Stefan Vesa

ramura farmacologiei care studiază efectele

fiziologice şi biochimice ale medicamentelor

asupra organismului şi mecanismele de acţiune ale

acestora

moleculele de medicament trebuie să exercite

modificări chimice asupra unuia sau mai multor

constituenţi celulari pentru a produce un efect

farmacodinamic.

un medicament pentru a produce un efect

farmacologic trebuie să se lege de constituenţi

specifici ai celulelor sau ţesuturilor.

Majoritatea medicamentelor îşi produc efectele

prin legarea lor de proteine, acestea reprezentând

cea mai importantă clasă a receptorilor

medicamentoşi.

Exemple: receptorii pentru hormoni, factori de

creştere sau neurotransmiţători, enzime

(acetilcolinesteraza, dihidrofolatreductaza),

proteine implicate în sistemele de transport

(Na+K+-ATPaza), sau proteine structurale

(acizii nucleici, tubulina)

Termenul de receptor farmacologic =

macromolecule proteice capabile să lege specific

substanţe active, cu care formează complexe şi

determină producerea unui răspuns biologic

Substanţele care se leagă de receptori se numesc

liganzi ai acestora

Liganzii manifestă afinitate pentru receptori

Afinitatea se defineşte ca şi capacitatea unui

medicament de a se fixa specific de anumiţi

receptori

Există mai multe familii de receptori

farmacologici:

- receptorii cuplaţi cu canalele ionice

- receptori cuplaţi cu proteinele G

- receptorii de tip protein-kinază

- receptorii nucleari

structuri organizate în mai multe subunităţi proteice care traversează membrana celulară şi delimitează între ele canale ionice.

Acestea se deschid numai când receptorul se cuplează cu un agonist →un influx de ioni care modifică permeabilitatea membranară, potenţialul de acţiune membranar sau distribuţia ionilor de o parte şi de alta a membranei celulare.

receptori care determină răspunsuri biologice foarte rapide (de ordinul milisecundelor). Exemple: receptorii colinergici

nicotinici, receptorii GABA-A,

receptorii pentru aminoacizii

excitatori (NMDA), receptorii

serotoninici 5-HT3.

receptori în serpentină

Sunt receptori membranari cuplaţi cu sistemul efector intracelular prin intermediul proteinelor G, care au rol de transductor al semnalului produs de legarea agonistului la nivelul situsului de legare.

Exemple : receptorii colinergici

muscarinici, receptorii adrenergici

familie largă de receptori

membranari care

încorporează un domeniu

proteic intracelular de tip

protein-kinază (cel mai

frecvent tirozin-kinază) la

nivelul feţei interne a

membranei celulare.

îşi exercită efectele lor

reglatoare prin fosforilarea

diferitelor proteine efectoare

situate la nivelul feţei interne

a membranei celulare.

Exemple: receptorii pentru insulină,

receptorii pentru diferite citokine şi

factori de creştere

situaţi la nivelul nucleului celular; unii dintre aceştia fiind localizaţi în citosol (receptori solubili în citoplasmă).

Pentru a stimula aceşti receptori, liganzii trebuie să pătrundă în celulă. Sunt formaţi din un domeniu pentru legarea ADN

Efectele produse sunt datorate modificării sintezei proteice, fiind răspunsuri lente (ore).

Exemple: receptorii pentru

hormonii tiroidieni,

receptorii pentru homonii

steroizi, receptorii pentru

vitamina D.

Efectul maxim este obţinut atunci când un

medicament se cuplează cu toţi receptorii

disponibili pe care îi acţionează.

Eficacitatea exprimă abilitatea unui medicament

odată legat de receptor de a iniţia modificări care

în final duc la producerea efectului.

Afinitatea pentru receptori, exprimă tendinţa unui

medicament de a se lega de un anumit receptor.

Aceasta variază în funcţie de substanţă conform

constantei de afinitate, ceea ce explică de ce

substanţe care acţionează pe aceeaşi receptori pot

fi active în doze diferite, adică au potenţe diferite.

