Durere 4_Analgezice_Opioide

8/13/2019 Durere 4_Analgezice_Opioide

1/47

ANALGEZICEOPIOIDE
http://opioids.com/heroin/there-she-goes.html


2/47

Rezumat Durerea i management-ul durerii Scurt istorie a opiului

Peptidele opioide endogene Structura chimic i caracteristicile legrii

analgezicelor opioide

Tipurile de receptori opioizi Tipurile de analgezice opioide Viitorul analgezicelor opioide


3/47

The uncomfortable sensation of pain has caused man toseek an explanation using contemporary concepts to finda reason for this discomfort

Ce este durerea?

Durerea poate fi definit ca o senzaie

somatic de disconfort acut, un simptomal unor agresiuni sau tulburri fizice sauchiar tensiune emoional.

Este o experien uman obinuit deaceea ideea de durere i management-uldurerii apar dea lungul istoriei.


4/47

Ce este durerea?Durerea este un aspect crucial almecanismelor de aprare ale organismului.

Durerea este o parte a instruciei deavertizare rapid a neuronilor motori dinsistemului nervos central elaborat pentru

a minimiza agresiunile fizice detectate.

Durerea poate fi clasificat n dou tipuri


5/47

Durerea Acut Durerea acut este o durere de scurt durat

sau o durere cu o cauz uor de identificat.

Durerea acut este avertizarea organismuluidespre o afectare actual a esutului sau oboal. Este adesea rapid i ascuit urmatde durere chinuitoare. Durerea acut este

centralizat ntr-o zon nainte de, oarecum, ase rspndi. Acest tip de durere rspunde binela medicaie.


6/47

Durerea cronic Durerea cronic este durerea care este mult mai

mult dect durerea asociat unei injurii anume.

Durerea cronic poate fi constant sau

intermitent i este, n general, mai greu de tratatdect durerea acut.

Durerea poate fi, de asemenea, grupat dupsurs i n funcie de neuronii care detecteaz

durerea cum ar fi durerea cutanat, durereasomatic, durerea visceral, i durerea neuropat.

Analgezicele opioide pot fi utilizate pentru a tratamulte dintre astfel de tipuri de durere.


7/47

Ce determin durerea? Durerea este cauzat de stimularea

receptorilor pentru durere (terminaiinervoase libere).

Nocireceptorii sunt receptori pentrudurere localizai nafara coloanei

spinale, n ganglionii rdcinii dorsalei sunt denumii dup aspectulsenzaiei terminale pe care o produc.

Aceste terminaii senzitive seamncu un mic arbust.

Exist dou tipuri de nocireceptori

care mediaz semnale dureroaserapide sau lente. Percepia durerii apare cnd aceti

receptori sunt stimulai i transmit unsemnal ctre SNC via neuroniisenzitivi din mduva spinrii.


8/47

Aceti neuroni elibereazneurotransmitori excitatori care transmitsemnale de la un neuron la altul.

Aceste semnale sunt transmise latalamus unde apare percepiadurerii.De la talamus semnalul cltorete ctre

cortexul somatosenzitiv din encefal lacare nivel individul devine completcontient de durere.

Semnalizarea durerii


9/47

Ce este analgezia? Analgezia nsemn, simplu, absena dureriifr pierderea contienei Sistemul analgezic este mediat de trei

componente majore: substana cenuie

periapeductal (midbrain), nucleii raphemagnus (n mduv), i neuronii inhibitori aidurerii din mduva spinrii (din cornul dorsal),care acioneaz prin inhibarea neuronilor cetransmit durerea, localizai de asemenea n

cornul dorsal al mduvii spinrii. Aceste arii sunt ariile n care acioneaz

mecanismele biochimice ale opioideloranalgezice.


10/47

Locaiile implicate nsemnalizarea durerii ianalgezie


11/47

Istoricul opiului Opioizii sunt unele dintre cele mai vechi tipuri demedicamente din istorie. Referine inconrestabile la opium se regsesc n scrieri

din secolul III BC (Theophrastus). Utilizarea opiului este menionat n China i

Mesopotamia cu mai mult de 2000 de ani n urm. Grecii dedicau opiul zeilor morii(Thanatos), somnului

(Hypnos), i visurilor(Morpheus) Secolul XVI este primul secol n care este menionat

utilizarea opiului pentru calitile sale analgetice. Preparatele de opium sub form de elixiruri au dvenit

din ce n ce mai populare n secolele XVII, XVIII i XIX. ncepnd cu secolul XIX opiul, sub forme variate, era

considerat la fel de legitim ca i tutunul sau cafeaua.


