7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
1/46
Tratamentul antialgicNotiuni de farmacologie
Dr. Daniela Mosoiu
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
2/46
Obiective La sfritul sesiunii participanii vor fi capabili s:
Enumere grupele de medicamente care se folosesc in terapiadurerii si mecanismul lor
Explice scara de analgezie OMS Clasifice AINS si sa discute particularitatile si efectele
secundare
Clasifice opioidele n funcie de modul de aciune pereceptori
Prezintele elementele eseniale (metabolizare, eliminare,interaciuni, particulariti) pentru codein, tramadol,morfina, metadon, fentanil, oxicodon
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
3/46
Inhibitori ai cilor de
conducere Cum poate fi diminuat transmiterea semnalului dureros?
Inhibitorii majori ai neurotransmiterii n mduv sunt:
Opioide peptidice
Enkephaline
-endorphine
Dynorphine
Norepinephrine (2 receptor)
Glycine
GABA (-amino-butyric acid)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
4/46
Receptori inhibitori Acioneaz la nivelul receptorilor pre i post -sinaptici
Pre-sinaptic:
Inhib eliberarea coninutului vezical Post-sinaptic:
Crete conductibilitatea K+
Crete polarizarea Scade abilitatea neuronilor de a realiza
potenialul de aciune
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
5/46
Receptori opioizi , ,
Receptorii () au rol esential n eficienamorfinei
Efectul analgetic ,,knockout nu sepoate obinen absena receptorilor
Similar, receptorii antagoniti (naloxonul)limiteaz, scad, sau inverseaz efectulanalgeziei
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
6/46
Receptori noradrenergici2 receptori
Clonidina este folosit ca adjuvant n tratamentuldurerii severe
Poate cauza hipotensiune sever
Administrat de obicei intratecal pentru durere
Antidepresive
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
7/46
Ali inhibitori Receptorii agoniti GABA
Gabapentin
Receptori antagoniti pentru Glutamate(NMDA)
- Ketamine
Dextromethorphan (Dextrorphan) Inhibitori ai canalului sodic
Lidocaina (Lignocaine)
Antiepileptice
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
8/46
Cauzele creterii sensibilitii
periferice Prostaglandinele
Beneficiul este deci observat cu inhibitori ai
ciclooxigenazeiAspirina, NSAID, Glucocorticoizi
Histamine
Antihistaminicele nu sunt folosite n modobinuit n tratamentul durerii
Adenosine
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
9/46
Sensibilizarea central Inhibitorii NMDA (glutamate) au fost
folosii ca tratament sau profilactic:
Methadona (ali receptori opioizi agoniti)
Ketamine (IV si PO)
Dextromethorphan (Dextrorphan)
Memantine
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
10/46
Terapia durerii cronice Cale de aministrare ne-invaziva:Per Os
Regulat dupa ceas cu suplimentarepentru puseele dureroase
Conform scarii de ananlgezie OMS
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
11/46
Scara de analgezie OMS
Analgezice neopioide
PARACETAMOL
Opioide slabe
de treapta II
CODEINA
Opioide puternice
de treapta III
MORFINA
+/- Co-analgezice
+/- Co-analgezice
+/- Co-analgezice
WHO Cancer Pain Relief 1980
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
12/46
Scara de analgezie OMS
Analgezice neopioide
VAS
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
13/46
Scara de analgezie OMS Utilizarea scalei de analgeziei OMS duce
la inlaturarea cu succes a durerii in
peste 90% din cazuri Zech DFJ, Ground S, Lynch J. Validation of WHO
guidelines for cancer pain relief: a 10 Yearprospective study (Pain 1995)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
14/46
Antinflamatoarele nesteroidiene Mecanism de actiune: inhibarea
ciclooxigenazei sinteza PG E2 si tromboxan
Spre deosebire de paracetamol seconcentreaza in tesutul cu inflamatie, rinichi,sist cardio-vascular,mucoasa gastrica
Clasificare Selective COX2 ( celecoxib, rofecoxib)
Neselective (diclofenac, ibuprofen, meloxicam)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
15/46
