxifen citrat)- blochează receptorii estradiolului
• inhibitori ai aromatazei (aminoglutetimida, exemestan, anastrozol,
letrozol). Aromataza = enzimă prezentă în ţesutul mamar care catalizează
conversia testosteronului în estradiol
• Antagoniştii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin )
Mecanism: ↓ concentraţia plasmatică de estrogeni prin ↓
gonadotrofinelor hipofizare care acţionează asupra ovarului =,,castrare
chimică,,
Antiestrogeni
Inhibitori ai aromatazei
Inhibitori ai aromatazei
C. Modificatori ai răspunsului imunitar
• Interferonii alfa • Interleukine • Vaccinuri antitumorale (anti papiloma virus) • Anticorpi monoclonali simpli şi imunoconjugaţi (vezi Inhibitori
ai RTK)
- stimulează mecanismele de apărare naturale sau declanşează un răspuns antitumoral din partea gazdei - fără citotoxicitate directă
Interferonii alfa
• glicoproteine obţinute prin tehnica ADN-ului recombinant
• IFNa2a
• IFNa2b
• Indicaţii:
- leucemii, limfoame, sarcom Kaposi la bolnavii de SIDA, melanom malign diseminat, cancer renal avansat
- hepatita cronică B şi C
Pulbere liofilizată ptr. sol. inj.( sc sau im).
Efecte secundare: sindrom pseudogripal (reversibil în 4-5 zile)
Interleukine (IL)
• IL1→ IL13
• IL2-interes terapeutic; glicopeptidă, 133 AA
• Stimulează proliferarea şi activitatea limfocitelor T şi B
Aldesleukina (DCI)
- obţinută prin tehnologia ADN-ului recombinant, din E. coli
- activează liza celulelor tumorale
Indicaţii: adenom renal metastatic
Flacon liofilizat, perfuzie IV continuă
Noi abordări în terapia cancerului
Agenţi stabilizanţi ai progresiei tumorale → acţiune ţintită: receptori,
gene sau proteine implicate în căile de semnalizare celulară
a.- antagonişti ai receptorilor factorilor de creştere
- inhibitori ai neoangiogenezei
- inhibitori ai metastazării
- inductori de apoptoză sau senescenţă
b.- inhibitori ai chimiorezistenţei (ai gpP)
Antagonişti ai receptorilor factorilor de creştere (RTK)
• RTK - receptori tirozinkinazici
• Activarea mediată de factorii de creştere ai RTK → rol important în semnalizarea celulară
• este frecvent dereglată în celulele canceroase
Mutaţii/supraexprimare
RTK → oncoproteine
semnalizare celulară aberantă
TK Domeniu intracelular
Domeniu transmembranar
Domeniu extracelular
Structura receptorilor tirozinkinazici
RTK Factor de creştere Rol în oncogeneză
EGFR
(HER 1-4)
EGF
(epidermal)
invazie, metastazare
VEGFR (1-3) VEGF A-E
(endoteliu vascular)
angiogeneză
PDGFR (a, b) PDGF
(derivat din plachete)
angiogeneză
FGFR (1-5)
FGF
(fibroblastică)
angiogeneză, metastazare
HGFR (MET) HGF
(hepatocitară)
creşterea invazivă
RTK şi rolul oncogenetic
RTK tip Her
Celula normală Celulă canceroasă
Supra-reglare
(Up-regulation)
Mutaţii
Consecinţe ale supraexprimării receptorilor pentru factori de creştere
TK
Transducţia semnalului în celulele normale
TK ATP ATP
Multiplicare celulară Apoptoză
Angiogeneză fiziologică
Transcrierea genelor
Progresia ciclului celular
+
TK TK
Transducţia semnalelor în celula tumorală (exemplu: EGFR hiperexprimat)
Supravieţuire (anti-apoptoză)
PI3-K
STAT3
AKT PTEN
MEK
Transcrierea genelor Progresia ciclului cel. MAPK
Proliferare
Rezistenţă chimioterapie/
radioterapie Angiogeneză
Metastazare
pY
pY
RAS RAF
SOS GRB2 pY
G1
S M
G2
TK TK TK TK
Strategii pentru inhibarea receptorilor tirozin-kinazici (RTK)
- - -
-
Inhibitori tirozinkinazici
(Molecule mici)
mAbs anti-GFR
mAbs anti-ligand
Abs Bispecifici Celulă imună
ATP TK
-
Receptor
capcană
a. Anticorpi monoclonali (mAb)
• produse biologice au capacitatea de a recunoaşte cu specificitate o
antigenă de la suprafaţa celulei tumorale de care se fixează
• oferă premizele unei terapii ţintite spre ţesutul tumoral
• pot acţiona ca atare, prin proprietăţile lor electrice (mAb neconjugaţi)
sau pot fi purtători ai unui citotoxic sau radionuclid
• structură formată din 4 catene peptidice care formează un Y.