12/47

Rzboiul opiului Opiaii erau cultivai n special n regiuni din Persia,India, Malaezia i China Deoarece utilizarea opiului a devenit larg rspndit,

comerul cu acest drog a devenit o industrie major. Spre sfritul secolului XVIII, guvernul chinez a interzis

opiul din cauza efectelor nedorite i addictive. Utilizarea i comercializarea opiului a rmas n afara

controlului n sudul Chinei n special datoritCompaniei germane a Indiilor de Est.

n 1840, guvernul chinez confisc aproximativ 1500

tone de opium de la comercianii britanici n tentativade a desfiina comerul cu opium. Aceasta a determinat declanarea unor conflicte

armate care sau terminat n 1860.
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Harvesting_opium.jpg


13/47

Ce este un opioid? Opioizii sunt medicamente derivate sau nrudite cu

opiul.

Opium este derivat din sucul capsulei de mac,Papaver somniferum.

Opium conine peste 20 de alcaloizi distinci (morfinaa fost primul alcaloid din opium, izolat n 1806).

Spre sfritul secolului XIX utilizarea acestor derivaipuri de opiu s-a rspndit n lumea medical chiardac modul prin care aceste medicamente acionauera necunoscut.
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Harvesting_opium.jpg


14/47

Peptidele opioide endogene

De abia n anii 1970 (endorf ina - John Hughes, pr intre alii)cercetrile au permis modul n care medicamentele

opioide acioneaz (prin studierea sistemului opioidendogen). n 1973 cercettorii au determinat existena locurilor de

legare pentru opioizi n creier prin studii cu radioliganzi n 1975 a fost identificat un factor endogen opiat-like

numit enkefalina i puin dup aceasta au fost izolatenc dou clase de peptide opioide endogene,dinorfinele i endorfinele.


15/47

Peptidele opioide endogene Peptidele opioide endogene sunt liganzi naturali

endogeni pentru receptorii opoizi. Termenul endorfineste utilizat pentru peptidele opioide endogene dar serefer de asemenea i la un opioid endogen specific,

Beta-endorfina. Aceste peptide sunt produse de glanda hipofiz i de

ctre hipotalamus. Peptidele opioide se gsesc n sistemul nervos central

n special n sistemul limbic i ariile nervoase asociate

cu recepia durerii precum i n unele arii din mduvaspinrii. Distribuia lor corespunde ariilor din creierul uman, arii

a cror stimulare electric poate nltura durerea.


16/47

Peptidele opioide endogene

Aceste peptide naturale lucreaz ca liganzi careinteracioneaz cu receptorii specifici determinndmodificri conformaionale care la rndul lor determinalte modificri n neuronii afectai cum ar fi deschidereasau nchiderea canalelor ionice sau dezactivareaanumitor enzime.

Peptidele opioide acioneaz prin modularea eliberriii recaptrii neurotransmitorilor specifici din neuronii

n care se gsesc. Aceast alterare a balaneineurochimice creeaz un vast nivel de posibile efectefiziologice, printre care i analgezie.

Toate peptidele opoide endogene sunt derivate dinproteine precursoare corespunztoare i toate posedo secven amino terminal comun care estedenumit opioid motif (model opioid).


17/47

Receptorii opiozi Puin dup descoperirea i studierea peptidelor opioide

endogene, au fost identificate multiple clase dereceptori opioizi unici.

Sunt precizate patru mari tipuri de receptori opioizi,receptori mu, receptori delta, receptori kappaireceptorii ORL-1 (NOP1 = nociceptin receptor).

S-a crezut iniial c receptorii sigmasunt receptoriopioizi dar testrile farmacologice au sugerat cacetia sunt activai de medicamente complet

nenrudite cu opioizii. Receptorii se gsesc pe membranele celulelor din

sistemul nervos central (neuroni), n distribuii unice icu efecte diferite.


18/47

Anatomia neuronului


19/47

Receptorul(mu) Morfina i analogii si se leag cel mai puternic de

acest receptor i de fapt cele mai utilizatemedicamente opioide analgezice sunt selective pentruacest tip de receptor.