Preferabil Cu T1/2 scurt
Doza minima eficienta
Numar minim administrari/zi Ibuprofen-max 2,4g/zi
Diclofenac max 150mg/zi
Indometacin max 200mg/zi
Cele cu T1/2 lung(Naproxen(1,1g),piroxicam(40mg) meloxicam (15mg) maiputin indicate
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
16/46
Efecte secundare
Dependente de doza
Tub digestiv-epigastralgii-hemoragie
digestiva Renal retentie HE-necroza tub papilari
Scad agregarea trombocitara
Cresc riscul de accidente vasculare( celeselective)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
17/46
Interactiuni medicamentoase
Risc crescut de singerare in admconcomitenta cu
Antagonisti vit K
SSRI
Glucocorticoizi
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
18/46
Efectele opioidelor
Analgezie
Sedare
Depresie respiratorie Grea/ vrsturi
Scad funcia cardiac
Mioz
Constipaie
Toleran
Dependen (sindromul de abstinen)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
19/46
Analgezia
Intermediatn principal de receptorii mu Receptorii Kappa realizeaz de asemanea
analgeziaAciunea opioidului la nivel pre i post-
sinaptic pentru receptorii opioizi Scderea influxului pentru Ca presinaptic
Scderea influxului postsinaptic pentru clor- i afluxului de potasiu, ceea ce scade posibilitateagenerrii unui potenial de aciune pentru durere
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
20/46
Mioza Mioza este un efect obinuit al opioidelor
Creterea tonusului sfincterului muchiului optic
Persoanele dependente adesea poart ochelari
de soare pentru a ascunde c pupila lor estecontractat
Marimea pupilei nu indic toxicitatea
opioidului. Aceasta ine de :- Ritmul respiraiilor
- Nivelul de constien al pacientului
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
21/46
Clasificarea opidelor
Agoniti
Puri ( curba doz/ efect-liniar)
Pariali( curba doz/ efect-n platou)
Agoniti- antagoniti
Antagoniti
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
22/46
Agonitii parialiAgonitii pariali au fost introdui cu
pretenia c au potenial abuziv sczut (maipuin euforia)
Receptori parial agoniti Tramadol
Buprenorphine
Receptor antagonist, Kappa agonist Pentazocina
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
23/46
Agonitii pariali sau combinai Utilitatea lor este sczutn tratamentul
cancerului pentru c:
Aciunea combinat a acestora creeaz un
plafon ce nu poate fi depit chiar dacdurerea crete Creterea dozelor pentru a controla durerea nu va fi
urmata de creterea corespunztoare a eficieneideoarece activitatea antagonist blocheaz aciuneaagonist dorit
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
24/46
Codeina Codeina este adesea combinat cu paracetamol
(acetaminofen) ca analgezic de treapta a II-a
Sufer metabolizare extensivn ficat, n
glucuronizi, n cea mai mare parte inactivi Aprox. 10% este O-demetilat de ctre CYP2D6 n
morfin, care este considerat substana activ dintratamentul cu codein
Codeina are afinitate slab pentru receptorii mu Aciunea (util) antitusiv a codeinei se pare c se
datoreaz legrii de un alt receptor
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
25/46
Codeina i CYP2D6
Cei cu deficiene n activitatea CYP2D6
(aprox. 5% dintre pacientii europeni) sunt inapide o conversie eficient a codeinei n morfin Au fost identificate cteva variante ale 2D6
Mai multe clase de medicamente pot inhibaactivitatea 2D6 i deci i activarea codeinei Chinidina, chinina
SSRI (inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei)
ATC (antidepresive triciclice)
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
26/46
Codeina i CYP2D6
Patienii cu activitate sczut a 2D6 potmanifesta un comportament revendicativ(seeking), pentru doze mai mari, pentru cnu se obine efectul benefic scontat Metabolizatorii rapizi de 2D6 sunt rari, dar pot
manifesta toxicitate neasteptat la dozeleobinuite de codeina
Riscul de eec terapeutic cu codein pentruanalgezie este mare (1 din 20), i de aceeanu sunt motive suficient de puternice pentruutilizarea ei n tratarea durerii.