Anticorpi monoclonali simpli
• se fixează pe antigene specifice: CD20 din limfoamele
Hodgkiniene, proteina HER-2 din cancerul de sân, etc) şi induc
efect antitumoral
Exemple:
Rituximab- limfoame non-Hodgkiniene
Cetuximab- tumori colo-rectale
Trastuzumab - cancer sân cu receptor HER-2 in exces
Alemtuzumab - leucemie limfoidă
Lintuzumab - leucemie mieloidă
Aclizumab -leucemie mieloidă
Anticorpi monoclonali conjugaţi
• mAb + Moleculă (citostatic sau radionuclid)= anticorp monoclonal conjugat
• Tipuri
mAb-Agent citotoxic
Exemplu: Gemtuzumab-ozogamicină (leucemie mieloidă recidivantă)
mAb-radionuclid
Exemple:
Tositumomab-131I (limfoame non-Hodgkin)
Pentumomab-90Y (cancer ovarian)
Mab-Inhibitori ai EGFR
DCI. Denumire comercială Indicaţii terapeutice. Observaţii
Trastuzumab
FDA (2000) - cancer de sân metastazat (Her2 supraexprimat) FDA (2006) - cancer de sân precoce (Her2)
Panitumumab
FDA (2006) - carcinom colo-rectal metastazat
Cetuximab
-Faza II/III – NSCLC, cancer de cap şi gât - Marea Britanie - cancere avansate sau metastazate de colon şi rect + irinotecan
Mab-Inhibitori ai VEGFR
DCI. Denumire comercială Indicaţii
Bevacizumab
FDA (2004) – cancer colorectal metastazat - NSCLC FDA (2008) – cancer de sân metastazat (HER2 negativ) + paclitaxel
Aflibercept
-Neovascularizări oculare patologice -Faza III – cancer de prostată, NSCLC
b. Oligonucleotide antisens (OGN)
• oligonucleotide sintetice cu lanţ scurt produse prin inginerie genetică • complementare lanţului “în sens normal” al ARN-ului mesager • acţiune ţintită asupra mARN → inhibă translaţia şi în final sinteza de proteine • Cea mai promiţătoare moleculă: oblimersen
TERAPIA ANTISENS: permite inhibarea ţintită a expresiei unei gene
Oblimersen sodic (Genasense)
• Ţintă: gena BCL-2 care codifică o proteină cu rol antiapoptotic
• Supraexpresia proteinei căi aberante de apoptoză = rezistenţa celulelor maligne faţă de chimioterapie/radioterapie
• melanom, cancer pulmonar, prostată hormono refractar, mielom multiplu, LLC
Moleculă pipeline: Aprinocarsen (Affinitak)– inhibă gena care codifică proteinkinaza C alfa (enzimă cu rol în progresia tumorală)
Obstacole în calea utilizării terapeutice a oligonucleotidelor antisens
• stabilitatea metabolică redusă
• dificultăţi legate de transportul şi penetrabilitatea intracelulară
• Optimizări
- cuplarea la o poliamină (analog structural al spermidinei- rol în metabolismul celular) sau cu vectori ca MBO (Mixted Backborne Oligonucleotides)
- utilizarea formelor lipozomale
c. Inhibitori ai RTK cu masă moleculară mică
,,Small-molecules,, blochează autofosforilarea şi activarea RTK în domeniul intrecelular blocarea semnalizării aberante
Inhibitori VEGFR cu masă moleculară mică
Structură chimică. DCI
Indicaţii
FDA (2006) - carcinom renal metastatic, GIST
FDA (2007) - carcinom hepatocelular, renal metastatic
Alţi inhibitori VEGFR: Axitinib şi Motesanib – autorizaţi în cancerul de prostată (2008)
Inhibitori ai receptorilor factorilor de creştere derivaţi din plachete (PDGFR)
Indicaţii
-tumori stromale gastrointestinale metastazate
-maladii mieloproliferative
-2008 - adjuvant în terapia GIST rezectat
Inductori ai apoptozei
• Bortezomib – pseudopeptidă care activează moartea celulară programată a celulelor tumorale
• Se leagă de proteazom (complex de enzime proteolitice care hidrolizează proteinele proapoptotice ) prin atomul de bor
• Inhibarea proteazomului împiedică liza unor proteine pro-apoptotice
• Autorizat în mielom multiplu
Inhibitori ai angiogenezei şi metastazării
• Angiogeneza tumorală (neoangiogeneza) -formarea de noi vase sanguine din endoteliul sistemului vascular existent
Evoluţia ţesutului normal spre ţesut canceros
Invazia şi metastazarea unei tumori
Inhibitori ai angiogenezei şi metastazării
• împiedică producerea de noi vase în interiorul tumorii prin blocarea factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGF)
• → celulele neoplazice(au metabolism crescut) sunt private de nutrienţi
Bevacizumab (Avastin)- aprobat în Europa ca terapie de primă linie în cancerul colorectal, alături de terapiile clasice
Ex: Bevacizumab(1) se leagă de factorul de creştere al endoteliului vascular-VEGF(2), blocând legarea acestuia de receptorii săi-VEGFR (4)
Progrese recente în terapia cancerului
Inhibitori ai histon-desacetilazelor