Cnd opioidul se leag la receptorul mu, produceefectul analgezic. Acest receptor este de asemeneaasociat i cu alte efecte cum ar fi sedarea, reducereapresiunii sanguine, grea, euforie, depresierespiratorie, mioz i scderea motilitii intestinale ce

conduce adesea la constipaie. Cnd opioidul se leag la receptorul mu, el induce omodificare conformaional a canalelor ionice asociatemembranei celulare.


20/47

Receptorul Receptorul mudeschide canalul ionic permind

potasiului s ias din celul (hiperpolarizareapotenialului membranar).Aceast depolarizare

determin extrem de dificill atingerea unui potenial deaciune i prin aceasta descrcarea neuronal devinemult mai rar i implicit excitabilitatea neuronuluidescrete.

Eliberarea ionilor de potasiu face, de asemenea, ca

mai puini ioni de calciu s intre n terminaiileneuronului. Aici este locul unde neurotransmitoriisunt depozitai i, ca rezultat, aceasta reducesemnificativ eliberarea neurotransmitorului.


21/47

Receptorul Aceste efecte ale cuplrii ligandului la receptorul mu

determin turn off neuronului i prin aceastablocheaz transmiterea semnalelor de la receptoriipentru durere.

Se gsesc n numr semnificativ n toate ariile SNCasociate cu controlul durerii. Exist dou subtipuri de receptori mu. Receptorii 1

par s fie asociai cu activitile analgezice iarreceptorii 2 par s fie asociai cu depresia respiratorie

i constipaia. Depresia respiratorie este considerat a fi efectul

advers letal al medicamentelor analgezice opioide ieste cauza decesului n cazurile de supradozare.


22/47

Receptorul Receptorul kappaeste foarte diferit de

receptorul muprin faptul c nu exist muliagoniti semnificativi cunoscui pentru acest tip

de receptor. Receptorul kappaeste asociat direct cu

analgezia i sedarea dar cu nici unul dintreefectele nedorite ale receptorului mu.

Din aceast cauz el este acum intens studiati este promitor n sensul dezvoltrii unoranalgezice mai sigure.


23/47

Receptorul Cnd un agonist sau un ligand se leag la receptorul

kappa, aceasta induce o modificare conformaionalcare determin direct nchiderea canalelor dinterminaiile neuronale i implicit neuronul nu mai poate

transmite mesajele dureroase. O alt diferen ntre receptorul mui receptorul kappa

este c receptorii kappaafecteaz numai nervii caretransmit durerea produs de stimulii non-termici iarreceptorii muinhib toate semnalele dureroase.

Se cunosc trei subtipuri de receptori kappadardiferenele dintre aceste subtipuri nu sunt clarprecizate.


24/47

Receptorul Receptorul deltaeste cel mai puternic loc de legare a

bodys natural pain killer, clasa de peptide opioidenumite enkefaline.

Morfina i alte analgezice opioide utilizate n modobinuit se leag de asemenea puternic la acestreceptor i acioneaz ca un agonist (asemntor cumodul n care procedeaz cu receptorul mu).

Receptorul deltaeste un receptor cuplat cu proteina G.Cnd un agonist se leag de receptorul delta, este

indus o modificare conformaional care la rndul eidetermin activarea unei proteine G specifice.


25/47

Receptorul Aceast protein G inhib enzima legat de

membrana celular, adenilat-ciclaza, i previnesinteza de AMPc. Transmisia semnalului

dureros necesit AMPc care s acioneze camesager secund i n acest fel inhibareaacestei enzime blocheaz semnalul.

Receptorul deltase gsete n celulele maimari (comparativ cu ceilali receptori) i pare afi important n realizarea analgeziei spinale.


26/47

Receptorul ORL-1 Receptorul ORL-1 sau receptor orfan (nociceptin

receptor), a fost recent descoperit. Peptidul opioid natural care este ligand pentru receptor

este nociceptin (numit i orfanin). Receptorul ORL-1 este asociat cu multe i diverse

efecte biologice cum ar fi: nocicepia, ingestia dealimente, procesele de memorare, funciacardiovascular, renal, activitatea locomotoriespontan, motilitatea gastrointestinal, anxietatea,

controlul eliberrii neurotransmitorilor. Se crede c are efecte asupra nivelelor de dopamin i

este asociat cu eliberarea neurotransmitorilor pedurata anxietii.