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
27/46
DIHIDROCODEINA
Preparat cu eliberare retard la 12ore
Existent in dozaje de 60,90,120mg
Doza maxim este de 360 mg pe zi
Utilizat pe treapta doua a scrii OMS
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
28/46
Tramadol
Analog sintetic Doza maxim zilnic este 400-600mg (divizat)
Agonist slab pe receptorii mu Se adaug inhibarea recaptrii serotoninei i norepinefrinei.
Metabolitii din O-demetilare sunt mai activi dectmedicamentul iniial
Timp de njumtire mai lung dect morfina (6 ore) Vrful de concentraie (si de efect) dup administrarea oral nu
apare nainte de 2-3 ore (mai mult dect pentru morfin)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
29/46
Tramadol Profilul efectelor secundare este puin
diferit fa de morfin
Mai puin constipant dect codeina
Mai puin deprimant respirator dect morfina
Scade pragul pentru convulsii (risc crescut)
Din cauza efectului SSRI, se evit la pacienii
cu alte SSRI (ca fluoxetina), ATC i IMAOpentru evitarea sindromului serotoninic
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
30/46
Morfina Opioid naturalAgonist pur
Bine absorbit la nivelul intestinuluiAbsorbie sczut la nivelul mucoasei bucale
Se metabolizeaz uor Diversitatea formelor de prezentare
Forma oral - siropuri, tablete
Tablete cu eliberare imediat i retard Bine absorbit la nivel rectal sau vaginal
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
31/46
Biofarmaceutica Morfina este bine absorbit la nivelul intestinului
Aproximativ 20-30% este eliminat de ficat laprimul pasaj hepatic prin vena port
aproximativ 30% din morfina seric este legat deproteine(albumin sau acid glicoproteic)
Timpul de njumtire este de 2-3 ore Schimbarea dozei de administrare pe cale injectabila
necesita 8-12 ore pentru atingerea unei stri stabile
Durata efectului dupa o doz este mai mare laadministrarea unui preparat cu aciune retard
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
32/46
Cum este eliminat morfina? Predominant este metabolizatn ficat de
ctre UDGPT, n glucuronid Metabolismul hepatic rmne constant chiar n
cazul afectrii hepatice importante Eliminarea pe cale renal a morfinei este
minor
Oricum ,rinichii sunt principala cale de eliminarea glucuronid 3 si 6 ale mofinei
Toxicitatea n insuficiena renal duce laacumularea acestor compui.
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
33/46
Glucuronidarea morfinei
Morfina este metabolizatn primulrnd prin glucuronidare Predomin compusul 3-glucuronid-morfin
Agonist mu slab, beneficiu sczut in terapiadurerii
Implicat n producerea unor efecte adverse CNS
6-glucuronid morfina Este un agonist de 2 ori mai activ dect
morfina
Concentraiile deseori le depesc pe cele demorfin
- Demetilarea este o cale minor
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
34/46
Dozarea morfinei orale Bine absorbit , dar biodisponibilitatea
aproximativ 30% din cauza eliminrii prinficat
Concentraia plasmatic maxim esteatins dup 30-60 min de la administrareapreparatului lichid oral sau al tabletelor cu
aciune rapid Dac intestinul este intact i funcional
putem reevalua i recalcula doza dac nus-a realizat controlul durerii i efecteleadverse nu sunt prezente
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
35/46
Dozarea morfinei IV Concentraia maxim i efectul apar la 5 minute
dup injectarea n bolus iv Se poate reevalua i reinjecta la fiecare 5 minute n
criza dureroas acut, dac durerea nu este controlati nu apar efecte adverse Doza pt bolusul iv este de 2 mg ( 1 mg pt btrni)
Pacienii trebuie urmarii cu atenie
Pentru controlul durerii ,nu este necesar sntrziaidozarea la mai mult de 15 minute cnd dozele demorfin sunt administrate n bolus IV
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
36/46
Monitorizarea morfinei
IV Efect maxim & tox n 5-10 min.
PO (eliberare imediat) Efect maxim & tox n 30-60 min.