• În celule, ADN-ul este asociat cu proteine bazice denumite histone, formînd cromatina • Remodelarea cromatinei stă la baza - transcripţiei genelor - replicării - reparării ADN - condensării ADN - segregării cromozomilor • Remodelarea cromatinei este realizată prin acetilarea resturilor de lisină de la capătul proteinelor histonice prin intermediul histonacetil-transferazelor. Îndepărtarea grupei acetil este realizată de histondesacetilaze (HDACs)
HDACs
• HDAC1-10
• HDAC 8 şi 9 sunt exprimate mai mult în ţesuturile tumorale decât în cele normale
• În celulele tumorale creşte activitatea histon-desacetilazelor
• Inhibarea HDAC – blocarea remodelării cromatinei
Clase de HDACi
• Acizi hidroxamici
• Acizi carboxilici
• Benzamide
• Epoxizi
• Peptide ciclice
Autorizat: Vorinostat (acid hidroxamic)
Vorinostat (Zolinza)
• In vitro, determină acumularea histonelor acetilate şi induce oprirea ciclului celular şi induce apoptoza celulelor transformate malign
• Limfom cutanat cu celule T
• 400mg/zi oral, cu alimente
Antagonişti ai multidrug-rezistenţei
• antagonişti ai gpP capabili să
restaureze activitatea unor citotoxice faţă de care s-a instalat rezistenţa
• faza III de evaluare clinică Psc 833 (VALSPODAR) - derivat al ciclosporinei A - util în cursul tratamentelor pe
bază de antracicline
Valspodar
Antagonişti ai multidrug-rezistenţei
• Oct 144-093
• triaril-imidazol
• asociat antraciclinelor, taxanilor şi alcaloizilor din Vinca
• Tariquidar
• derivat al acidului antranilic
• utilizarea vizează rezistenţa la antitumoralele de origine naturală
Noi direcţii de cercetare
- inhibitori ai proteinkinazei C
- inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)
- inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)
- inhibitori ai MMP (metaloproteine ale matricii)
- inhibitori ai telomerazei
- inhibitori ai COX-2
Inhibitori ai proteinkinazei C
• PKC- prima kinază identificată a avea un rol important în boala canceroasă
• Rol: semnalizarea celulară (fosforilează grupe OH ale serinei şi treoninei)
• Puţini inhibitori în dezvoltare (dificultatea inhibării selective a PKC (3 familii, 12 izoforme), fără a afecta sinteza generală de proteine
• Briostatina şi Staurosporina
Inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)
• scindează fosfolipidele (fosfatidil-inozitol bifosfatul membranar (PIP2) în inozitol-trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG)).
• Rol:
- transducţia intracelulară a semnalelor
- creşterea influxului de calciu intracelular
- activarea proteinKinazei C
Inihibitori numeroşi în studiu experimental
Inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)
• Rol: asigură ancorarea proteinelor Ras şi Rho în membrana
citoplasmatică (etapă necesară procesului de expresie a genelor)
• Inhibitorii: peptide sau nonpeptide care mimează o secvenţă de AA a proteinei Ras
• Previn activarea oncogenei Ras
• Tipifarnib (Zarnestra)- a fost studiat în cancer colorectal metastazat şi LAM
• 2005- FDA – nu autorizează produsul
Inhibitori ai MMP (metaloproteaze ale matricii extracelulare)
• MMP 2 şi 9 – gelatinaze implicate în cancer
• Inhibitori MMP
- Acizi hidroxamici: leagă ionul de zinc al metaloenzimei
Batimastat – cancer ovarian
Marimastat - neautorizat
Prinomastat- neautorizat
Tanomastat- neautorizat
Inhibitori ai telomerazei
• Telomeraza – enzimă care regenerează telomerii cromozomilor
• 85% din celulele tumorale au o activitate telomerazică crescută semnificativ
• Inhibitori:
- OGN
- Bromura de ethidium
Progrese clinice terapeutice majore în terapia unor cancere dificil de tratat
Tip de cancer Agent terapeutic Observaţii
Pulmonar Cetuximab In NSCLC- creşterea supravieţuirii globale cu 21% la pacienţi cu EGFR+
Pancreatic Gemcitabina Dublarea supravieţuirii generale
Sân Bevacizumab + Paclitaxel sau docetaxel
Letrozol Inhibitor de aromatază. Se administrează după 5 ani de terapie cu tamoxifen
Acid zoledronic
Asociat cu tamoxifen sau cu un inhibitor de aromatază- reduce riscul de recidivă cu 36%. Utilizat şi în mielom multiplu, cancer pulmonar şi de prostată
Ixabepilon
Cancer de sân refractar la antracicline şi taxani
LLC Bendamustina Vindecare 30% faţă de 3% după clorambucil
Progrese clinice terapeutice majore în terapia unor cancere dificil de tratat
Tip de
cancer
Agent
terapeutic
Observaţii
Prostată Abiateron Cancer de prostată hormono-refractar. Scade seminificativ PSA (prostatic specific antigen)
Curtisen (OGX-011)
Asociat cu docetaxel+prednison
Tiroidian avansat
Sorafenib Axitinib Motesanib
Inhibă neoangiogeneza