27/47

Structura opioizilor n scopul examinrii

caracteristicilorstructurale importanteale analgezicelor opioide(care sunt toate derivatedin structura opiat), ne

vom referi la structuramorfinei, primul alcaloididentificat.


28/47

Structura opioizilor

Structura morfinei const din cinciinele care formeaz o molecul subform de T.

Grupele importante pentru legaresunt: fenol, inelul aromatic i amina

ionizat. Aceste grupuri seregsesc n toate analgeziceleopioide.

Grupul fenol liber este crucial pentru activitateaanalgezic. Inelul aromatic pare pare de

asemenea necesar pentru aceast activitate.Amina ionizat joac i ea un rol important naceast aciune. n experimentele n care azotul afost nlocuit cu carbon, activitatea analgezic afost suprimat.


29/47

Legarea opioidelor nainte de descoperirea receptorilor opioizi prin

tehnici autoradiografice, nu se tia exact cuminteracioneaz alcaloizii opioizi pentru a

produce efectele fiziologice asociate cu acestemedicamente.

Se considera c opioizii se leag rigid la unsingur receptor analgezic.

Ipoteza Beckett-Casy propunea o metod delegare a medicamentelor opioide la acestreceptor.


30/47

MORFINA Morfina este standardul de aur

printre analgezicele opioide cu acrei structur i eficacitate suntcomparate toate celelalte

medicamente. Este ingredientul principal din opiu i

a fost izolat n 1806.

Morfina are afinitate de legare

puternic pentru receptorii opioizi muideltai o afinitate mai slab pentrureceptorii kappa.


31/47

MORFINA Morfina se administreaz

subcutanat, intravenos, sauepidural; administrarea oral desoluii este cu mult mai puin

eficient din punct de vedere alefectului analgezic.

Morfina acioneaz extrem derapid i trece bariera hemato-

encefalic (dar nu este la fel derapid n aciune ca opioideleliposolubile cum ar fi codeina sauheroina).


32/47

Metabolismul morfinei

Odat administrat, 1/3 este legat deproteinele plasmatice. Calea major de metabolizare este

conjugarea morfinei cu acid glucuronic. Sunt formai doi metabolii din aceast

conjugare, metabolii care trec barierahemato-encefalic. Morfin-6-glucuronidul

pare s fie metabolitul responsabil pentruinteraciunile asociate morfinei cureceptorii opioizi.


33/47

Efectele secundare alemorfinei Efectele secundare ale morfinei includ

deprimarea reflexului de tuse (datoratdeprimrii respiratorii), greaa cauzat de

creterea sensibilitii vestibulare i scdereamotilitii gastrice cu un oarecare grad deconstipaie.

Se consider c utilizarea morfinei este

asociat de asemenea cu unele cazuri deinsuficien renal precum i cu pancreatiteacute.


34/47

Codeina Codeina este de

asemenea un alcaloidcare se regsete n

opiu dar ntr-o cantitatemult mai miccomparativ cu morfina.

Difer structural de

morfin prin aceea cgrupul fenol este metilat.Din acest motiv mai estenumit i metil-morfin.


35/47

Codeina Oxicodona and metadona sunt analogi ai

codeinei. Codeina prin ea nsi are afinitate de legare

slab pentru receptorii opioizi. Efectele saleanalgezice deriv din conversia la morfin. Dup administrarea codeinei, aproximativ 10%

este convertit la morfin prin O-demetilare (cese realizeaz la nivelul ficatului prin intermediulenzimei citocrom p450).

Din aceast cauz codeina este mult mai puineficace (ca analgezic), comparativ cu morfina.


36/47

Codeina Codeina este administrat n

mod obinuit oral i este multmai eficace oral comparativ cumorfina (aproximativ cu 60% mai

mult). Datorit efectului secundar de

deprimare respiratorie i inhibarea reflexului de tuse, codeina se

regsete adesea nmedicamentele antitusive.


37/47

Abuzul de codein Utilizarea codeinei ca drog

recreaional (pentru efectulei euforic), este largrspndit (Texas).

Utilizatorii n scoprecreaional se refer lacodein cu termenul delean i amestec drogulcu alcool sau altemedicamente.


38/47

eroina Heroina este diacetilmorfin

produs prin acetilareamorfinei.

Heroina a fost sintetizatpentru prima oar 1874.