PO (eliberare controlat) Efect maxim n 1 2 h
Perioada de njumtire a morfinei este de 2-3 h Atingerea strii de echilibru plasmatic se realizeaz n 10-
12 h
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
37/46
Metadona
Administrat ca amestec de izomeri L-metadona are de 8-50x activitatea
analgetica a izomerului D Bine absorbitn administrare oral
Cmax atins la 4 ore dup doza po
Debutul analgeziei observat la 30-60 minute
Timp de njumtire lung: 15 40 ore Permite administrarea de 2 ori pe zi
Acumularea complic dozarea n administrare
cronic
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
38/46
Metadona
Interactiuni
Carbamazepina administrat concomitent
Scad concentratia plasmatica
Eritromicina, dexametazona, ketoconazolul
Cresc concentratia plasmatica
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
39/46
Metadona Mult mai ieftin dect opioidele cu eliberare controlat
pentru administrarea n 2 sau 3 doze zilnic
Metabolizare prin CYP3A4
Precauii necesare la interaciunile cu multe
medicamente Trebuie avute n vedere ratele variabile de conversie:
10mg morfina PO ~ 1 mg metadona PO
Unii utilizeaza rate dependente de doz:
Morfina 30-90mg/zi 4:1 ratio Morfina 90 - 300 mg/zi 8:1 ratio
Morfina > 300mg/zi 12:1 ratio
Alii utilizeaz 10-16% din doza zilnic pentru puseurile
dureroase (rescue)
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
40/46
Fentanil Opioide sintetice
Agonist puternic pe receptorii mu
Fa de morfina IV : Fentanilul este de aprox. 100x mai potent
Sufentanilul este de aprox. 1000x maipotent
Lipofilic, cu distribuie i efect rapid Timpul de njumtire prin distribuie
este 5 minute
Explica scderea rapid a analgeziei dupa odoz
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
41/46
Fentanil Transdermal
Timpul de injumtire prin eliminare alfentanilului este de 3-4 ore Nivelul plasmatic stabil utiliznd plasture este de 5x
acest timp de njumtire, adic 15-24 ore
Dei debutul analgeziei poate fi observat mai devremedup aplicarea plasturelui cu fentanil, efectul integralnu se obine nainte de 1 zi Schimbarea zilnica a plasturelui pentru titrare are risc de
toxicitate si este foarte costisitor
Se utilizeaza morfina cu aciune rapid i apoi doza seadaug la plasturele urmtor
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
42/46
Evaluarea pentru fentanil TTS
Cogniia pacientului trebuie s fie adecvat: Plasturii trebuie schimbai dupa trei zile
Trebuie s fie contient de situaiile cu risc mare Febra Evitarea pielii cu eroziuni, care a fost iradiata sau deteriorata n alt
fel
Analgezia nu trebuie ncercat prin adugarea unui
plasture nou la cel existent Se adun dozele de morfin pentru puseurile dureroase
(sau echivalentul morfinei) i apoi se adaug la plastureleurmtor cu fentanil 90 mg morfina orala/zi 25 mcg/hr (25 mg) plasture fentanil
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
43/46
Naloxona
Pentru apneea sau sedarea sever, pentrureversarea toxicitii, nu i a analgeziei. Titrare: Diluie 1mg la 10cc
Doza de 100 mcg IVP; reevaluare Repetare la nevoie dup 5 minute
Pentru preparatele cu eliberare controlat esteposibil s fie nevoie de infuzie continu: Diluie 2 mg n 500 ml ser fiziologic
Rata iniial aproximativ 2/3 din bolusul necesar
Titrarea ratei se face observnd efectul clinic; pot finecesare bolusuri suplimentare pe msur ce se crete
rata infuziei.
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
44/46
OXICODONE
Este agonist opioid pur
Poate fi utilizat pe treapta III
Metabolism prin demetilare inoximorfon
Eliminare renala
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
45/46
HIDROMORFON
De 7 ori mai potent decat morfina
Solubilitate crescuta
Metabolizare prin glucuronidare
Eliminare renala
Timp similar cu al morfinei
7/26/2019 Durere - Tratamentul Antialgic, Notiuni de Farmacologie
46/46
Concluzie
Selecia opioidelor are n vedere Agonitii puri
Profilul efectelor secundare
Costul Preferina pacientului
Preparate retard sau condiionarea preparatului
Formele lichide cu administrare oral
Morfina este optiunea optimn termeni decost-eficien Metadona este din ce n ce mai folositn SUA pentru
efectul de lung durat i costul sczut, ca i pentruefectul antagonist pe receptorii NMDA.