Agonişti deplini sau compleţi - determină producerea unui efect maxim

Agonişti parţiali- provoacă efecte submaximale comparativ cu agoniştii deplini

Antagonism complet - agonistul şi antagonistul

intră în competiţie pentru acelaşi loc de legare pe

receptor

Sunt unele medicamente care nu acţionează asupra organismului prin intermediul unor receptori ci au acţiuni nespecifice de natură chimică sau fizico-chimică.

exemplu de medicamente care acţionează prin mecanism fizico-chimic: antiacidele folosite în tratamentul ulcerului gastro-duodenal care neutralizează HCl din stomac.

Sunt unele medicamente care îşi datorează efectul modificării osmolarităţii unor lichide ( manitolul folosit ca diuretic osmotic şi ca depletiv sau purgativele saline de ex. sulfatul de magneziu)

Răspunsuri nedorite apărute după administrarea de

medicamente, în opoziţie cu efectele terapeutice care sunt răspunsuri aşteptate

Majoritatea medicamentelor produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adverse.

Toate medicamentele pot produce reacţii adverse.

Paracelsus (1493 – 1541) : “toate substanţele sunt otrăvuri; nu există nici una care să nu fie otravă. Doza corectă diferenţiază o otravă de un remediu”.

= reacţii nocive ce apar la doze folosite obişnuit la om

pentru efecte profilactice, curative sau pentru diagnostic.

Aspirina, digoxinul, anticoagulantele, diureticele,

medicaţia antimicrobiană, antineoplazicele şi

antidiabeticele - responasabile de un număr mare de reacţii

adverse

Probabilitate mai mare de a dezvolta reacţii adverse:

vârstnicii, copiii şi femeile.

Reacţiile adverse pot fi:

comune sau rare;

uşoare, severe sau chiar ameninţătoare de

viaţă;

localizate sau generalizate;

dependente de medicament şi de organismul

care le primeşte

Localizarea reacţiilor adverse poate fi la nivelul:

pielii, muşchilor şi scheletului, colagenului,

sistemului nervos, ochilor, urechilor, gustului şi

mirosului, psihicului, tractului gastrointestinal,

ficatului şi veziculei biliare, inimii şi circulaţiei,

căilor respiratorii, sângelui, tractului urogenital,

glandelor endocrine.

anorexia, greaţa, voma, constipaţia, diareea -

se află printre cele mai comune reacţii

adverse la medicamente administrate oral prin

iritarea locală a tractului gastrointestinal

unele medicamente produc stimularea

centrului vomei indiferent de calea de

administrare

există medicamente care pot cauza ulceraţii

sau hemoragii ale mucoasei tractului

gastrointestinal (de ex. aspirina şi alte

antiinflamatoare nesteroidiene).

alterări ale coagulării sângelui, depresie medulară,

anemie, leucopenie, agranulocitoză,

trombocitopenie - sunt relativ frecvente şi potenţial

ameninţătoare de viaţă

cel mai adesea apar în cazul administrării terapiei

antineoplazice, dar pot apare şi pentru alte

medicamente, de exemplu aplazia medulară

produsă de aminofenazonă

hepatite, necroză hepatică, obstrucţie de căi biliare

este relativ rară, dar poate avea consecinţe grave

deoarece majoritatea medicamentelor sunt

metabolizate în ficat, acesta este foarte susceptibil

la agresiunea indusă de medicamente.

clorpromazina, halotanul, izoniazida, metotrexatul,

metildopa, nitrofurantoinul

în prezenţa leziunilor hepatice induse de

medicamentele hepatotoxice, metabolismul altor

medicamente este alterat → acumulare în organism

şi să producă efecte adverse.

risc de insuficienţa renala

poate să apară la unii agenţi antimicrobieni

(gentamicina şi alte aminoglicozide) şi la alte clase

de medicamente.

afectarea renală poate interfera cu excreţia

medicamentelor, ducând la acumularea lor şi la

apariţia efectelor adverse.