Dei heroina este ilegal,

este nc legal prescris, nspecial la pacienii terminali(ca diamorphin).
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Heroin5.png


39/47

Heroina Heroina se gsete cel mai des sub form cristalinalb (diacetilmorfinhidrocloric). Este administrat prin injectare intravenoas dar poate

fi administrat i oral sau vaporizat. Se leag cel mai puternic n special de receptorii mui

este activ, de asemenea ca morfin, dup nlturareagruprilor acetil.

Produce efecte euforice similare morfinei dar oricum secrede c aceste aciuni sunt mai puternice i mai

addictive datorit efectului extrem de rapid. Aciunea sa rapid este rezultatul extremei

liposolubiliti (datorit gruprilor acetil), cu trecerearapid a barierei hemato-encefalice.


40/47

Heroina

Utilizarea heroinei determinorganismul s produc mult maipuine peptide opioide naturale(endorfine). Aceasta creeazdependena la heroin.

Cnd un utilizator de heroinnceteaz s mai utilizeze drogul,simptomele abstinenei suntsevere.

Simptomele abstinenei includanxietate, depresie, crampe,vrsturi, diaree, sindromulrestless leg, i senzaia sever

de durere fr cauz. Muli addictivi n abstinen

dezvolt itchy blood care poatedetermina individul s-i provoaceleziuni severe.


41/47

Metadona

Metadona este adeseautilizat pentru tratareaaddiciei la heroindeoarece este un opioid cu

durat lung de aciune. Are un timp de semivia de

la 24 la 48 ore comparativcu 2-4 ore pentru morfin

sau codein. Este un analog al codeinei

i a fost sintetizat pentruprima dat n 1937.


42/47

Alte analgezice opioide Exist multe alte

analgezice opioide n uztoate fiind dezvoltate pe

baza structurii comuneopiate. Aceste medicamente

difer prin substituenii

care schimb efectele imodul de aciune asuprareceptorilor.


43/47

Alte analgezice opioide Fentanil este de

aproximativ 1.000 orimai puternic dectmorfina.

Carfentanil este deaproximativ 10.000 ori

mai puternic dectmorfina (este utilizat catranchilizant la animalelemari).
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Fentanyl.png


44/47

Antagonitii opioizi Antagonitii opioizi sunt utilizai pentru

tratamentul cazurilor de supradozare aopioidelor.

Majoritatea sunt derivate de la tebain (unalcaloid din opium)

Au afinitate de legare puternic pentrureceptorii mu.

Acioneaz prin inhibiie competitiv la locurilede legare (se leag dar nu modific receptorulblocnd n acelai timp cuplarea agonistului).


45/47

Antagonitii opioizi

Naloxona este un exemplu deantagonist opioid. Este administrat intravenos. Poate produce rapid

simptomele abstineneiasociate addiciei la opioide.

Naltrexona este un altexemplu de antagonist opioid.

Este mai puternic dectnaloxonai este utilizat ntratamentul addiciei la alcool(dar mecanismul n acesttratament nu este cunoscut).
http://opioids.com/ohmefentanil/structure.htmlhttp://en.wikipedia.org/wiki/Image:Naloxone.png


46/47

Viitorul analgeziceloropioide Viitorul analgezicelor opioide pare a

fi legat de studiul receptorilor kappa.

Receptorul kappainduce analgeziefr efectele nedorite i periculoaseasociate cu receptorii mui delta.

Oricum, pn n prezent nu existagoniti puternici i selectivi pentruacest receptor.


47/47

Viitorul analgeziceloropioide O alt zon de cercetare important pentru viitorul

analgezicelor opioide este studiul peptidelor opioideendogene.

Deoarece aceste peptide sunt endogene, dup

degradarea metabolic (spre deosebire de opiai), elese desfac n aminoacizi. Astfel, metaboliii suntnetoxici i nu determin afectri hepatice sau renale.

De asemenea, deoarece sunt realizai din reziduuriaminoacidice, pot fi sintetizai um mare numr deanalogi din cteva blocuri de baz i modificrisimple pot fi ncercate pentru a dezvolta analogi cuefectele biologice dorite.

Studiile viitoare ale peptidelor opioide endogene pars fie eseniale pentru dezvoltarea de medicamentenoi, mai sigure.

Date post:	04-Jun-2018
Category:	Documents
Upload:	andra-ioana-p
View:	228 times
Download:	0 times

Durere 4_Analgezice_Opioide

Documents