- frecvente – peste 10%,

- ocazional – între 1 şi 10%,

- rar – mai puţin de 1%,

- foarte rar – mai puţin de 0,1% şi

- cazuri izolate – necuantificabil.

1. Reacţii toxice (includ şi efectele mutagene,

dismorfogene şi cancerigene);

2. Reacţii idiosincrazice ( de intoleranţă);

3. Reacţii alergice

sunt dependente de doză, fiind cu atât mai

frecvente cu cât dozele sunt mai mari.

Exemple de reacţii adverse toxice sunt:

deprimarea excesivă a SNC produsă de către

barbiturice;

leziunile hepatice produse de dozele mari de

paracetamol.

pot să apară la dozele obişnuite şi sunt influenţate

de factori care ţin de bolnav sau de medicament.

Factori care ţin de pacient:

- reactivitatea individuală

- unele stări patologice

Reactivitatea individuală:

reacţiile toxice apar la un număr redus de pacienţi.

dozele obişnuite produc efecte toxice datorită unor

particularităţi de metabolizare (bioinactivare) sau a

unei sensibilităţi excesive a ţesutului ţintă.

Stările patologice: acestea influenţează

farmacocinetica medicamentelor, putând să ducă la

producerea unor efecte dăunătoare.

Ex.: la pacienţii cu insuficienţă hepatică,

administrarea de medicamente care sunt

metabolizate în ficat poate duce la acumularea lor

şi în final la atingerea unor niveluri toxice.

în caz de insuficienţă renală, medicamentele

epurate prin eliminare renală prezintă risc de

cumulare ceea ce le sporeşte toxicitatea.

Factori care ţin de medicament:

- indicele terapeutic

- biodisponibilitatea formelor farmaceutice

- calea de administrare

- schema de dozare

- interacţiunile medicamentoase

Indicele terapeutic: medicamentele cu indice

terapeutic mic au doza eficace apropiată de cea

toxică (zona maneabilă este redusă) şi din acest

motiv dozarea este dificilă şi pot apare frecvent

reacţii toxice (de exemplu digitalicele).

Biodisponibilitatea diferitelor forme farmaceutice

este variată.

Astfel, un medicament poate să fie lipsit de

eficacitate sau să aibă efecte toxice pentru aceeaşi

doză administrată, dar în preparate farmaceutice cu

biodisponibilităţi diferite (de exemplu fenitoina

administrată oral).

Calea de administrare inadecvată poate să

conducă la consecinţe toxice pentru organism.

Injectarea intravenoasă prezintă cel mai mare risc

Schema de dozare trebuie să ţină seama

întotdeauna de farmacocinetica medicamentului

utilizat. Dacă acest fapt nu se respectă apare

pericolul de toxicitate.

De exemplu, cardiotonicele digitalice trebuie

administrate în doze, la intervale şi pe calea

potrivită caracteristicilor farmacocinetice ale

fiecărui glicozid cardiotonic.

Interacţiunile medicamentoase pot duce la relaţii

de sinergism sau potenţare→fenomene toxice

Administrarea concomitentă a medicamentelor

poate altera farmacocinetica acestora (modificarea

ratei de absorbţie sau excreţie a uneia sau a

ambelor substanţe) sau poate produce interacţiuni

farmacodinamice (competiţia pentru receptor).

Exemplu: asocierea anticoagulantelor cu aspirina

poate duce la accidente hemoragice grave.

În categoria reacţiilor toxice se încadrează şi

efectele dismorfogene, mutagene şi cancerigene.

Toate aceste efecte sunt dependente de doză

Medicamentele dismorfogene produc defecte

morfologice congenitale atunci când sunt administrate

la femeia însărcinată. Ele acţionează toxic asupra

embrionului şi mai puţin asupra fătului.

Exemplu:

- terapia citostatică poate conduce la sterilitate, avort

sau diverse malformţii congenitale, de aceea acest tip

de terapie este incompatibil cu sarcina.

- antibioticele aminoglicozidice pot produce surditate

la făt administrate în primele luni de sarcină

- anticoagulante cumarinice

Efectele mutagene produc modificări permanente

ale genotipului care determină afectarea

fenotipului, chiar după mai multe generaţii.

Prin acţiunea diferitelor substanţe chimice

exogene, respectiv medicamente, se pot acumula

defecte genetice, care explică numărul mare al

bolilor genetice.

Citotoxicele anticanceroase, imunosupresivele,

unele antiepileptice, unele neuroleptice,

metronidazolul, etc. au risc mutagen.

Iniţierea carcinogenezei şi promovarea ei pot fi

determinate de acţiunea unor substanţe (uretanul,

agenţii alchilanţi citotoxici)

Idiosincrazia poate fi definită ca o reactivitate

anormală, determinată genetic, la diferite

substanţe.

Spre deosebire de reacţiile adverse de tip toxic,

reacţiile idiosincrazice, sau de intoleranţă, sunt

independente de doză

se traduce prin apariţia de reacţii neobişnuite la

administrarea de medicamente

Aceste reacţii sunt diferite calitativ de răspunsul

populaţiei obişnuite la aceste medicamente.

răspunsul idiosincrazic se poate traduce printr-o

sensibilitate extremă la doze mici de medicament

sau printr-o insensibilitate extremă la doze mari

Reacţiile idiosincrazice sunt datorate fie unor

alterări ale proceselor de biotransformare a

medicamentelor, fie unor reacţii tisulare

neobişnuite la acestea

Exemplu de reacţii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor sunt:

- reacţii toxice la dozele normale de izoniazidă, hidralazină şi alte medicamente metabolizate prin acetilare. In populaţia obişnuită există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. La acetilatorii lenţi apar niveluri sangvine ridicate de medicament datorită unei activităţi relativ reduse a acetiltransferazei responsabilă de metabolizarea substanţei respective;

- persoanele cu deficit de citocrom P450 dezvoltă reacţii toxice la unele medicamente metabolizate prin hidroxilare: metoprolol şi alte beta-blocante, mefenitoina, metilfenobarbital, nortriptilina, etc.

tulburări idiosincrazice datorate unei reactivităţi

tisulare neobişnuite la anumite medicamente.

unele anestezice generale pot provoca un sindrom

grav – hipertermia malignă, având ca şi substrat un

defect al canalelor calciului de la nivelul

membranei reticulului sarcoplasmic al celulelor

musculare striate

Reacţiile alergice se produc prin intervenţia

sistemului imun.

Datele din literatura de specialitate arată că

reacţiile alergice reprezintă aproximativ 10% din

totalul reacţiilor adverse.

Clinic, există diferenţe individuale mari în ceea ce

priveşte producerea reacţiilor alergice.

Există o predispoziţie alergică, care are o bază

ereditară demonstrată

Alergia se poate produce indiferent de calea de

administrare a medicamentului, dar s-a descris un

risc mai mare de sensibilizare pentru aplicarea

locală şi mai mic pentru administrarea orală.

Producerea unei reacţii alergice presupune

combinarea medicamentului sau a unui metabolit

al său cu proteine endogene, formându-se un

complex antigenic.

Acesta activează sistemul imun determinând

formarea de anticorpi, după o perioadă de latenţa

care poate dura 1 – 2 săptămâni.

O expunere ulterioară a organismului la

medicament produce reacţia antigen – anticorp

care determină manifestările alergice.

Reacţiile alergice sunt de 4 tipuri, diferite prin

mecanism şi prin manifestări clinice

Reacţii alergice de tip I sau anafilactice:

- sunt de tip imediat;

- mediate de IgE care acoperă mastocitele şi

bazofilele→ eliberare mediatori: histamina, kinine,

leucotriene, prostaglandine cu producerea de

vasodilataţie, edem şi răspuns inflamator;

- se pot produce manifestări gastrointestinale (alergii

alimentare),cutanate (urticarie, dermatită atopică),

respiratorii (rinită atopică, astm), vasculare (şocul

anafilactic) → cea mai severă manifestare clinică a

acestui tip de alergie şi apare mai ales când alergenul

este introdus în organism pe cale injectabilă;

Cel mai mare risc de apariţie al şocului anafilactic

s-a înregistrat pentru peniciline.

Simptomele şi semnele apar în câteva minute şi

constau în dispnee acută, senzaţia de sufocare (prin

bronhospasm şi edem laringian), hipotensiune,

chiar colaps, urticarie.

Reacţiile alergice de tip II sau citotoxic

Acestea sunt mediate de IgG sau IgM care sunt

direcţionate împotriva unor constituenţi tisulari

deveniţi antigenici ca urmare a interacţiunii cu

unele medicamente; reacţiile citotoxice sunt

îndreptate mai ales împotriva celulelor sistemului

circulator.

Exemple de alergii de tip II: anemia hemolitică

indusă de primachină, purpura trombocitopenică

produsă de chinidină, granulocitopenia indusă de

sulfamide.

Reacţiile alergice de tip III prin complexe imune

- sunt mediate de IgG care formează complexe imune cu antigenul;

- complexele imune se depun la nivelul vaselor mici şi membranelor bazale;

- manifestări clinice apărute prin acest tip de reacţie: boala serului (febră, urticarie, adenopatie, artralgii), urticaria şi edemul Quinke, vascularite, pneumonia cu precipitine;

Medicamente implicate în producerea acestui tip de reacţii: penicilinele, sulfamidele, etc. O formă severă de vasculită imună este sindromul Stevens-Johnson care poate fi produs de sulfamide, peniciline, fenitoină, barbiturice.

Reacţiile alergice de tip IV mediate celular

- sunt de tip întârziat;

- mediate de limfocitele T sensibilizate

- exemplu de alergie de tip IV: dermatita de contact

produsă de anumite antibiotice pentru uz local:

neomicina, gentamicina

Reacţiile alergice sunt, în general, specifice pentru

o anumită substanţă chimică, dar pot apare şi

pentru compuşi înrudiţi structural, aşa-numita

alergie încrucişată (de exemplu pentru diferitele

peniciline sau pentru sulfamidele antibacteriene,

antidiabetice, diuretice).

Sunt descrise reacţii alergice şi la diferite substanţe

auxiliare conţinute în formele farmaceutice.

Anamneza riguroasă este principala modalitate

pentru decelarea în antecedentele pacientului a

unor manifestări alergice faţă de un anumit

medicament.

Limitat, mai pot fi folosite: testele cutanate,

evidenţierea anticorpilor circulanţi, testarea

reactivităţii specifice a limfocitelor.

Pentru profilaxia alergiei de natură

medicamentoasă se impune, în primul rând,

folosirea cu mult discernământ a substanţelor cu

risc mare.

Este contraindicată aplicarea locală (piele,

conjunctivă, mucoasa nazală) a unor preparate

cunoscute ca foarte antigenice.

Pacienţii cu alergie la anumite medicamente

trebuie să le evite, atât pe ele cât şi substanţele

înrudite chimic

Apariţia reacţiei alergice impune oprirea imediată

a medicamentului declanşator şi începerea

tratamentului cu adrenalină, glucocorticoizi,

antihistaminice.

Tratamentul diferitelor forme de manifestări alergice:

- şocul anafilactic:adrenalină 0,1–0,25 mg

i.v.lent;hemisuccinatde hidrocortizon 250 – 500 mg i.v.

lent sau perfuzie;

- edem glotic: intubaţie traheală sau traheostomia;

- astmul alergic: bronhodilatatoare simpatomimetice,

aminofilină,cromoglicat disodic, glucocorticoizi;

- urticarie: antihistaminice, eventual glucocorticoizi

local sau sistemic;

- boala serului: simpatomimetice şi în forme grave

glucocorticoizi sau corticotrofină.